[ № 11-12, 2001 ]

С.М. Манкеев

Почему офлоксацин был выбран группой экспертов ВОЗ в качестве базисного фторхинолона для комплексного лечения мультирезистентных форм туберкулеза

Первые сообщения о возможности применения фторхинолонов для терапии туберкулеза стали появляться вскоре после введения в медицинскую практику этих препаратов на рынках ведущих стран.

Главным аспектом применения этих высокоактивных антибактериальных препаратов было не столько прямое антимикобактериальное действие, сколько терапия присоединившихся сопутствующих (вторичных бактериальных) инфекций. Например, наслоение на туберкулезный процесс пневмонии, вызванной грам-отрицательной флорой или стафилококком. Поэтому курсы применения фторхинолонов были сравнительно короткими (в отличии от классических схем терапии туберкулеза), побочные действия были редки, и практически не было заметной разницы по эффективности между ципрофлоксацином и офлоксацином, а позднее и с ломефлоксацином. Ломефлоксацин применялся для комплексной терапии туберкулеза только в России.

Но все резко изменилось с появлением мультирезистентных форм туберкулеза. Клиницисты сразу вспомнили все достоинства этой группы антибактериальных препаратов.

Кроме собственной антимикобактериальной активности (см. таблицу №1), им нравился высокий коэффициент проникновения внутрь клетки (важно и для микобактерии), отсутствие гепатотоксичности, отличная биодоступность пероральных форм, хорошая сочетаемость с другими противотуберкулезными препаратами, хорошая переносимость даже длительных курсов.

За последние несколько лет произошла резкая переоценка роли фторхинолонов в лечении туберкулеза (особенно мультирезистентного). Из препаратов эпизодической терапии осложнений (8-10 место по значению) они превратились в главный составляющий компонент этой терапии (одно из первых мест по значению среди препаратов второго ряда). Это очень хорошо видно из расчетов ВОЗ потребностей в противотуберкулезных препаратах (см. ниже).

Распространение резистентности к рифампицину заставило искать замену этой важнейшей составляющей комплексной терапии туберкулеза. Другие производные его (рифабутин и др.) не оправдали возлагавшихся на них надежд из-за высокой степени перекрестной резистентности (от 70 до 90%). Вообще, в инфекционной клинике рифампицин уже давно считается чемпионом по скорости развития устойчивости к нему бактерий. Ценно другое - по механизму действия есть много общих свойств у него и фторхинолонов. Рифампицин угнетает бактериальную РНК-полимеразу (ДНК-зависимую), а фторхинолоны подавляют ДНК-гиразу этой же бактериальной клетки. Таким образом, механизм действия обоих групп антибактериальных средств направлен на деструкцию хромосомного аппарата бактерии, и при определенных допусках первый препарат может быть заменен на представителя второй группы. Но возникает проблема возможного антагонизма при одновременном назначении обоих препаратов. В настоящее время доказан выраженный антагонизм с рифампицином только для ломефлоксацина (6). Для офлоксацина антагонизм отсутствует, поэтому в ряде схем ВОЗа (при сохраненной чувствительности к рифампицину и резистентности к изониазиду и этамбутолу) рекомендуется совместное применение его с рифампицином (10).

Из приведенных данных по МПК для микобактерий (см. таб. №1) нынешние фторхинолоны даже в удвоенных дозировках имеют лишь небольшой запас превышения своих концентраций в тканях и жидкостях организма над МПК. А, учитывая возможные длительные курсы этой терапии - до 12 месяцев и даже более, резко возрастает риск селекции резистентных форм к применяемому препарату (особенно при выборе неоптимального фторхинолона). Причем резистентность разовьется, скорее всего, ко всей группе фторхинолонов, и мы потеряем очень перспективную и жизненно важную группу препаратов для лечения туберкулеза.

Таблица 1. Активность фторхинолонов in vitro (МПК, мг/л) в отношении микобактерий [1]

Препараты	М.tuberculosis	М.bovis	М.avium	М.intracellularae	М.kansassii	М.fortuitum
Ципрофлоксацин	0,25-4	0,5-1	0,5-32	1-32	0,5-16	0,125-1
Офлоксацин	0,5-1	1	4-16	2-16	0,5-2	0,25-1
Пефлоксацин	2-8	8	16	16	2-8	1-4
Эноксацин	1-2	2-4	8-16	4-8	1-4	8
Ломефлоксацин	2	4-8	8	8	0,5	0,25
Спарфлоксацин	0,25-0,5	-	0,25-8	0,25-8	1	0,25
Темафлоксацин	<3,13	-	1-32	-	-	-
Изониазид	0,015	0,015	62,5	31,2	15,6	250
Фтивазид	0,06	0,015	250	62,5	31,2	250
Этамбутол	1-2	1	31,2	7,8	16	250
Рифампицин	0,125-0,25	0,125	3,9	2	0,125	250

ВЫВОД №1. Необходимо стремиться применять фторхинолон с самыми выгодными МПК против микобактерии

При анализе МПК для ципрофлоксацина, ломефлоксацина и офлоксацина преимущество по этому важному фактору было на стороне офлоксацина (см. таб. №1). Ранее существующие схемы терапии (ЦНИИ туберкулеза, 1997 г.) не делали существенных различий между этими тремя препаратами.

