Применение препарата Сероквель (кветиапин) для лечения больных шизофренией

(Обзор) В.В. Калинин

Лечение больных шизофренией сопряжено с рядом трудностей, среди которых надо отметить отсутствие выраженного терапевтического влияния классических нейролептиков на негативную симптоматику, довольно высокую частоту случаев резистентности при их применении и наличие выраженных побочных эффектов. Многие проблемы в последние годы удалось разрешить за счет внедрения в практику психиатрии так называемых атипичных нейролептиков, к которым относится препарат Сероквель (кветиапин, ICI-204, 636).

Сероквель является производным дибензотиазепина и имеет структурное сходство с клозапином (3-5, 10, 16, 18, 20, 21, 35, 42, 45).

Фармакодинамика кветиапина, как и фармакодинамика клозапина, характеризуется связыванием с несколькими нейромедиаторными системами (7, 10, 18-21, 28, 42). При этом наибольшее сродство у кветиапина отмечается к 5-НТ²-серотонинергическим рецепторам, альфа²-адренергическим рецепторам, D²-дофаминовым рецепторам и 5-НТ^1А-серотониновым рецепторам (44, 45, 47). Нет заметного сродства к холинергическим мускариновым и бензодиазепиновым рецепторам.

Наибольшие различия между двумя препаратами наблюдаются по способности связываться с мускариновыми рецепторами. При этом кветиапин с ними практически не связывается, тогда как у клозапина к ним существует выраженный тропизм (7, 6, 47), на основании чего был сделан вывод, что побочные холинолитические эффекты у кветиапина по сравнению с клозапином должны отсутствовать (7, 6, 47).

Кроме того, с учетом преимущественного сродства кветиапина к серотонинергическим рецепторам (5НТ²) по сравнению с дофаминергическими (D¹ и D²) рецепторами, было сделано предположение, которое впоследствии полностью подтвердилось, что экстрапирамидное побочное действие у кветиапина будет отсутствовать, либо будет слабовыраженным, поскольку между этими двумя нейромедиаторными системами существуют реципрокное взаимодействие в отношении экстрапирамидной системы (7, 10, 18, 19).

Результаты доклинических и электрофизиологических исследований показали, что кветиапин проявляет выраженный эффект в экспериментальных тестах на антипсихотическую активность (20, 21), включая тест на условное избегание у обезьян (7, 10, 18, 28, 42, 44). Предотвращает эффекты агонистов ДА-рецепторов, блокирует ДА-рецепторы, что приводит к увеличению уровней гомованилиновой и дигидроксифенилуксусной кислоты в полосатом теле у крыс (7, 10, 18, 28, 42, 44).

В экспериментальном электрофизиологическом исследовании, выполненном на самцах крыс (18, 20, 21), показано, что кветиапин, как и клозапин, предотвращал тормозное действие амфетамина на мезолимбические (А10), но не нигростриарные (А9) дофаминовые нейроны. Обратная система отношений характерна для классического нейролептика галоперидола. Установлено также, что под действием кветиапина и клозапина избирательно повышалась активность дофаминовых нейронов зоны А10, что коррелировало со способностью атипичных нейролептиков вызывать инактивацию деполяризации дофаминовых нейронов А10 после их повторного применения. Поскольку инактивация деполяризации нейронов А10 может коррелировать с антипсихотическим эффектом нейролептиков, а инактивация деполяризации в нейронах А9 - с побочным экстрапирамидным эффектом, был сделан вывод , что кветиапин и клозапин относятся к атипичным нейролептикам, для которых характерна низкая способность вызывать экстрапирамидные эффекты и позднюю дискинезию (20, 21, 42).

Нейроэндокринные эффекты кветиапина напоминают таковые у клозапина и заключаются в кратковременном повышении уровня пролактина (18, 20, 21, 23, 24, 28, 39). Следует подчеркнуть, что высвобождение пролактина из гипофиза находится под контролем дофаминовых нейронов в тубероинфундибулярной области мозга. При этом дофамин тормозит выделение пролактина (23, 24, 39, 43). Классические нейролептики, такие как галоперидол, блокируя дофаминергические рецепторы, приводят к заметному повышению уровня пролактина в плазме (23, 24, 39, 43). Это, в свою очередь, может привести к галакторее, гинекомастии, нарушениям менструального цикла, импотенции. Следует также сказать, что гиперпролактинемия патогенетически связана и с остеопорозом, и с водной интоксикацией (8, 13, 22, 39, 43).

В экспериментах на крысах при внутрибрюшинном введении кветиапина происходило лишь кратковременное повышение уровня пролактина на 115% (28) с последующей его нормализацией. Напротив, галоперидол приводил к продолжительному повышению уровня пролактина.

