Опубликовано в журнале:
«Неотложная терапия» »» № 5-6 (14-15)

Применение кеторолака (кетанов) на догоспитальном этапе

А.В.Тополянский к.м.н., О.И. Гирель
Московский государственный медико-стоматологический университет, Национальное научно-практическое общество скорой медицинской помощи, Москва.

Эффективная и безопасная обезболивающая терапия на догоспитальном этапе подразумевает выбор препарата, обратимо ингибирующего циклооксигеназу, с быстрым наступлением анальгетического эффекта, невысоким риском развития нежелательных явлений и осложнений в месте инъекции. В определенной степени этим требованиям соответствует кеторолак, продемонстрировавший высокую обезболивающую эффективность в целом ряде исследований (Barber F.A., Gladu D.E., 1998, McGuire D.A. et al., 1993, Larkin G.L. et al., 1999, Eberson C.P. et al., 1999, Perez-Urizar J. et al., 2000). В Северной Америке, Великобритании, некоторых других европейских странах и Гонконге кеторолак является единственным нестероидным противовоспалительным средством, (НПВС) используемым для лечения болевого синдрома в виде быстрого внутривенного введения. Показано, что при внутримышечном введении 30 мг препарата оказывают действие, сопоставимое с эффектом 10-12 мг морфина или 50 мг мепередина (Brown CR et al., 1990, Dula D.J. et al., 2001, Henderson S.O. et al., 2002, Kenny C.N.C., 1990). Преимуществом кеторолака по сравнению с наркотическими анальгетиками является отсутствие влияния на функцию дыхания, седативного и психомоторного действия. Так, при послеоперационной боли кеторолак оказался в некоторых случаях даже эффективнее морфина и мепередина (McGuire D.A. et al., 1993), а такие побочные эффекты как тошнота и рвота встречались реже. По данным Barber F.A., Gladu D.E. (1998), кеторолак при внутримышечном введении по эффективности сравним с кодеином, но реже вызывает явления диспепсии.  Аналогичные результаты получены и в ряде других исследований (Eberson C.P. et al., 1999, Lieh-Lai M.W. et al., 1999).

По сравнению с другими НПВС, кеторолак, по-видимому, оказывает более выраженное обезболивающее действие (Swadia V.N., Shah M.B., 1999). По данным Kostamovaara P.A. и соавт. (1998), применение кеторолака (30 мг в/в)  у послеоперационных больных снижало потребность в дополнительном назначении наркотических анальгетиков больше, чем использование диклофенака или кетопрофена. С другой стороны, после тонзилэктомии (Tarkkila P, Saarnivaara L. 1999), внутривенное введение 100 мг кетопрофена, 75 мг диклофенака или 30 мг кеторолака оказывало одинаковое обезболивающее действие. По данным Chui P.T., Gin T. (1995), однократное введение 30 мг кеторолака или 75 мг диклофенака не обеспечивало достаточную анальгезию у женщин, перенесших лапароскопическую стерилизацию, но в 60% случаев повторная инъекция анальгетика уменьшила болевые ощущения. Переносимость обоих препаратов было довольно хорошей, однако боль в месте инъекции кеторолака сохранялась в течение 15-30 мин, а в месте инъекции диклофенака - 8-12 ч.

Кеторолак считается препаратом выбора для купирования интенсивной боли, особенно при травме, однако кратковременное его использование возможно и при обострении хронической боли - у пациентов с дегенеративно-дистрофическими заболеваниями позвоночника, ревматоидным артритом, остеоартрозом и т.д. Так, при выраженной боли в спине, по данным двойного-слепого, проспективного исследования, проведенного Veenema K.R. и соавт. (2000), эффективность кеторолака была сравнима с эффектами мепередина, а седативное действие и побочные эффекты были менее выражены. В многоцентровом исследовании, проведенном Innes G.D. и соавт. (1998), обезболивающее действие кеторолака при боли в спине оказалось сравнимо с эффектами кодеина при значительно меньшем количестве неблагоприятных явлений. В то же время, по данным Neighbor M.L. и соавт. (1998), однократное внутримышечное введение кеторолака в дозе 60 мг при острой боли не превышало по эффективности прием внутрь 800 мг  ибупрофена.

