Опубликовано в журнале:
Гинекология »» Том 04/N 2/2002

Актуальные вопросы антибиотикотерапии при урогенитальном хламидиозе

Э.А.Баткаев, Д.В.Рюмин
Кафедра дерматовенерологии с курсом лабораторной диагностики РМАПО, Москва

Урогенитальный хламидиоз (УГХ) по-прежнему является одним из наиболее распространенных заболеваний, передаваемых половым путем (ЗППП). Динамика уровня заболеваемости УГХ в России за период с 1993 по 1997 г. показала увеличение числа зарегистрированных случаев заболевания в 2,9 раза [25]. В 2001 г. в России показатель заболеваемости хламидийной инфекцией составил 121 на 100 тыс. населения (рис. 1).

Несмотря на то, что методы диагностики и лечения УГХ постоянно совершенствуются и, как правило, сама диагностика хламидийной инфекции не представляет особенных затруднений, проблема лечения заболевания по-прежнему актуальна, что обусловлено не только неуклонным ростом инфекции в человеческой популяции, но и высоким процентом рецидивов УГХ у пациентов, получивших курс антибиотикотерапии в соответствии с действующими инструкциями и схемами лечения. По данным различных исследователей [5, 32, 40, 49, 52, 54], частота рецидивов УГХ после антибиотикотерапии составляет от 2 до 50%. Проблема осложняется тем обстоятельством, что в настоящее время нет единой концепции причин их развития, недостаточно изучена роль микстинфекции в возникновении, течении и персистировании хламидийной инфекции, что может быть камнем преткновения на пути к успеху антихламидийной терапии. Фундаментальными научными работами последних 10 лет установлено, что УГХ как моноинфекция встречается редко и в генезе всех патологических изменений, происходящих в организме человека, больного хламидиозом, и особенно в урогенитальном тракте (УГТ) лежат его микстформы, т.е. ассоциированные с хламидиями патогенные и условно-патогенные микроорганизмы [1, 7, 9, 10, 16].

Так, например, В.И.Медведев и соавт. обследовали 212 больных с трубно-перитонеальной формой бесплодия и диагностировали УГХ у 49,5% женщин, а при изучении микробиоценоза цервикального канала у 77,1% пациенток кроме хламидий были обнаружены энтерококки, кишечная палочка, уреаплазмы, гарднереллы [12].

О.В.Ромащенко также отмечал УГХ у 48% обследованных пациенток с трубным бесплодием, а различные микробные ассоциации в цервиксе – у 44% (с микоплазмами – 13,4%; с кишечной палочкой – 8%; с Candida albicans – 6%; с различными видами стафилококков – 9,3% и стрептококков – 7,3% случаев) [15].

Рис. 1.
Динамика роста УГХ в России в период с 1993 по 2001 г. (РМАПО, 2001 г.).

Рис. 2.
Классификация макролидов.

Рис. 3.
Спектр действия макролидов.

• грамположительные бактерии
• грамотрицательные бактерии, кроме Enterobacteriaceae
• внутриклеточные патогенные микроорганизмы:
  • C. pneumoniae,
  • M. pneumoniae,
  • C. trachomatis,
  • M. hominis,
  • M. genitalium,
  • U. urealyticum и др.

Рис. 4.
Чувствительность Chlamydia trachomatis к различным антибиотикам.

Препарат	МИК90 (мкг/мл)	МБК90 (мкг/мл)
Тетрациклин	0,25	4
Доксициклин	0,003	0,125
Эритромицин	0,125	1
Азитромицин	0,125	0,5
Кларитромицин	0,008	0,06
Ципрофлоксацин	1	2
Офлоксацин	0,5	1
Sergreti 1987, Lefevre 1993

Рис. 5.
Лечение урогенитального хламидиоза антибиотиками разных групп.

Препарат	№	Доза	Результаты
Кларитромицин	51	500 мг 2 раза	100% эрадикация
		в день 7 дней	(ИФА)
Эритромицин	64	1 г 2 раза	88% эрадикация
		в день 7 дней	ИФА)
Кларитромицин	20	250 мг 2 раза	100% излечение/
		в день 7 дней	улучшение, 10%
			частота рецидивов
Доксициклин	20	100 мг 2 раза	95% излечение/
		в день 7 дней	улучшение, 15% частота рецидивов
Calzolari 1992, Stein 1995.