В специально выполненном исследовании при участии больных шизофренией установлено, что при лечении Сероквелем средний уровень пролактина на 21 и 42 день терапии соответствовал таковому при использовании плацебо (23, 24, 39, 44). Необходимо отметить, что Сероквель практически не влияет на концентрацию пролактина даже по сравнению с хлорпромазином (18, 32). Если у больных шизофренией перед началом терапии Сероквелем наблюдался высокий уровнень пролактина, обусловленный предшествующей терапией классическими нейролептиками, то за время лечения кветиапином происходило его снижение (18, 32). Доза Сероквеля при этом составляла от 50 до 800 мг/сут. (18, 32).

С учетом того, что гиперпролактинемия способствует развитию сексуальных дисфункций у больных, данные об отсутствии влияния Сероквеля на уровень пролактина имеют огромное значение (10, 18, 39). Это тем более важно, что некоторые другие атипичные нейролептики, такие как рисперидон, оланзапин, зотепин и зипразидон, приводят к гиперпролактинемии различной степени выраженности (18, 39, 45). Если оланзапин и зипразидон приводят лишь ко временному повышению пролактина в плазме, то рисперидон вызывает устойчивое повышение уровня пролактина. При этом имеется корреляция между суточной дозой препарата и уровнем пролактина в плазме крови (28, 39). Устойчивое повышение уровня пролактина под влиянием рисперидона в основном наблюдалось у больных женского пола (28, 39).

Из этого вытекают несомненные преимущества Сероквеля по сравнению с другими препаратами в т.ч. другими атипичными нейролептиками (10, 18, 35, 39).

Фармакокинетические исследования. Сероквель быстро всасывается при приеме внутрь, нарастание концентрации и распределение препарата в организме происходит одинаково у мужчин и женщин, фармакокинетика у кветиапина линейная. Прием пищи существенно не влияет на биодоступность кветиапина. Установлено, что максимальная концентрация препарата в плазме регистрируется через 1-1,5 часа (10, 18, 19, 42, 47).

Период полувыведения Сероквеля составляет около 6-7 часов (18, 35, 42). Приблизительно 83% кветиапина связывается с белками плазмы. Примерно 75% препарата выделяется с мочой, остальная часть - через кишечник (18, 42, 47).

Препарат активно метаболизируется в печени, основные метаболиты, находящиеся в плазме, не обладают выраженной фармакологической активностью (18, 42, 45).

Клинические исследования продемонстрировали, что Сероквель эффективен при приеме дважды в день. Воздействие кветиапина на рецепторы 5НТ² и Д² продолжается до 12 часов после приема препарата. (18, 35, 42).

У пожилых больных средний клиренс кветиапина на 30-50% ниже, чем наблюдаемый у пациентов в возрасте от 18 до 65 лет (18, 54). Средний клиренс кветиапина был приблизительно меньше на 25% у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и у пациентов с циррозом печени. У этих пациентов начальная доза должна составлять 25 мг/сут. Доза должна увеличиваться медленно не более чем на 25-50 мг в сутки (18, 54) до достижения эффективной дозировки.

Клинические исследования по применению Сероквеля получили отражение в большом числе публикаций (3-5, 9, 10, 15-18, 26, 31, 32, 35, 48, 49, 53, 54).

В работе Wetzel и соавт.(53) изучалось влияние препарата на позитивную симптоматику у 12 больных шизофренией на протяжении 4 недель лечения Сероквелем. Максимальная доза препарата составила 750 мг/сут. Состояние больных оценивалось с помощью психометрических шкал, включая BPRS, SAPS, SANS, CGI и др. как до начала применения Сероквеля, так и через 1, 2, 3 и 4 недели терапии. Препарат оказал положительное влияние на продуктивную психотическую симптоматику. При этом у 5 из 12 больных (42%) наблюдалось не менее 40% редукции психотической симптоматики по шкале BPRS по сравнению с фоном. У 4 больных из их числа согласно критериям общего клинического улучшения было зарегистрировано "очень выраженное" и "выраженное" улучшение. Уровень пролактина под влиянием Сероквеля не менялся. Побочных экстрапирамидных эффектов под влиянием препарата зарегистрировано не было.

В более крупном открытом исследовании Fabre и соавт. (цит. по 18), выполненном на 105 больных с острой психотической симптоматикой, Сероквель применялся в диапазоне 75-750 мг/сут. Длительность применения препарата составила 6 недель. Результаты исследования показали, что препарат приводит к статистически значимому снижению выраженности психотической симптоматики, начиная уже с 7-го дня терапии. Различия с фоном сохранялись и через 3 и 4 недели терапии. Ни в одном случае не было зарегистрировано острых дистонических реакций или явлений нейролептического паркинсонизма. Наиболее часто встречающимся побочным эффектом (у 30,5% больных) была сомноленция.