Еще убедительнее выглядят аргументы в пользу офлоксацина после изучения концентраций всех трех фторхинолонов в сыворотке крови после перорального приема разовых доз (см. рис. №1). Анализируя графики концентраций фторхинолонов после перорального приема, можно сделать вывод о необходимости двухкратного приема в сутки для обеспечения постоянного превосходства над МПК на микобактерию туберкулеза. Это также резко понизит вероятность развития резистентных форм из-за исключения периодов субингибирующих концентраций (в отличии от ряда старых схем, где предусматривался однократный прием, чаще для ломефлоксацина).

Рисунок 1. Концентрация в сыворотке крови после однократного перорального приема*

ВЫВОД №2. С большой осторожностью следует подходить к назначению коротких курсов и заниженных дозировок фторхинолонов у больных туберкулезом по поводу сопутствующей инфекции

Это также может спровоцировать возникновение устойчивости, но с заметно меньшей вероятностью, чем при длительной терапии. Вообще для фторхинолонов характерен наиболее низкий рост резистентности возбудителей по сравнению с другими антибиотиками. Это следствие уникального механизма действия этих препаратов - на хромосомный аппарат бактерии, ответственный за всю генетическую информацию. Частота появления мутантов с лекарственной устойчивостью различна и колеблется от 10^-6 для рифампицина и изониазида, 10^-8 для стрептомицина и 10^-9 для фторхинолонов (в 1000 раз реже, чем к препаратам первой группы) (7).

Учитывая жизненную важность проблемы контроля над туберкулезом и обеспокоенность быстрым ростом резистентных штаммов, врач все же должен резко ограничить назначение коротких (и низкодозированных) курсов фторхинолонов у больных туберкулезом. Если назначение короткого курса все же необходимо, целесообразно дозу препарата делать эквивалентной рекомендованной при лечении туберкулеза.

ВЫВОД №3. Поскольку речь идет о длительной терапии (до 12-18 месяцев в отдельных случаях и 3 месяца - минимум) выбирать нужно фторхинолон с хорошей переносимостью

Как видно из таблицы №2 офлоксацин заметно опережает ципрофлоксацин по этому показателю, а ломефлоксацин (дифторхинолон) переносится еще хуже: % побочных реакций более чем в 2 раза больше. Из-за наличия второго атома фтора риск фототоксичности у ломефлоксацина гораздо больше, чем у ципро- и офлоксацина.

Таблица 2. Частота побочных реакций (%) при применении фторхинолонов

Побочные эффекты	ЦФЛ	ОФЛ	ПФЛ	HOP	ЭНО	ЛФЛ	СПФЛ	ФЦН	ТОФЛ	ТЕФЛ
Всего, средние данные (число больных, у которых проведено лечение)	9,3 (9473)	4,5 (15641)	9,7 (1437)	9,1 (2206)	6,2 (2407)	10,1 (3238)	4,8 (2754)	21 (4234)	3,6 (3010)	31,5 (2602)
В том числе:
со стороны ЖКТ	2,1-5,0	3,0-3,2	4,2	1,8-2,8	3,8	3,9-5,1	2,0	11,0	2,3	13,4
со стороны ЦНС	0,4-1,6	0,9-1,0	1,1-1,2	0,8-4,4	1,2	2,3-5,5	0,6	9,0	0,4	7,4
кожные реакции (сыпь, зуд)	0,1-1,4	0,4-0,7	1,3-2,4	0,4-0,6	0,6-0,7	3,5	1,6	3,0	0,8	2,4
фоточувстви- тельность	0,04		0,8			2,1-2,4		0,6
Отклонения в лабораторных показателях:
гематологические	1,0	0,5	2,5	5,3	0,2-0,7	0,7	0,4-1,2	0,3	0,06-0,08	Описано развитие гемолитической анемии и тромбоцитопении
повышение трансаминаз	1,4	2,4	1,8	2,7	0,9	0,4	3,2	0,6	2,3
повышение креатинина	0,2	1,3	0,8	0,8	0,5		0,1	0,7	0,4
протеинурия	0,6			0,5			0,1		0,2

Примечание: ЦФЛ - ципрофлоксацин; ОФЛ - офлоксацин; ПФЛ - пефлоксацин; НОР - норфлоксацин; ЭНО - эноксацин; ЛФЛ - ломефлоксацин; СПФЛ - спарфлоксацин; ФЦН - флероксацин; ТОФЛ - тосуфлоксацин; ТЕФЛ - темафлоксацин

Лучшая переносимость офлоксацина, по-видимому, может быть связана с самой высокой избирательностью воздействия на ДНК-гиразу бактерий по сравнению с аналогичным ферментом млекопитающих (см. таб. №3).