При наблюдении 203 женщин, страдавших воспалительными заболеваниями УГТ и бесплодием [4], подтверждена высокая частота смешанных инфекций в генезе бесплодия. Авторы обнаружили УГХ у 29,5% больных. Хламидиоз у женщин как моноинфекция встречался в 2,5% случаев, а в сочетании с гарднереллезом – в 88,3%, причем из 98 обнаруженных случаев гарднереллеза у больных микстформы с 2 или 3 инфекциями (микоплазмы, уреаплазмы и др.) составляли 61,3% указанных микстформ.

Отмечены также высокая степень участия ассоциированных инфекций в возникновении и развитии воспалительных заболеваний органов малого таза, способность микроорганизмов взаимно "отягощать" течение основного заболевания и его исход, трудности, возникающие при лечении ассоциированных форм [7].

Среди различных исследователей не существует единого мнения по вопросам лечения УГХ. Одни авторы рекомендуют схемы лечения какой-либо одной группой лекарственных веществ, например, тетрациклинами [31, 34, 45, 56, 65], макролидами [6, 27-29, 68, 57, 62], фторхинолонами [14, 20, 24] и другими антибиотиками с преимущественным акцентом на единственный препарат из этих групп (доксициклин, эритромицин, максаквин и др.) [53, 62, 65]. Другие, на основании проведенных сравнительных испытаний при лечении УГХ, демонстрируют преимущества схем комбинированнного применения различных антибиотиков из этих и других лекарственных групп. В настоящее время при лечении УГХ предпочтение, как правило, отдается антибиотикам, способным к внутриклеточной кумуляции (тетрациклины, макролиды, фторхинолоны).

KA.Workowski и соавт. провели 5-месячный контроль за излеченностью УГХ методом ПЦР и показали эффективность стандартной терапии доксициклином при лечении неосложненной формы инфекции [65].

Об эффективности лечения тетрациклинами (63,4%) сообщали также BP.Katz и соавт. [34], проводившие лечение УГХ по стандартной 7-дневной методике.

Изучена терапевтическая активность полусинтетического тетрациклина – миноциклина в лечении хламидийных уретритов и слизисто-гнойных цервицитов и отмечена его эффективность, не уступающая таковой доксициклину [45, 56].

Выраженность терапевтического эффекта при лечении тетрациклинами объясняют их способностью генерировать in vivo свободные радикалы, обладающие бактерицидной активностью [13], но высокая частота побочных реакций и невозможность применения тетрациклинов у беременных ограничивают их использование при лечении УГХ.

Другими авторами [22, 33, 41, 43, 47, 50] показана не меньшая эффективность лечения хламидиоза в разнообразных клинических формах антибиотиками из группы макролидов (рис. 2), однако при применении макролидов существуют проблемы соотношения между их активностью in vitro и in vivo, низкой концентрации в крови и высоким содержанием в тканях и др. (рис. 3) [1].

В настоящее время препаратом выбора при лечении УГХ по-прежнему остается эритромицин, несмотря на то что плохая биодоступность антибиотика (легко разрушается соляной кислотой, плохо всасывается), ускоренная фармакодинамика (короткий период полувыведения, быстрая элиминация) и высокая частота побочных реакций, преимущественно со стороны органов желудочно-кишечного тракта лимитируют его применение у больных УГХ.