Несколько исследований было выполнено с применением контрольных групп сравнения (42, 47, 53). Так, в работе Hirsch и соавт. (26) по определению эффективной дозы кветиапина в сравнении с плацебо при лечении обострений у больных с хронической шизофренией, все больные (286 человек) были разделены на три группы. В одной из них больные получали плацебо, во второй - Сероквель в дозе до 250 мг/сут., в третьей Сероквель в дозе до 750 мг/сут. Об эффективности терапии судили на основании данных динамики психометрических шкал, таких как BPRS и SANS. Результаты показали, что Сероквель при применении в дозе от 250 до 750 мг/сут. на протяжении 6 недель приводил к статистически значимому снижению выраженности психотической симптоматики по сравнению с плацебо начиная с 14-го дня применения. Изменения затрагивали динамику по шкале BPRS. На 42-й день терапии наряду с этим отмечались статистически значимые различия с плацебо по редукции негативной симптоматики, о чем судили по динамике обобщенной оценки шкалы SANS. Существенно, что в дозе до 250 мг/сут. Сероквель не приводил к статистически значимым изменениям в состоянии ни по одному из параметров на всем протяжении лечения. Из этого следует, что терапевтического эффекта от кветиапина можно достигнуть, применяя его в дозировке от 300 до 750 мг/сутки. Во-вторых, сначала динамике подвергаются продуктивные симптомы и лишь на 6-й неделе терапии - негативные проявления шизофрении, что характерно вообще для всех антипсихотических препаратов.

В результате проведенных исследований было показано, что эффективная терапевтическая доза Сероквеля находиться в пределах от 150 до 750 мг/сутки при обычно рекомендуемой дозе кветиапина от 300 до 450 мг/сутки, принимаемой дважды в день.

В другом, аналогичном по замыслу плацебо-контролируемом исследовании Link (31), больные шизофренией принимали кветиапин в диапазоне доз от 75 до 750 мг/сут. Средняя доза препарата составила 307 мг/сут. Различия с плацебо были зарегистрированы на 14-й, 28-й и 35-й день терапии, на 42-й день различия с плацебо исчезали. Это касалось динамики обобщенной оценки шкалы BPRS. Вместе с тем, были зарегистрированы статистически значимые различия по динамике негативной симптоматики по сравнению с плацебо на 21-й и 42-й день терапии. Различий в выраженности экстрапирамидной симптоматики между препаратом и плацебо установлено не было. Не было установлено различий и по влиянию на уровень пролактина в плазме.

В дальнейшем при проведении сравнительных исследований Сероквеля в дозе от 300 до 750 мг/сутки с плацебо, продолжительностью 6 недель, было подтверждено, что кветиапин в большинстве случаев был значительно более эффективным чем плацебо в улучшении позитивных и негативных симптомов шизофрении, что подтвердило предположения, высказанные при исследовании фармакологических свойств кветиапина. Практически во всех проведенных исследованиях оценка состояния больного проводилась с использованием шкал BPRS, SARS, SANS, CGI. Побочные явления проявлялись в виде легкой седации и сонливости. Сероквель не вызывал длительного повышения уровня пролактина. Развитие экстрапирамидной симптоматики, обусловленной приемом Сероквеля зарегистрировано не было.

Важно отметить, что результаты клинических исследований в целом подтверждают закономерности, полученные в экспериментальных работах, которые предсказывают клиническую эффективность препарата. Это обосновало и предопределило проведение более крупных исследований по сравнению Сероквеля с другими нейролептиками (5, 17, 32).

Сравнительные исследования кветиапина и хлорпромазина показывают, что эти два препарата одинаково эффективны в лечении пациентов с шизофренией. Так, в одной из работ Link (1994) (32) проводилось сравнение препарата с хлорпромазином. Каждый из нейролептиков применялся в суточной дозе до 750 мг. Средняя доза Сероквеля составила 407 мг/сут., хлорпромазина - 384 мг/сут. Длительность применения препаратов была 6 недель. 101 больной принимал Сероквель, 100 больных - хлорпромазин. Результаты показали, что под влиянием каждого из нейролептиков происходило снижение выраженности психотической симптоматики, о чем судили по динамике психометрических шкал BPRS, PANSS и шкалы общего клинического впечатления (CGI). Хотя имелась тенденция к преобладанию эффективности кветиапина, это преимущество не было статистически достоверно. Однако, после того как авторы разделили в соответствии со строгими критериями (50% редукции суммарной оценки BPRS) всех больных на респондеров и нонреспондеров, то оказалось, что первых было 65% при лечении Сероквелем и 53% при лечении хлорпромазином (р=0,04). Иначе говоря, под влиянием кветиапина можно рассчитывать на более глубокую редукцию психотической симптоматики, чем под влиянием хлорпромазина. Побочные эффекты Сероквеля включали сомноленцию (14%), инсомнию (10%) и сухость во рту (8%). С другой стороны, хлорпромазин наиболее часто вызывал постуральную гипотензию (18%), сомноленцию (16%) и инсомнию (16%). Ни в одном случае при лечении Сероквелем не было зарегистрировано экстрапирамидных побочных эффектов или гиперпролактинемии. В другом мультицентровом исследовании, результаты которого были подытожены в статье Fleischhacker W. и соавт. (17), проводилось сравнительное изучение кветиапина и галоперидола. Дозы препаратов соответственно составили в среднем 450 мг/сут. и 8 мг/сут. Больные каждой из терапевтических групп показали значительное снижение выраженности суммарной оценки шкалы PANSS, которое составило 18,7+/-1,63 балла для кветиапина и 22,1+/-1,63 балла для галоперидола. Статистически значимые различия между препаратами отсутствовали. К респондерам в этой работе относили больных, показавших не менее 30% снижения симптоматики по шкале PANSS. Таких было 44% при лечении кветиапином и 47% при лечении галоперидолом. Статистически значимые различия при этом отсутствовали, что позволяет считать кветиапин и галоперидол равными по эффективности препаратами.