Метаболизм офлоксацина в организме незначителен и до 90% препарата выводится с мочой в неизмененном виде (чего нельзя сказать о ципрофлоксацине, метаболизм которого в значительной мере связан с нагрузкой на печень). Это может влиять на переносимость всего курса антитуберкулезной терапии, поскольку метаболизм большинства других противотуберкулезных препаратов связан с печенью. У офлоксацина 98-100% биодоступность, что делает его более привлекательным по сравнению с ципрофлоксацином (70-75%). У офлоксацина разработана и активно применяется инфузионная форма (в отличии от ломефлоксацина), которая будет очень полезна в терапии острых и тяжелых состояний и при локальном и интракавернозном применении.

Таблица 3. Активность фторхинолонов в отношении ДНК-гиразы E.coli и топоизомеразы II млекопитающих [4, 5]

Препараты	Ингибирование фермента, ИД50 мг/л *
	ДНК-гираза Е.coli KL-16	Топоизомераза тимуса теленка (топоII)	Индекс — ИД50 топоII: ИД50 ДНК-гираза
Ципрофлоксацин	0,13	156	1200
Офлоксацин	0,76	1870	2640
Норфлоксацин	1,5	400	267
Спарфлоксацин	0,39	>200	>513
Ломефлоксацин	0,78	280	359

* ИД₅₀ - концентрация ингибирующая на 50% активность фермента

ВЫВОД №4. Только хорошо клинически изученный фторхинолон с большим опытом применения и документированной эффективностью можно широко использовать для терапии туберкулеза

Офлоксацин полностью соответствует этим требованиям. В 1999-2000 годах уже на стадии клинического использования были выявлены существенные побочные действия у новых фторхинолонов: грепафлоксацина и тровафлоксацина (кардиотоксичность - удлинение интервала QТ и гепатотоксичность), что заставило врачей очень тщательно относиться к выбору препарата, особенно для такой длительной терапии. Грепафлоксацин был снят с рынка самой фирмой-производителем, показания для тровафлоксацина были резко сужены.

Есть претензии по фото- и кардиотоксичности к спарфлоксацину.

Офлоксацин широко используется в мировой практике с 1981 года и имеет хорошо документированный опыт безопасного применения на миллионах пациентов, в т.ч. и при длительных курсах терапии.

ВЫВОД №5. Только высококачественный фторхинолон от ведущего мирового производителя этой группы препаратов обеспечит гарантированно высокое качество и низкий процент побочных явлений для каждой серии лекарства

Тендерная комиссия экспертов ВОЗ остановила свой выбор для проведения программ по лечению мультирезистентного туберкулеза (DOTS - PLUS) на офлоксацине, который выпускает компания "РАНБАКСИ" под названием ЗАНОЦИН.

Компания "РАНБАКСИ" занимает второе место в мире по производству фторхинолонов, начиная с самой первой стадии производства. Она занимает второе место в мире и по производству офлоксацина. Ее офлоксацин под торговым наименованием ЗАНОЦИН уже хорошо зарекомендовал себя на европейском и российском рынках как высокоэффективный и качественный продукт. При тестировании офлоксацинов в ЦКВИ (Москва) на материалах лечения 46 пациентов, у ЗАНОЦИНа выявились некоторые фармакокинетические преимущества над ТАРИВИДОМ (см. рисунок №2), которые могут иметь значение при длительной терапии. Это более высокая концентрация в сыворотке крови, начиная с 4-го часа после приема (8).

Рисунок 2. Фармакокинетика однократных доз (400 мг) таривида (1) и заноцина (2) в сыворотке крови больных с урогенитальной инфекцией

Имеет значение и лучшая фармакоэкономическая привлекательность ЗАНОЦИНа.

Суммируя вышесказанное, нужно сказать, что комитет экспертов ВОЗ провел большую работу, анализируя весь спектр противотуберкулезных препаратов, и главным итогом ее был кардинальный пересмотр роли фторхинолонов для терапии мультирезистентных форм.

В материалах и рекомендациях ВОЗ офлоксацин занял место рифампицина в схемах терапии резистентных форм туберкулеза (10).

Для наших фтизиатров эта информация и новые схемы и стандарты терапии пока еще малоизвестны. Для того, чтобы показать новую роль фторхинолонов (и офлоксацина в особенности) мы приводим стандарты ВОЗ для этой терапии и расчеты потребности в препаратах.