Необходимо отметить, что производные эритромицина – рокситромицин, кларитромицин, азитромицин, джозамицин и др., – практически лишенные указанных недостатков, обладающие хорошей биодоступностью при высокой антихламидийной активности, нашли широкое применение в лечении хламидийной инфекции. Следует подчеркнуть, что фармакологической особенностью макролидов является их способность преодолевать клеточные мембраны и накапливаться в клетках макроорганизма, в том числе и в иммунокомпетентных клетках. Именно способность макролидов к внутриклеточной кумуляции, создавая при этом высокие концентрации, во многом определяет их выраженную бактерицидную активность не только в отношении стрептококков, стафилококков, аэробных грамотрицательных микроорганизмов типа гемофильной палочки, моракселлы, бордателлы, но и против ряда внутриклеточных возбудителей инфекционного процесса, таких как хламидии, микоплазмы, легионеллы, листерии и др. Высокую клиническую эффективность макролидов связывают с их противовоспалительным эффектом и воздействием на функциональную активность фагоцитов периферической крови [39, 46], что, вероятно, обусловлено их выраженной антиоксидантной активностью и способностью снижать процессы окислительного метаболизма в фагоцитах, понижая образование супероксидного иона [36, 37]. Кроме того, представители класса макролидов с 14-членным лактонным кольцом – кларитромицин и рокситромицин – влияют на процессы иммунного реагирования макроорганизма через изменение синтеза моноцитами и макрофагами важнейших медиаторов иммунного ответа, таких как фактор некроза опухоли, интерлейкины, колониестимулирующий фактор и др. [35, 46], что позволяет считать их антибиотиками с иммуномодулирующим воздействием на организм человека.

В клинических наблюдениях, проведенных на взрослом контингенте пациентов, выявлено увеличение хемотаксиса нейтрофилов под влиянием эритромицина, рокситромицина и кларитромицина. Некоторое положительное влияние на фагоцитоз отмечено при применении мидекамицина. Под влиянием спирамицина и джозамицина, наоборот, отмечалось подавление хемотаксиса нейтрофилов. В отношении азитромицина отчетливого эффекта выявлено не было [23, 36, 38].

Несмотря на различное влияние антибиотиков-производных эритромицина на показатели иммунореактивности макроорганизма, анализ результатов их применения у больных с УГХ показывает высокую терапевтическую эффективность препаратов группы макролидов.

В публикации P.Lidbrink и соавт. [42] продемонстрировано терапевтическое действие рокситромицина при его сравнительном изучении с доксициклином. Авторы отмечали сходные результаты 10-дневного лечения обоими препаратами, однако указывали на лучшую переносимость рокситромицина по сравнению с доксициклином: частота побочных явлений со стороны органов желудочно-кишечного тракта была достоверно выше при приеме доксициклина (35%), чем при приеме рокситромицина (19%).

При определении антимикробной активности рокситромицина, эритромицина, доксициклина и тетрациклина против Chlamydia trachomatis в культуре клеток также показана более высокая активность рокситромицина [58].

E.Calzolari и соавт. сообщали о результатах лечения кларитромицином эндоцервицита и эндоуретрита у больных УГХ [27]. У 51 (100%) больного результаты ИФА были отрицательными через 7–10 дней после окончания терапии кларитромицином (по 500 мг 2 раза в день 7 дней). Из 64 женщин с хламидийным цервицитом (контрольная группа), получавших эритромицин (по 1 г 2 раза в день 7 дней), отрицательный результат ИФА в те же сроки имели лишь 88% больных, что характеризует кларитромицин как весьма эффективный препарат в лечении хламидийной инфекции.

J.Lefevre и соавт. сообщали, что определение чувствительности Chlamydia trachomatis к различным антибиотикам (рис. 4, 5) также показало лучшую активность в отношении хламидий у кларитромицина [67].

Нам при лечении 22 больных мужчин с хроническим уретропростатитом и простатовезикулитом смешанной хламидийно-микоплазменной и хламидийно-микоуреаплазменной этиологии кларитромицином (по 0,5 г 2 раза в день; курсовая доза 7 г) удалось добиться клинического и этиологического излечения у 20 пациентов; у 2 больных при контроле за излеченностью ЗППП методом ПЦР установлена санация хламидиоза и микоплазмоза с определением Ureaplasma urealyticum (штамм PARVO), что потребовало назначения дополнительного курса лечения доксициклином. Сравнительное изучение эффективности терапии смешанных форм указанных урогенитальных инфекций кларитромицином (схема лечения та же) и рокситромицином (по 0,15 г 2 раза в день; курсовая доза 3 г) показало примерно одинаковые результаты антимикробной активности данных антибиотиков в отношении Chlamydia trachomatis и Mycoplasma hominis (100 и 98% соответственно). В то же время процент излеченности уреаплазмоза у больных с хламидийно-микоуреаплазменными микробными ассоциациями при лечении кларитромицином по сравнению с рокситромицином был более высоким в группе пациентов, принимавших кларитромицин (90,9 и 80% соответственно).