К настоящему времени выполнено еще одно мультицентровое исследование по сравнению различного уровня доз кветиапина с галоперидолом и плацебо (5). Данное исследование выполнено на 361 больном с обострением хронической шизофрении. Кветиапин принимали в режиме пяти уровней доз (75 мг/сут., 150 мг/сут., 300 мг/сут., 600 мг/сут. и 750 мг/сут.). Доза галоперидола составляла 12 мг/сут. Длительность терапии составила 42 дня. О терапевтической эффективности судили на основании динамики состояния по психометрическим шкалам BPRS, CGI и SANS. При этом использовались различные критерии терапевтической эффективности в зависимости от доли редукции психотической симптоматики по шкале BPRS, которая могла составлять 20, 40, 60 и 80% снижения от исходного уровня.

Результаты исследования показали, что наибольшая редукция суммарной опенки BPRS наблюдалась при лечении кветиапином в дозах 150 и 300 мг/сут. При этом выраженность симптоматики снижалась соответственно на 8,7 и 8,6 баллов. Кветиапин в суточной дозе 600 мг и галоперидол приводили к снижению симптоматики на 7,7 и 7,6 баллов по шкале BPRS соответственно. При расчете динамики состояния относительно исходного уровня были получены статистически значимые различия для каждой из 4 высоких доз кветиапина по сравнению с плацебо, но не с галоперидолом. Различия прослеживались и при сравнении динамики не только глобальной оценки BPRS, но и выраженности продуктивных симптомов этой шкалы, выраженности оценки шкалы общего клинического впечатления и суммарной оценки SANS. Ни по одному из этих показателей различий между кветиапином в высоких дозах и галоперидолом установлено не было, из чего можно заключить, что в данном режиме применения препараты характеризуются как равно эффективные. Вместе с тем, когда была проанализирована частота положительных эффектов терапии в зависимости от доли редукции симптоматики по шкале BPRS, то оказалось, что кветиапин превосходил галоперидол, когда в качестве критерия эффективности использовалось 20, 40 и 60% редукции симптоматики. Так, при использовании критерия эффективности в 20% редукции симптоматики доля положительных результатов терапии при применении четырех больших доз Сероквеля составила 46%, 43%, 45% и 51%, тогда как для галоперидола составляла 38%. Если за критерий принималось 80% редукции симптоматики, то доля положительных результатов применения кветиапина и галоперидола была равной и составляла 6%. При лечении кветиапином на протяжении 6 недель происходило снижение частоты побочных экстрапирамидных эффектов. Частота побочных экстрапирамидных эффектов при применении кветиапина составила 4-8%, при применении плацебо 16%, а при применении галоперидола - 37%.

Таким образом, видно, что кветиапин в дозе от 150 до 750 мг/сут. оказывает отчетливое антипсихотическое действие, сопоставимое с действием галоперидола.

Применение Сероквеля у больных с резистентной шизофренией. Около 30% больных шизофренией являются резистентными к стандартной антипсихотической терапии. По традиции считается, что только клозапин обладает преимуществом перед стандартными нейролептиками в отношении резистентной шизофрении, тогда как новые антипсихотики пока такого преимущества не показали (12, 11, 27). Однако, с момента опубликования исследования на основе которого сделан этот вывод (30) прошло более 10 лет, критерии резистентной шизофрении изменились несколько раз, что делает невозможным сравнение выводов из исследований по резистентной шизофрении, проведенных в разное время. Кроме того существуют определенные трудности в составлении дизайна таких исследований, что в целом затрудняет сравнение разных препаратов.

Публикации по применению Сероквеля у данной группы больных пока немногочисленны и включают в себя или небольшие исследования (33), или описания отдельных случаев успешного применения Сероквеля при резистентной шизофрении (6, 11, 41, 50). Крупное международное исследование по сравнению Сероквеля и хлорпромазина при резистентной шизофрении, в котором принимали участие и российские психиатры, близко к завершению.