При почечной колике внутривенное введение 30 мг кеторолака оказывало такой же обезболивающий эффект, как и внутривенное введение 2,5 г метамизола в комбинации со спазмолитиками при меньшем количестве  побочных эффектов (Martin Carrasco C. et al., 1993). По данным Cohen E. и соавт. (1998), проведших двойное-слепое рандомизированное исследование, включавшее 57 пациентов с почечной коликой, обезболивающая активность кеторолака (30 мг внутримышечно) и диклофенака (75 мг внутримышечно) оказалась сопоставимой по выраженности и продолжительности. Аналогичные данные получены в двойном-слепом контролируемом исследовании, проведенном Stein A. и соавт. (1996), однако доза кеторолака, эквивалентная по обезболивающему действию 75 мг диклофенака, составила 60 мг. В проспективном рандомизированном исследовании Nicolas Torralba J.A. и соавт. (1999), включавшем 48 пациентов с почечной коликой, внутримышечное введение 30 мг кеторолака оказалось более эффективным, чем  подкожное применение трамадола в дозе 1 мг/кг массы тела. Согласно экспериментальным данным, кеторолак, блокируя  синтез простагландинов в почке, уменьшает перистальтику мочевых путей и спазм, снижает давление в них, а также уменьшает почечный кровоток (Perlmutter A. et al., 1993).

Противопоказания к применению кеторолака включают повышенную чувствительность к аспирину и другим НПВП, аллергию, повышенный риск желудочного кровотечения, нарушения свертываемости крови, почечную или печеночную недостаточность, а также детский возраст (до 16 лет). В исследовании Forrest J.B. et al. (2002) приняли участие 11245 пациентов, перенесших оперативное вмешательство; показано, что терапия кеторолаком в послеоперационном периоде столь же безопасна, как и лечение диклофенаком или кетопрофеном. При однократном внутривенном введении побочные эффекты не выражены, могут наблюдаться сонливость, боль в месте введения, усиление потоотделения, тошнота, головная боль, головокружение, рвота, зуд, вазодилятация, нарушения вкуса и т.д.

Особое беспокойство вызывают возможность развития почечной недостаточности и повышенный риск кровотечения. С использованием кеторолака было связано около 80 летальных случаев в Европе, что послужило основанием для запрещения его применения во Франции, Германии, Греции, Нидерландах и Португалии. Действительно, в литературе описаны случаи развития острой почечной недостаточности после инъекции кеторолака (Haragsim L. et al., 1994, Quan D.J. et al., 1994, Patel N.Y. et al., 1995, Pearce C.J. et al., 1993), по данным Quan D.J. и соавт. (1994) – даже единичной. С другой стороны, Freedland S.J. и соавт. (2002) не выявили какого-либо нефротоксического действия кеторолака у здоровых лиц, перенесших донорскую нефрэктомию. Feldman H.I. и соавт. (1997) провели многоцентровое исследование, включавшее более 20 000 пациентов; частота развития острой почечной недостаточности  составила 1,1% на фоне  терапии кеторолаком  или опиоидами. Показано, что риск развития почечной недостаточности невысок при продолжительности лечения кеторолаком менее 5 суток, но нарастает при более продолжительном его использовании. Corelli R.L., Gericke K.R. (1993) сделали ретроспективный обзор случаев нефротоксического действия кеторолака. Они выделили 6 пациентов с доказанной ролью терапии кеторолаком в развитии почечной недостаточности; интересно, что 5 из них имели сопутствующие сердечно-сосудистые заболевания. Во всех случаях почечная функция нормализовалась спустя 2 дня после прекращения терапии препаратом. Lee A. и соавт. (1999) провели метаанализ эффектов нестероидных противовоспалителдьных средств (включая кеторолак) на послеоперационную почечную функцию, по их заключению эти препараты вызывают статистически значимое, но клинически невыраженное преходящее нарушение почечной функции. Авторы считают, что у пациентов с нормальной почечной функцией назначения не следует избегать нестероидных противовоспалительных средств из-за боязни послеоперационной почечной дисфункции.