При сравнении результатов лечения уретритов и уретропростатитов хламидийной этиологии джозамицином и другими антибиотиками в сочетании с иммуностимуляторами [17] установили, что лечение джозамицином и пефлоксацином позволило добиться излечения у 85,7 и 75% больных соответственно. В то же время прием тетрациклина, доксициклина и азитромицина в суточных дозах, близких к максимально допустимым, в течение 6–10 дней позволял достичь исчезновения возбудителей в 95–100% случаев.

При сравнении эффективности 14-дневного лечения УГХ доксициклином (100 мг) и спирамицином (1 г) 2 раза в день показано, что из 128 пациентов, получавших спирамицин, лечение оказалось эффективным у 125 (98%), а из 133, получавших доксициклин, – у 133 (100%) [30].

Некоторые авторы [14, 51, 55, 61, 63, 64] сообщают о высокой терапевтической активности в отношении хламидийной инфекции азитромицина – антибиотика, обладающего менее широким спектром, чем эритромицин, но более значительным периодом полувыведения и меньшими побочными эффектами [26, 47]. После однократного приема 1 г азитромицина на 7–10, 12–16, 33–37-й дни проводили микробиологическое и клиническое обследование 28 пациенток [47]. Результаты лечения оценены как отличные и хорошие в 17, как нормальные и удовлетворительные в 6 и как неудовлетворительные в 5 случаях.

При сравнительном изучении азитромицина и доксициклина в терапии УГХ показано [33, 48, 50], что эффективность однократного приема 1г азитромицина не уступала таковой при 7-дневном курсе доксициклина. M.Hammerschlag и соавт. [33] считают, что лечение одноразовой дозой азитромицина является более безопасным и продуктивным, чем стандартный 7-дневный курс доксициклина при лечении неосложненных форм хламидийной инфекции, так как частота побочных реакций и их выраженность при приеме азитромицина составляла 19%, а в случае приема доксициклина – 33,3%.

В.В.Чеботарев и М.А.Гомберг [21] отмечают высокую эффективность азитромицина при модификации его приема у больных УГХ (по 1 г на 1, 7 и 14-й дни лечения; курсовая доза 3 г).

В то же время другие исследователи акцентируют внимание на лечении УГХ препаратами группы фторхинолонов [20, 24, 53, 59, 66 и др.], выраженная антихламидийная активность которых связана с ингибицией ДНК и нарушением синтеза белков в микробной клетке [20]. Препараты данной фармацевтической группы хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта и обладают продолжительным действием [59].

Хорошие результаты получили А.И.Якубович и соавт. [24], которые на основании лечения 32 мужчин с хламидийным уретритом пефлоксацином в течение 10 дней (суточная доза 0,4 г) делают вывод о его высокой терапевтической эффективности (87,5%).

C.Ziegler и соавт. [66] дали сравнительную оценку результатам лечения фторхинолонами (офлоксацин назначали по 200 мг 2 раза в день в течение 10 дней; флероксацин – по 600 мг 1 раз в день 7 дней) по отношению к 7-дневной терапии доксициклином (98, 100 и 100% излеченности соответственно).

Изучена клиническая эффективность ломефлоксацина – препарата с широким спектром антибактериальной активности и длительным временем полувыведения в терапии УГХ и показали его способность проникать в ткани и фагоциты [53].

В.В.Делекторский и соавт. [3] рекомендовали в лечении хламидиоза и смешанной гонорейно-хламидийной инфекции комплексное лечение пефлоксацином и иммуномодуляторами (тимоген). Методом ультраструктурного анализа было показано, что при использовании подобного комплекса незавершенная фагоцитарная реакция становилась завершенной, фагоцитоз носил многоступенчатый характер, а морфологический анализ лейкоконцентрата крови свидетельствовал об усилении переваривающей способности полиморфно-ядерных лейкоцитов.

Интересными представляются сообщения [44, 60] о результатах сравнительного испытания в терапии УГХ у беременных амоксициллина (группа полусинтетических пенициллинов) и эритромицина.