Применение Сероквеля у пожилых больных. Учитывая отсутствие экстрапирамидных побочных эффектов при применении Сероквеля, использование кветиапина при психотических состояниях у пожилых больных, которые особенно чувствительны к этим побочньм эффектам, является весьма привлекательным. Несколько исследований посвящено применению Сероквеля для коррекции психотической симптоматики у пожилых пациентов с болезнью Паркинсона (29, 38, 51, 14), болезнью Альцгеймера (4, 46, 34, 14), с органическими психозами (4, 1). Все исследователи приходят к выводу, что применение Сероквеля у пожилых больных улучшает психотическую симптоматику не вызывая холинэргических, экстрапирамидных или гематологических неблагоприятных реакций. Наиболее частые побочные эффекты наблюдавшиеся в ходе этих исследований включали в себя сомноленцию, головокружение, постуральную гипотензию. Примечательно также то, что Сероквель не требует мониторинга крови и ЭКГ. Фармакокинетические исследования у пожилых (55, 52), показали, что клиренс кветиапина на 50% ниже у пожилых по сравнению с молодыми, и следовательно, терапевтическая доза у пожилых должна быть в 2 раза ниже, а наращивание дозы до клинически эффективной должно быть медленнее (25-50 мг в сутки).

Переносимость и побочные эффекты препарата изучались в каждом из рассмотренных выше исследований. К настоящему времени в этом ракурсе проанализированы данные, полученные на материале 3726 больных, участвовавших в сравнительных исследованиях (35, 42). При этом 640 больных принимало Сероквель более 6 месяцев, 378 - более одного года и 137 - более двух лет (35). У большинства больных суточная доза составляла 150-750 мг/сутки (35).

Так называемые общие побочные эффекты Сероквеля, которые встречались не менее чем у 10% испытуемых, включали сомноленцию, головную боль, ажитацию и инсомнию. Полагают, что они скорее могли быть связаны с основным заболеванием, а не являются собственно побочным действием препарата (35, 42). По сравнению с плацебо статистически значимые различия по частоте были получены для сонливости, головокружения, ортостатической гипотензии, сухости во рту, асимптоматического изменения уровня печеночных ферментов и задержки стула (35).

Экстрапирамидные побочные эффекты при лечении кветиапином (7.3%) встречались с частотой, равной частоте их появления при терапии плацебо (11.7%) (35, 36). Установлено, что если при применении плацебо в корректорах нуждалось 12,6% больных, то при лечении кветиапином 8,6% больных (10, 35, 42). Необходимо отметить, что при увеличении дозы Сероквеля от 75 до 750 мг/сутки не было отмечено дозозависимого увеличения частоты развития экстрапирамидных побочных эффектов, в этом же исследовании при применении галоперидола 12 мг/день частота развития экстрапирамидных побочных эффектов для галоперидола составила 37%, для кветиапина в дозе от 75 до 750 мг/сутки 4-8%, а в группе плацебо 16% (5).

В работах по сравнению Сероквеля с галоперидолом неоспоримо доказаны преимущества первого препарата (17, 35). Так, если при лечении галоперидолом к концу курса терапии ухудшение экстрапирамидной симптоматики встречалось у 51% больных, то при лечении Сероквелем лишь у 19% больных . Различия достигали статистически значимого уровня (р<0,0001). При приеме галоперидола чаще возникали акатизии, паркинсонизм и дистонии. Лишь 13% больных при лечении кветиапином нуждались в назначении корректоров, тогда как при терапии галоперидолом таких больных было 49% (17, 35). Преждевременное прекращение терапии галоперидолом из-за развития ЭПС наблюдались у 4,4% больных, тогда как при лечении кветиапином такого не наблюдалось ни у одного больного (17, 35).

Таким образом, Сероквель не приводит к развитию экстрапирамидных побочных эффектов во всем диапазоне доз. Как указывалось выше, кветиапин не приводит к клинически значимым эффектам, связанным с повышением концентрации пролактина. Напротив, при применении Сероквеля отмечалось cнижениe концентрации пролактина, тогда как под влиянием хлорпромазина снижение было незначительным и противоречивым (5, 35, 40).

Терапия Сероквелем была связана с небольшим дозозависимым снижением уровня гормонов щитовидной железы, в частности, общего Т4 и свободного Т4. Максимальное снижение общего и свободного Т4 зарегистрировано на 2-ой и 4-ой неделе терапии кветиапином, без дальнейшего снижения уровня гормонов при длительном лечении. Подобные незначительные колебания уровня тиреоидных гормонов не имело какой либо клинической значимости. Практически во всех случаях уровень общего и свободного Т4 возвращался к исходному, после прекращения терапии Сероквелем, независимо от длительности лечения. (17, 35, 42).

Препарат не оказывал токсического действия на картину крови, что выгодно отличает его от клозапина (35).