Другие нежелательные эффекты кеторолака могут быть связаны с его  влиянием на свертывание крови. Mynster C.J., Singer A.J. (2001) в исследовании на 20 здоровых добровольцах выявили увеличение на 50% времени кровотечения через 4 ч после единственной внутримышечной инъекции 60 мг кеторолака. По данным Niemi T.T. и соавт. (1997) внутривенное введение кетопрофена, или кеторолака, или диклофенака вызывает обратимую дисфункцию тромбоцитов, однако на фоне терапии кеторолаком этот эффект сохранялся наиболее длительно (в течение 24 ч после инъекции).

Клиническое значение этих данных неоднозначно. Fragen R.J. и соавт. (1995) выявили статистически значимое, но клинически невыраженное снижение гематокрита у больных, получавших кеторолак после коленной артропластики. С другой стороны, Sharma S. и соавт. (2001), Milne J.C. и соавт. (1995) не выявили связанного с применением кеторолака  увеличения риска формирования гематомы у больных после массивного оперативного вмешательства. Согласно результатам исследования, проведенного Garcia Rodriguez L.A. и соавт. (1998), риск желудочного кровотечения при использовании кеторолака выше, чем при использовании других нестероидных противовоспалительных средств. Пациенты, получавшие кеторолак, имели в 5 раз больший риск развития кровотечения, чем больные, не получавшие этого лечения; при использовании других НПВП риск кровотечения повышался в 4,4 раза. Это послужило основанием для авторов предостеречь практических врачей против рутинного использования кеторолака. Strom B.L. и соавт. (1996) также исследовали риск послеоперационных кровотечений, связанных с использованием кеторолака. Они обнаружили увеличение риска из послеоперационной раны и желудочного кровотечения, и этот риск повышался с увеличением дозы препарата и продолжительности лечения свыше 5 дней. Таким образом, во избежание развития серьезных осложнений, кеторолак должен применяться в наименьшей дозе, позволяющей контролировать боль и столь коротко, сколь возможно (Reinhart DI. 2000).

Широкое применение внутривенного кеторолака ограничивает также его достаточно высокая цена.  В то же время, ретроспективный фармакоэкономический анализ  использования кеторолака в условиях стационара показал, что его применение ассоциируется с уменьшением продолжительности госпитализаций и снижением потребности в наркотических, противозудных и противорвотных средствах. Включение кеторолака в схему лечения после хирургических вмешательств на поясничном отделе позвоночника в два раза снижало число дней пребывания пациентов в стационаре с соответствующей экономией финансовых средств (Turner D.M. et al., 1995). Этой же проблеме было посвящено контролируемое исследование, проведенное Rainer et al. (2000), в котором участвовало 148 пациентов, госпитализированных по поводу закрытых повреждений конечностей. По поводу болевого синдрома пациенты внутривенно получали кеторолак (в виде нескольких инъекций - всего 30 мг) или морфин (в том же режиме введения - всего 15 мг). При полной неподвижности пораженной конечности кеторолак и морфин оказывали сходное анальгетическое действие; при легких движениях конечности, связанных с проводимыми манипуляциями, эффективность кеторолака была даже несколько выше. Частота побочных реакций при  применении кеторолака была в 16 раз ниже, чем при использовании морфина, который чаще вызывал тошноту, рвоту, флебиты. Соответственно, пациенты, получавшие кеторолак, требовали меньшего внимания со стороны сестринского и врачебного персонала, они в среднем на 20 мин раньше покидали приемное отделение (emergency department), выписываясь или переходя в больничные палаты. Соответственно, средняя стоимость пребывания пациента в отделении составляла при применении кеторолака - $5,6, а морфина - около $29, т.е. более чем в 5 раз выше. Уровень удовлетворения пациентов при применении кеторолака, оцененный по специальной шкале, был выше, чем при использовании морфина, в связи с меньшим количеством побочных эффектов. Таким образом, при лечении связанного с травмой острого болевого синдрома кеторолак при внутривенном введении не уступает морфину по эффективности,  превосходит его по безопасности, лучше переносится пациентами и, превосходя морфин по стоимости, экономически более выгоден. Учитывая данные о способности кеторолака купировать болевые синдромы различного происхождения, по мнению авторов, он может стать препаратом выбора при многих неотложных состояниях, в котором нуждаются структуры скорой и неотложной помощи, часто имеющие ограниченные ресурсы.