A.Magat и соавт. [44] применяли амоксициллин (по 500 мг 3 раза в день 7 дней) и эритромицин (по 600 мг 4 раза в день 7 дней). Излеченность УГХ в обеих группах составила 72,3% случаев.

Аналогичные выводы получены при лечении 74 беременных с УГХ амоксициллином (по 500 мг 3 раза в сутки 7 дней) и эритромицином (по 500 мг 4 раза в сутки 7 дней), общая эффективность этих препаратов составила 84,6 и 84,2% соответственно [60].

Выше были рассмотрены результаты лечения больных УГХ одним антибиотиком из различных лекарственных групп с проведением сравнительной оценки между ними и установлением степени эффективности данной терапии. Теперь остановимся на вопросе так называемой пульс-терапии, когда для лечения хламидийной инфекции используется комплекс из нескольких антибиотиков разных групп, назначаемых короткими турами, что также имеет свое теоретическое и практическое обоснование.

Так, например, описан облигатный внутриклеточный цикл развития хламидий, возможность их трансформации в L-формы и рекомендовано применение пульс-терапии антихламидийными препаратами (по 2–3 тура через 10 дней, по 7–10 дней каждый) с обязательным включением методов стимуляции иммунитета и местное лечение, в том числе и физиотерапевтическое [5].

Примерно такую же точку зрения высказывал Г.И. Мавров [9], который при лечении 118 бесплодных супружеских пар, больных УГХ и уреаплазмозом, различными антибиотиками по принципу пульс-терапии получил следующие результаты: у 79% пар излечение наступило после 1 курса лечения; у 14% – после 2 курсов; у 7% – после 3.

Вопрос о выборе индивидуальной тактики в комплексном лечении больных хроническим персистирующим УГХ рассматривался в сообщении А.М.Соловьева [19], наблюдавшего 63 больных с данной формой заболевания. Отмечено, что персистентные особи хламидий не способны завершать свой цикл развития, при этом образуются аномальные формы цитоплазматических включений, содержащие неразвивающиеся РТ, в которых приостанавливаются метаболические процессы, что объясняет неэффективность антибиотикотерапии при данной форме УГХ.

О необходимости этапного лечения УГХ сообщали Л.К.Глазкова и В.С.Полканов [2]. Авторы рекомендовали на первом этапе проводить повышение неспецифической резистентности организма иммуномодуляторами, затем (основной этап) – специфическую базисную терапию антибиотиками с включением протеолитических ферментов, прооксидантов, кальциевых блокаторов и аналогов энкефалинов. Заключительный этап – восстановительная терапия с применением адаптогенов, гепатопротекторов и антиоксидантов.

Перспективным можно также считать использование в комплексном лечении больных УГХ метода системной энзимотерапии. Метод системной энзимотерапии основан на кооперативном терапевтическом воздействии целенаправленно составленных смесей гидролитических ферментов растительного и животного происхождения (вобэнзим, флогэнзим и др.). Благодаря выраженному влиянию на ключевые патофизиологические процессы в организме препараты этой фармакологической группы обладают противовоспалительным, фибринолитическим, иммуномодулирующим и другими свойствами, повышающими эффективность комплекса лечебных мероприятий при целом ряде заболеваний. При непосредственном участии данных ферментов снижается инфильтрация интерстиция белками плазмы, увеличивается элиминация тканевого детрита и депозитов фибрина в очаге воспаления, что обеспечивает улучшение микроциркуляции и способствует уменьшение отека. Гидролитические ферменты могут оказывать комплексное воздействие на отдельные звенья иммунопатологических процессов, способны расщеплять циркулирующие в крови или фиксированные в тканях иммунные комплексы и оказывать регулирующее влияние на компоненты системы комплемента. Кроме того, доказана способность энзимных препаратов повышать локальную концентрацию антибиотиков в зоне воспаления [18].

Важность комплексного подхода в лечении УГХ с обязательным включением в схемы лечения различных иммуномодуляторов подчеркивается также и в других сообщениях [8, 10].   

В.П.Кузнецов и соавт. [8] наблюдали 45 мужчин с гонорейно-хламидийной инфекцией УГТ, получавших доксициклин и офлоксацин. Присоединение к проводимой терапии лейкинферона укорачивало сроки лечения и уменьшало количество осложнений и рецидивов.