Сердечно-сосудистые побочные эффекты Сероквеля включают развитие ортостатического коллапса и головокружения. Подобные побочные эффекты могут развиваться в начальный период титрования дозы препарата и спонтанно разрешаются по мере дальнейшего лечения (35). Препарат не оказывает клинически значимого влияния на ЭКГ, и его проаритмическое действие выражено мало (35). В литературе описан случай передозировки Сероквеля (37) в виде однократного приема 4700 мг кветиапина одновременно с 600 мг флюоксетина. При этом не наблюдалось потери сознания, развития экстрапирамидных нарушений, нарушения сердечной проводимости, судорог или угнетения дыхания. Было отмечено увеличение частоты сердечных сокращений до 128 уд/мин, в течении 24 часов. В другом случае описана передозировка в виде приема 10 грамм кветиапина (25) с восстановлением без последствий для пациента.

Увеличение массы тела было отмечено у 2% больных в плацебо-контролируемых исследованиях. При этом в течение первых 6 недель применения прирост веса может составить в среднем не более 2 кг (35, 42).

Таким образом, как показывают рассмотренные выше данные, Сероквель представляет собой эффективный препарат для лечения как продуктивной, так и негативной симптоматики у больных шизофренией. Сероквель не уступает по своей эффективности такому стандартному нейролептику, как галоперидол, но выгодно отличается от него отсутствием побочных экстрапирамидных эффектов во всем диапазоне используемых доз и отсутствуем длительного повышения уровня пролактина. Новый атипичный антипсихотический препарат Сероквель расширяет наши возможности при лечении эндогенных психозов.

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ.