В рамках программы ННПОСМП, посвященный путям оптимизации обезболивания на догоспитальном этапе, нами проведено открытое многоцентровое контролируемое исследование сравнительной эффективности и безопасности внутримышечного введения традиционно применяемого в России метамизола натрия (Анальгин, Россия, 2 мл 50% раствора) и кеторолака (Кетанов, Ranbaxy Laboratories, Индия, 1 мл, 30 мг). Исследования проведены на станциях СМП в ряде городов России: Москва, Братск, Петродворец, Тверь, Норильск, Усть-Илимск, Пермь, Саратов, Иваново, Нальчик, Курск, Копейск и Пятигорск. В исследование включались пациенты старше 18 лет с острым болевым синдромом или обострением хронического болевого синдрома при дегенеративно-дистрофических заболеваниях позвоночника (люмбаго, ишиас и т.д.), суставов (деформирующий остеоартроз и др.). посттравматических болевых синдромах, плевральной боли при пневмонии, почечной колике. Критерии исключения: реакции гиперчувствительности к НПВП, заболевания системы кроветворения и нарушения гемостаза в анамнезе, сопутствующие тяжелые заболевания внутренних органов.

Клиническая характеристика обследованных больных представлена в табл. 1.

Таблица 1.
Характеристика обследованных больных.

Показатель	Метамизол (Анальгин)	Кеторолак (Кетанов)
N	240	318
Средний возраст (M+m)	57,51+0,87	51,68+0,87
Мужчин/женщин	127/113	164/154
Боль в спине, суставах	139 (57,9%)	176 (55,3%)
Травма	49 (20,4%)	97 (30,5%)
Плевральная боль	42 (17,5%)	26 (8,2%)
Почечная колика	10 (4,16%)	19 (5,97%)

Как видно из таблицы, в первую группу вошли 240 пациентов, средний возраст 57,51+0,87, получавшие на догоспитальном этапе терапию метамизолом по поводу болевого синдрома различного генеза, в т.ч. 139 (57,9%) - по поводу мышечно-скелетной, 49 (20,4%) – посттравматической, 42 (17,5%) - плевральной боли и 10 (4,16%) – по поводу почечной колики. Во вторую группу вошли 318 пациентов, средний возраст 51,68+0,87 лет, получавшие на догоспитальном этапе терапию кеторолаком, в т.ч. - 176 (55,3%) по поводу мышечно-скелетной, 97 (30,5%) – посттравматической, 26 (8,2%)- плевральной боли и 19 (5,97%) – по поводу почечной колики.

Интенсивность болевого синдрома оценивалась по стандартной шкале и по субъективным ощущения.

Эффективность метамизола натрия (анальгина) и кеторолака (Кетанов) при внутримышечном введении по поводу болевого синдрома различного генеза представлена в табл. 2.

Таблица 2.
Эффективность метамизола и кеторолака при болевом синдроме различного генеза.