Э.В.Малинина [11] также показала наличие прямой зависимости результатов лечения УГХ антибиотиками от уровня спонтанной индукции интерферона в организме пациентов. Наибольшая эффективность лечения УГХ (95%) была достигнута при комплексном лечении антибиотиками в сочетании с протеолитическими ферментами, препаратами экзогенного- (виферон) и индукторами эндогенного интерферона (ларифан или ридостин).

И.И.Мавров и А.В.Шатилов [10] дали обоснование местного применения иммуномодуляторов в комплексном лечении хламидийных уретритов у мужчин. У 40 больных хламидийным уретритом были изучены изменения эпителия уретры, а также исследовано влияние на процессы метаплазии и дифференцировки эпителиальных клеток внутриуретральных инстилляций препаратов тимуса (тимогена и тимоптина), оказывающих моделирующее воздействие на Т-хелперную фракцию Т-лимфоцитов. Установлено, что у больных хламидийным уретритом изменена морфология эпителия мочеиспускательного канала в виде метаплазии многослойного призматического эпителия в многослойный плоский, чему способствует традиционное местное лечение – инстилляции препаратов серебра, тампонады и бужирование. Авторы отмечали, что после этиотропного лечения хламидийного уретрита нормальная цитоморфологическая структура эпителия уретры не восстанавливается и инстилляции тимогена и тимоптина способствуют усилению его регенерации, стимулируя нормальную дифференцировку эпителиальных клеток.

Резюмируя изложенное, можно констатировать, что в настоящий момент не существует однозначного подхода к вопросам лечения хламидийной инфекции, нет единой (универсальной) схемы терапии УГХ и с практической точки зрения не может быть, так как всевозможные ассоциации микробов одной инструкцией или схемой лечения предусмотреть достаточно сложно. Тем не менее проведенный нами анализ результатов антибиотикотерапии больных УГХ как в виде монотерапии каким-либо одним антибиотиком, так и в комплексе с другими антибиотиками из различных фармакологических групп и/или другими препаратами (иммуномодуляторы, ферменты и др.), демонстрирующий достаточно высокую эффективность лечения таких больных, позволяет акцентировать внимание специалистов на группе макролидов, являющейся наиболее оптимальной для санации УГХ-инфекции. Кроме того, следует подчеркнуть, что среди представителей этой группы наилучшие результаты в лечении УГХ получены при использовании кларитромицина и рокситромицина – антибиотиков с выраженной антихламидийной активностью и позитивным иммуномодулирующим влиянием на организм человека. Необходимо также отметить большую эффективность применения кларитромицина по сравнению с рокситромицином у больных со смешанной хламидийно-микоуреаплазменной инфекцией урогенитального тракта.

В то же время высокий процент рецидивов УГХ у пациентов, пролеченных в соответствии с действующими инструкциями и схемами, вряд ли свидетельствует о поливалентной антибиотикорезистентности ряда штаммов Chlamydia trachomatis, а, вероятнее всего, обусловлен морфобиологическими особенностями хламидий (персистенция) и их взаимоотношениями в микробиоценозах урогенитального тракта с другими, составляющими микстмикробами-ассоциантами.   