1. Мосолов С.Н., Александровский Ю.А., Вовин Р.Я. Новый атипичный антипсихотик Сероквель. Результаты Российских Клинических Испытаний. Находиться в печати.
2. Apter-J-T; Cantillon-M Efficacy, safety, and tolerability of 'Seroquel' (quetiapine fumarate) in elderly patients with psychotic disorders. Abstracts of the 36th Annual Meeting of the American College of Neuropsychopharmacology 1997 pp 295 Abs Waikoloa, Dec 8-121997
3. Arvanitis L. Clinical profile of seroquel (quetiapine): an overview of recent clinical studies // Schizophrenia: Breaking down the barriers // Ed. S. Holliday, R. Ancill and G.Mac Ewan, 1996, P.209-236.
4. Arvanitis L. Efficacy, safety and tolerability of seroquel (quetiapine) in elderly subjects with psychotic disorders // Schizophrenia Res., 1997, vol.24, N1/2, abs 196.
5. Arvanitis L., Miller B., and the Seroquel Trial 13 Study Grown. Multiple fixed doses of "Seroquel" (quetiapine) in patients with acute exacerbation of schizophrenia: a comparison with haloperidol and placebo // Biol. Psychiatry, 1997, vol.42, N3, p.233-246.
6. Avnon M., Goldin V., Neissburg J. Two long-term neuroleptic resistant patients treated by "Seroquel" (JCJ 204636) an atypical neuroleptic // Eur. Neuropsychopharmacology, 1996, vol.6, suppl.4, p.54-124.
7. Audinot V., Canton H., Newman-Tancredi A. et al. In vitro and ex vitro patterns of occupation of 5-HT2A and alpha-1-adrenergic as compared to dopamine D2-receptors by novel antypsychotics // Eur. Neuropsychopharmacology, 1995, vol.5, N3, р.330.
8. Baastrup P., Christiansen C., Transbol J. Calcium metabolism in schizophrenic patients on long-term neuroleptic therapy // Neuropsychobiology, 1980, vol.6, N1, p.56-59.
9. Borison R., Arvanitis L., Miller B. et al. JCJ 204636, an atypical antipsychotic: efficacy and safety in a multicenter. Placebo-controlled trial in patients with schizophrenic // J. Clin. Psychopharm., 1996, vol.l6, N2, p.l58-169.
10. Casey D. Seroquel (quetiapine): preclinical and clinical findings of a new atypical antipsychotic // Exp. Opin Invest. Drugs, 1996, vol.5, N8, p.939-957.
11. Conley-R-R; Buchanan-R-W Evaluation of Treatment-Resistant Schizophrenia. Schizophrenia Bulletin 1997 23 (4) pp 663-674
12. Conley-R-R; Tamminga-C-A Olanzapine Compared With Chloropromazine in Treatment-Resistant Schizophrenia. University of Maryland School of Medicine, Spring Grove Hospital Center, Baltimore, Perry Point VA Medical Center, Perryville and Upper Shore Hospital Center, Chestertown, USA
13. De Leon J., Verghese C., Tracy J. et al. Polydipsia and water infoxication in psychiatric patients: a review of the epidemiological literature // Biol. Psychiatry, 1994, vol.35, N5, p.408-419.
14. Evatt-M-L; Jewart-D; Juncos-J-L "Seroquel" (ICI 204,636) Treatment of Psychosis in Parkinsonism. Movement Disorders 1996 II (5) pp 595 Abs 10th Annual Symposium on Etiology, Pathogenesis, and Prevention of Parkinson's Disease and Hyperkinetic Movement Disorders, Miami, 13 Oct 1996
15. Fabre L., Arvanitis L., Pultz J. et al. Seroquel (quetiapine) (JCJ 204636), a novel atypical antipsychotic: early indication of safety and efficacy in patients with chronic and subchronic schizophrenic // Clin. Therapeutics, 1995, vol.l7, N3, p-366-378.
16. Fleischhacker W. Broadening treatment perspectives of schizophrenia: a clinical update on "Seroquel" // Eur. Neuropsychopharmacology, 1995, vol.5, N3, p.l89.
17. Fleischhacker W., Linkz C., Hurst B. JCJ-204636 (Seroquel) - a putative new atypical antipsychotic: results from phase III trials // Schizophr. Res., 1996, vol.l8, N2/3, p.l32.
18. Fulton B., Goa K. JCJ-204.636. An initial appraisal of its pharmacological properties and clinical potential in the treatment of schizophrenia // CNS Drugs, 1995, vol.4, N1, p.68-78.
19. Gefvert O., Lindstrom L., Langstrom B. et al. Time course for dopamine and serotonin receptor occupancy in the brain of schizophrenic patients following dosing with 150 mg. "Seroquel" TTD // Eur. Neuropsychopharmacology, 1996, 6 (sun), suppl.3, p.74.
20. Goldstein J. Preclinical profile of Seroquel (quetiapine): an atypical antipsychotic with clozapine-like pharmacology // Schizophrenia: Breaking down the barriers // Ed. Holliday S., Ancil R. and Mac Ewan G., 1996, p.l77-208.
21. Goldstein J., Arvanitis L. JCJ-204,636 (Seroquel): a dibenzothiazepine atypical antipsychotic. Review of preclinical pharmacology and highlights of phase II clinical trials // CNS Drugs Reviews, vo1.1, N1, p.50-73.
22. Halbreich U., Palter S. Accelerated osteoporosis in psychiatric patients: possible pathophysiological processes // Schizophrenia Bull., 1996, vol.22, N4, p.447-454.
23. Hamner M., Waters K. A pilol study on the effects of Seroquel on plasma prolactin in schizophrenia // Proceed. Of the 25th congr. of the Int. Society of Psychoneuroendocrinology, 1994, Aug. 14-18, Seattle, abstr. no 140.
24. Hamner M., Waters K. A pilol study on the effects of Seroquel on plasma prolactin in schizophrenia // Proceed. Of the 25th congr. of the Int. Society of Psychoneuroendocrinology, 1994, Aug. 14-18, Seattle, abstr. no 140.
25. Harmon-T; Krenzelok-E Rapid loss of consciousness from acute quetiapine overdosage. Journal of Toxicology - Clinical Toxicology 1997 35 (5) pp 546 Abs 155
26. Hirsch S., Link C., Goldstein J. et al. JCJ 204636: A new atypical antipsychotic drug // Br J. Psychiatry, 1996, vol. 168, (suppl.29), p.45-56.