Показатель	Метамизол (Анальгин) n=240	Кеторолак (Кетанов) n=318
Визуально-аналоговая шкала
Разность между уровнем боли сначала и через 20 мин после инъекции	54,6+1,4	70,3+1,3*
Уменьшение боли >50%	163 (67,9%)	262 (82,4%)
Шкала облегчения боли
Нет эффекта	21 (8,75%)	0
Немного уменьшилась	41 (17,1%)	34 (10,7%)
Уменьшилась	135 (56,2%)	103 (32,4%)
Сильно уменьшилась	43 (17,9%)	137 (43,1%)
Исчезла	0	44 (13,8%)
Ср. балл (M+m)	1,8+0,05	2,6+0,05*
Ср. время обезболивания (M+m, мин)	26,9+0,47	12,4+0,33
Побочные эффекты
Повторные вызовы	32 (13,3%)	11 (3,5%)*

Примечание: * - Р<0,01.

Можно видеть, что после внутримышечного введения метамизола разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью визуально-аналоговой шкалы, составила 54,6+1,4. При оценке эффективности обезболивания с помощью шкалы облегчения боли на фоне терапии метамизолом отмечен наибольший процент случаев неэффективного лечения (8,75%); в подавляющем числе случаев боль уменьшилась (56,2%), в 17,1% - немного уменьшилась и в 17,9% - сильно уменьшилась, средний балл по шкале облегчения боли составил для метамизола 1,8+0,05. Следует отметить, что после инъекции метамизола пациенты отмечали заметное уменьшение боли через 26,9+0,5 мин, а оценка эффективности лечения с помощью визуально-аналоговой шкалы и шкалы облегчения боли проводилась через 20 мин после введения препарата. Повторные вызовы после терапии метамизолом  зарегистрированы в 13,3% случаев.

После внутримышечного введения кеторолака разница интенсивности боли до и после лечения, оцененная с помощью визуально-аналоговой шкалы, составила 70,3+1,3, по этому показателю препарат достоверно (Р<0,01)  превосходил метамизол. Уменьшение боли на 50% и более отметили 82,4% пациентов. При оценке эффективности обезболивания с помощью шкалы облегчения боли на фоне терапии кеторолаком боль немного уменьшилась в 10,7%,  уменьшилась в 32,4%, сильно уменьшилась в 43,1% и полностью купировалась в 13,8% случаев. Средний  балл по шкале облегчения боли составил для кеторолака 2,6+0,05, что достоверно (Р<0,01) превышало соответствующие показатели метамизола (Р<0,01). Заметное уменьшение боли наступало по сравнению с метамизолом достоверно раньше - в среднем через 12,4+0,33 мин. Повторные вызовы после терапии кеторолаком  зарегистрированы в 3,5% случаев.

Эффективность кеторолака оказалась неодинаковой при болевом синдроме различного генеза (табл. 3.).

	Визуально-аналоговая шкала: разность между уровнем боли сначала и через 20 мин после инъекции
	Метамизол	Кеторолак
Скелетно-мышечная боль	52,7+1,8 (n=139)	69,3+1,8** (n=176)
Травма	58,9+3,0 (n=49)	77,8+1,9** (n=97)
Плевральная боль	65,9+3,2 (n=42)	59,6+4,9 (n=26)
Почечная колика	33,0+7,9 (n=10)	55,3+5,4* (n=19)

Примечание: * Р<0,05,

** - Р<0,01.

Как видно из приведенных в таблице данных, по обезболивающему действию  кеторолак достоверно превышал метамизол  при боли, связанной с травмой, при скелетно-мышечной боли и при почечной колике. При плевральной боли статистически значимой разницы не получено.

Таким образом, по сравнению с метамизолом (Анальгином), кеторолак (Кетанов) оказался более эффективен для купирования болевого синдрома при различных заболеваниях, анальгезия наступает быстрее и, по-видимому, сохраняется в течение более длительного времени, что обеспечивает меньшее количество повторных вызовов бригад СМП.