Литература
1. Глазкова Л.К., Герасимова Н.М. ЗППП. 1996; 4: 9–13.
2. Глазкова Л.К., Полканов В.С. Екатеринбург, 1994; 41–2.
3. Делекторский В.В., Яшкова Г.Н., Федоров С.М. и др. Антибиотики и химиотер. 1994; 39 (1): 47–50.
4. Залесский М.Г., Крылова М.П., Сергеева С.М. и др. Полимеразная цепная реакция в диагностике и контроле лечения инфекционных заболеваний: Сб. тр. 2-й Всерос. науч.-практ. конф. М., 1998; 36.
5. Ильин И.И., Ковалев Ю.Н., Лысенко О.В. Вестн. дерматол. 1994; 1: 30–3.
6. Ковалев В.М., Кривенко З.Ф., Иванова И.П. Акт. проблемы науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 66.
7. Козлова В.И., Пухнер А.Ф. Вирусные, хламидийные и микоплазменные заболевания гениталий: Рук. для врача. М.: Филинъ, 1997; 536 с.
8. Кузнецова В.П., Дубенский В.В., Делекторский В.В. и др. Тер. арх. 1993; 65 (11): 39–42.
9. Мавров Г.И. Акт. пробл. науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 13.
10. Мавров И.И., Шатилов А.В. Вестн. дерматол. и венерол. 1994; 4: 15–8.
11. Малинина Э.В. Сравнительная оценка различных методов диагностики и терапии урогенитального хламидиоза у женщин репродуктивного возраста: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. М., 1997; 22 с.
12. Медведев Б.И., Астахова Т.В., Лысенко С.В. и др. Акуш. и гинекол. 1993; 5: 36–9.
13. Петренко Ю.М. Антибиотики и химиотер., 1994; 39 (71): 10–4.
14. Ревунов В.П. Акт. пробл. науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 66.
15. Ромащенко О.В. Роль хламидийной инфекции в возникновении женского бесплодия: Автореф. дис. ... канд. мед. наук. Киев, 1989; 21 с.
16. Рюмин Д.В. Особенности патогенеза, течения и лечения персистирующего урогенитального хламидиоза у супружеских пар: Дис. ... канд мед. наук, Москва, 1999; 132 с.
17. Сегал А.С., Долгопятов Д.Г., Балашова Л.Д., Шамраева Ю.В. Пленум Всерос. о-ва урологов: Тез. докл. Пермь, 1994; 152–3.
18. Системная энзимотерапия. Современные подходы и перспективы. СПб: Некоммерческое Партнерство издателей Санкт-Петербурга, 1999; 224 с.
19. Соловьев А.М. Тер. арх. 1996; 68 (11): 48–51.
20. Унучко С.В. Акт. пробл. науч. и практ. дерматологии и венерологии. 1994; 5: 8.
21. Чеботарев В.В., Гомберг М.А. ИППП, 2001; 3: 18–21.
22. Шубин С.В., Солдатов С.И., Агабаева Э.Р., Киселева Н.М. Антибиотики и химиотер. 1993; 38 (1): 16–9.
23. Яковлев С.В., Яковлев В.П. Рокситромицин (рулид). Новый макролидный антибиотик. Roussel Uclaf. Moscow, 1995; 103.
24. Якубович А.И., Кузнецова Н.П., Ильченко О.М. Тез. науч.-практ. конф. дермато-венерологов Урала, Сибири и Дальнего Востока. Екатеринбург, 1994; 44–5.
25. Яцуха М.В., Баткаев Э.А. Вестн. Последипломного Мед. Образов. (специальный выпуск), 1998; 19.
26. Worm A-M, Osterlind A. Genitourin Med 1995; 71 (4): 244–6.
27. Calzolari E, Ciampaglia G, Steffe M. et al. Drugs Exp Clin Res 1992; 18 (10): 427–30.
28. Choroszy-Krol I, Ruczkowska J. Roxythromycin (Rulid) in the treatment of chlamydial urethritis in men. 3-d Int. Conf. on the Macrolides, Azalides & Streptogramins, Lisbon, Portugalia. Jan 24–26, 1996; Abstr. 1996; 26.
29. Derevianko II. Efficacy of roxithromycin in urogenital infection due to Chlamydia trachomatis. 3-d Int. Conf. on the Macrolides, Azalides & Streptogramins. Lisbon, 1996; 27.
30. Dulewski J, Clecner B, Dubois J. et al. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37 (6): 1373–4.
31. Egerman RS. Obstet Gynecol Clin North Am 1992; 19 (3): 551–61.