27. Jalenques-I Drug-Resistant Schizophrenia: Treatment Options. CNS Drugs 1996 5 (1) pp 8-23
28. Jibson M., Tandon R. A summary of research findings on the new antipsychotic drugs // Essent. Psychopharmacol., 1996, vol.1, N1, p.27-37.
29. Juncos-J; Yeung-P Quetiapine improves psychotic symptoms associated with Parkinsons's disease. Scientific Abstracts of the 37th Annual Meeting, Las Croabas, 14-18 Dee 1998
30. Kane J. Honifeld G Closzapme for the treatment-resistant schizophrenic-a double-blind comparison with chlorpromazine. Archive of General Psychiatry - vol 45, pp 789-796
31. Link C., Arvanitis L., Miller B. et al. A multicentre, placebo-controlled, double-blind evaluation of Seroquel in hospitalised patients with acute exacerbation of chronic and subchronic schizophrenia // Eur. Neuropsychopharm., 1994, 4 (3 Spec. Jss), р.385-386.
32. Link С., Smith A., Miller В. et al. A multicentre, double-blind, controlled comparison of Seroquel and chlorpromazine in the treatment of hospitalised patients with acute exacerbation of subchronic and chronic schizophrenia // Eur. Neuropsychopharm., 1994, 4 (3 Spec. Jss), p.385.
33. Maeda-H; Kororii-T Clinical evaluation of Quetiapine (ICI 204636), a novel antipsychotic agent, in treatment-resistant schizophrenic patients. Abstracts from the 21st CINP Congress, Glasgow, 12-16 Jul 1998
34. McManus-D-Q; Rak-I-W Safety and Tolerability of 'Seroquel' (QUETIAPINE) in Elderly Subjects with Psychosis. Neurology 1997 48 (3) Suppl 2 pp А100 Abs P02.027
35. Meats P. Quetiapine (Seroquel): an effective and well-tolerated atypical antipsychotic // Int. J. Psychiatry in clinical practice, 1997, vol.1, N4, p.231-239.
36. Nishan S. Gunasekara and Caroline M. Spencer. Quetiapine. A Review of its Use in Schizophrenia. // CNS Drugs 1998;9 (4): 325-340
37. Nudelman-E; Vinuela-L-M; Cohen-C-I Safety in Overdose of Quetiapine: A Case Report Journal of Clinical Psychiatry 1998 59 (8) pp 433.
38. Parsa-M-A; Bastani-B Quetiapine ('Seroquel') m the Treatment of Psychosis in Patients With Parkinson's Disease. Journal of Neuropsychiatry and Clinical Neurosciences 1998 10 (2) pp 216-219
39. Peuskcns J. Prolactin in schizophrenia a literature review // Clear perspectives, 1997, vol.l, issue 3 Management issues in schizophrenia - 42 p.
40. Peuskens J; Link C. A comparison of quetiapine and chlorpromazine in the treatment of schizoshrenia. Acta Psychiatrica Scandinavica 1997 96 (4) pp 265-273
41. Reznik-I; BenTov-R; Sirota-P Treatment of a patient suffering from resistant schizophrenia with apparent negative and positive symptoms with 'Seroquel'. Hareftiah 1996 5 (15) pp 675-677
42. Robinson С., Robinson К., Castaner J. Quetiapine Fumarate // Drugs of the Future, 1996, vol.21, N5, p.483-489.
43. Rogers G., Burke G. Neurcleptics, prolactin and osteoporosis // Am. J. Psychiatry, 1987, vol.l44, N4, p.388-389.
44. Sailer C., Salama A. Seroquel: biochemical profile of a potential atypical antipsychotic // Psychopharmacology, 1993, vol.ll2, (2-3), p.285-292.
45. Seroquel: a putative atypical antipsychotic drug with serotonin- and dopamine-receptor antagonist properties // J. Clin. Psychiatry, 1995, vol.56, N9, p.438-445.
46. Schneider-L: Yeung-P Quetiapine may reduce hostility in patients with psychoses related to Aizheimer's disease. Scientific Abstracts of the 37th Annual Meeting, Las Croabas, 14-18 Dee 1998
47. Shimada E., Murasaki M., Miura S. et al. A phase I study in healthy volunteers of JCJ 204636, a novel neuroleptic agent // Can. J. Physiol. Phannacol., 1994, vol.72, (suppl.1), p.445.
48. Smail J., Hirsch S., Arvanitis L. et al. Quetiapine in patients with schizophrenia a high- and low-dose double-blind comparison with placebo // Arch. Gen. Psychiatry, 1997, vol.54, N6, p.549-557.
49. Szegedi A., Wiesner J., Hillert A. et al. JCJ 204636, a putative atypical antipsychotic in the treatment of schizophrenia with positive symptomatology: an open clinical trial // Phannacopsychiatly, 1993 sept. 26, N5, p.l97.
50. Szigefiy-E; Brent-S Quetiapine for refractory schizophrenia. Journal of the American Academy of Child and Adolescent Psychiatry 1998 37 (11) pp 1127-1128
51. Targum-S-D; Criden-M-R Efficacy of 'Seroquel' (Quetiapine) in Parkinson's Patients With Psychosis. Movement Disorders 1997 12 (5) pp 842-843 Abs Poster 10 11th Annual Symposia on Etiology., Pathogenesis, and Prevention of Parkinson's Disease and Hyperkinetic Movement Disorders, San Diego, 28 Sep 1997
52. Thyrum-P-T; Jaskiw-G Multiple-dose pharmacokinetics of ICI 204,636 in elderly patients with selected psychoric disorders. Psychopharmacology Bulletin 1996 32 (3) pp 524 Abs
53. Wetzel H., Szegedi A., Hain C. et al. Seroquel (JCJ-204636), a putative atypical antipsychotic in schizophrenia with positive symptomatology: results of an open clinical trial and changes of neuroendocrinological and EEY parameters // Psychopharmacology, 1995, vol.119 (2), p.231-238.
54. Wong Y., Ewing B., Jaskiw G. et al. Multiple-doses of "Seroquel" (quetiapine) in elderly psychotic patients // 149th Annual meeting of АРА. N.Y. (May 4-9), 1996.
55. Wong-Y-W-J; Ewing-B-J Multiple-dose pharmacokinetics of 'Seroquel' (quetiapine) in elderly psychotic patients. Schizophrenia Research 1997 24 (1/2) pp 199-200 Abs 6th International Congress on Schizophrenia Research, Colorado Springs, 12-16 Apr 1997