Нужно заметить, что эксперты ВОЗ не включили ломефлоксацин в эти стандарты и изучают возможность включения левофлоксацина (левовращающий изомер офлоксацина), который в России пока не зарегистрирован. С учетом этого обстоятельства роль и место этого препарата в России пока не определилось (да и стоимость лечения им будет гораздо больше).

Потребность в ципрофлоксацине (да и роль его) при терапии туберкулеза заметно снизилась по сравнению с офлоксацином (см. выше). Применять его будут преимущественно при присоединении к основному заболеванию синегнойной инфекции.

Не вошел в стандарты ВОЗ и рифабутин (антибиотик, назначаемый вместо рифампицина при резистентности к нему). Ранее он был эффективен в 30% подобных случаев, но после публикации ряда работ, где чувствительность микобактерии туберкулеза к нему (уже резистентной к рифампицину) снизилась до 10%, не был включен в схемы ВОЗа.

Приложение 1. СХЕМЫ ХИМИОТЕРАПИИ ЛУ ТБ (DOTS И DOTS-PLUS) [10]

I. DOTS (R- чувствительность сохранена)

1. H	2RZES	|1RZE	|6RE
2. HS	2RZER	|1RZE	|6RE
3. HE	3RZSOFLx	|6ROFLx
4. HES	3RZKOFLx	|6ROFLx
5. HESK	3RZOFLxCap	|6ROFLx

^x В случае непереносимости OFL применяется Eth при сохранении чувствительности

H - чувствительность сохранена

1. R	3HEZOFLS	|15HE
2. RS	3HEZOFLS	|15HE
3. RE	3HOFLZSEth	|15HOFLEth
4. RES	3HOFLZKEth	|15HOFLEth
5. RESK	3HOFLZCapEth	|15HOFLEth

^x При непереносимости OFL применяется Циклоберак

II. DOTS-PLUS (ЛУ R+H +/- другие ПТП)

1. HR	2HZSxOFLEth	|4EZOFLEth	|12EOFLEth
2. HRS	2HZKxOFLEth	|4EZOFLEth	|12EOFLEth
3. HRE	2HZSxOFLEthCyc	|4ZOFLEthCyc	|12OFLEthCyc
4. HRES	2HZSxOFLEthCyc	|4ZOFLEthCyc	|12OFLEthCyc
5. HRESK	6ZCapxEthCyc	|12OFLEthCyc
6. HRESEth	2ZKxOFLCycPas	|4ZOFLCycPas	|12OFLCycPas
7. HRESKEth	6ZCapxOFLCycPas	|12OFLCycPas

^x В зависимости от МПК и наличия деструкции продолжительность курсов может меняться

Универсальная схема

6[E]ZOFLCAPx[Eth]PasCyc

|12[E]OFL[Eth]PasCyc

Приложение 2. Установленная потребность в препаратах для лечения мультирезистентного туберкулеза для 250 тыс пациентов [9]

Препарат	Потребность в препарате (кг)
Ethambutol	36 732 653,60
Streptomycin	655 720,34
Aimkacin	847 457,63
Kanamycin	11 562 500,00
Capreomycin	12 545 254,24
PAS	207 958 601,70
Ciprofloxacin	4 004 237,29
Ofloxacin	368 369 203,39
Levofloxacin	36 546 610,17
Cycloserine	106 070 614,41
Ethionamide	271 984 279,66

ЛИТЕРАТУРА

1. Е.Н. Падейская, В.П. Яковлев Антимикробные препараты группы фторхинолонов в клинической практике. (Москва 1998 г.) (стр. 42)
2. Там же (стр. 147)
3. Там же (стр. 158, 177, 221)
4. Там же (стр. 46)
5. С.М. Навашин, П.С. Навашин. Фторхинолоны - современное значение в антибактериальной терапии, перспективы развития. "Антибиотики и химиотерапия" 9. 1996 (стр. 8)
6. Г.Б. Соколова. Ломефлоксацин (Максаквин) в комплексном лечении туберкулеза (пособие). Москва 1999 г. (стр. 8)
7. Ю. Г. Степаншин и соавт. Молекулярные механизмы устойчивости микобактерии туберкулеза к лекарственным препаратам. "Антибиотики и химиотерапия" 4. 1999 (стр. 39)
8. Г.А. Дмитриев и соавт. Препараты офлоксацина в терапии инфекций урогенитального тракта. "Вестник дерматологии и венерологии" 4. 1996 (стр. 42)
9. Материалы заседания комитета экспертов ВОЗ по туберкулезу. Париж. 1999 г. (прилож. 4)
10. А.К. Стрелис. доклад "Туберкулез с множественной лекарственной устойчивостью - угроза всему населению России". Материалы межд. конференции "Антибиотики и антибиотикорезистентность на пороге ХХI века". Москва. Июль. 2000 г.