32. Handsfield H, Ronald A, Corey L. et al. Clin infect Dis 1992; 15 (Suppl. 1): 131–9.
33. Hammerschlag MR, Golden NH, Oh MK. et al. J Pediatr 1993; 122 (6): 961–5.
34. Katz BP, Zwickl BW, Caine VA, Jones RB. Sex Transm Dis 1992; 19 (6): 351–4.
35. Kita E, Sawaki M, Masaka K. et al. J Antimicrob Chemother 1993; 32: 285–94.
36. Kudoch E. Antiinflammatory/immunomodulatory properties of roxithromycin. – Chlamydia pneumoniae and respiratory disease. Abstracts from a special scientific workshop. September 21, 1997, Berlin, Germany.
37. Labro MT, Benna J, Babin-Chevaye C. J Antimicrob Chemother 1989; 24: 561–72.
38. Labro MT, Babin-Chevaye C. J Antimicrob Chemother 1989; 24: 731–40.
39. Labro MT. Eur Bull Drug Res 1993; 2 (Suppl. 1): 7–13.
40. Landers DV, Sung ML, Bottles K. et al. Sex Trans Dis 1993; 20 (3): 121–5.
41. Lauharanta J, Saarinen K, Mustonen MT, Happonen HP. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. E): 177–83.
42. Lidbrink P, Bygdeman S, Emtestam L. et al. Int J STD AIDS 1993; 4 (2): 110–3.
43. Lister PJ, Balechandran T, Ridgway GL, Robinson AJ. J Antimicrob Chemother 1993; 31 (Suppl. E): 185–92.
44. Magat AH, Alger LS, Nagey DA. et al. Obstet Gynecol 1993; 81 (5) Pt. 1: 745–9.
45. Malallah YA, Zissis NP. J Chemoter 1992; 4 (5): 286–9.
46. Moricawa K, Watabe H, Araake M, Moricawa S. Antimicrob Agents Chemother 1996; 40 (6): 1366–70.
47. Narcio Reyes LE, Casanova Roman G, Arredondo Garcia JL. Ginecol Obstet Mex 1993; 61: 261–4.
48. Nilsen A, Halsos A, Johansen A. et al. Genitourin Med 1992; 68 (5): 325–7.
49. Nuovo J, Melnicov J, Paliescheskey M. et al. J Am-Board Fam Pract 1995; 8 (1): 7–6.
50. Ossewaarde JM, Plantema FH, Rieffe M. et al. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1992; 11 (8): 693–7.
51. Peters DH, Friedel HA, McTavish D. Drugs 1992; 44 (5): 750–99.
52. Piura B, Savor B, Sarov I. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 18 (2): 117–21.
53. Proceedings of a Symposium. Lomefloxacin: development of a once-a-day quinolone. Am J Med 1992; 6 (Suppl. 4A): 92.
54. Raulston JE. J Antimicrob Chemother 1994; 34 (5): 765–78.
55. Ridgway GL. J Antimicrob Chemother 1993; 32 (Suppl. A): 11–6.
56. Romanowski B, Talbot H, Stadnyk M. et al. Ann Intern Med 1993; 119 (1): 16–22.
57. Rosales M, Dominguez V, Bonacho I, Vidal X. Rev Clin Esp 1993; 192 (6): 253–5.
58. Samra Z, Rosenberg S, Luzon A. Antimicrobial activity of roxithromycin, erythromycin, doxycycline and tetracycline against Chlamydia trachomatis in cell culture.//3-d Int. Conf. on the Macrolides, Azalides & Streptogramins. Lisbon, 1996; 21.
59. Sa ravanos K, Duff P. Obstet Gynecol Clin North Am 1992; 19 (3): 529–37.
60. Silverman NS, Sullivan M, Hochman M. et al. Am J Obstet Gynecol 1994; 170 (3): 829–32.
61. Simunic V, Vrcic H, Culig J. et al. 3-d Int. Conf. on the Macrolides, Azalides & Streptogramins. Lisbon, 1996; 25.
62. Stenberg K. Acta Ophthalmol (Copenh) 1993; 71 (3): 332–5.
63. Suprun LJ, Sylla M, Sachek MM, Panko SV. 3-d Int. Conf. on the Macrolides, Azalides & Streptogramins. Lisbon, 1996; 26.
64. Urban M, Flek J, Herman V. et el. 3-d Int. Conf. on the Macrolides, Azalides & Streptogramins. Lisbon, 1996; 26.
65. Workowski KA, Lampe MF, Wong KG. et al. JAMA 1993; 270 (17): 2071–5.
66. Ziegler C, Stary A, Mailer H. et al. Dermatology 1992; 185 (2): 128–31.
67. Lefevre JC, Escaffre MC, Courdil M, Lareng MB. Pathologie Biologie 1993; 41 (4): 313–5.

Клабакс -