Когнитивная дисфункция при шизофрении и ее важность для клинического исхода: место атипичных антипсихотических средств в лечении

Dawn I. Velligan, Ph.D., и Alexander L. Miller, M.D.

Хорошо установлена связь нейрокогнитивных нарушений с шизофренией. Такие нарушения могут присутствовать до развития позитивных симптомов шизофрении и продолжаться во время периодов ремиссии. Нейрокогнитивный дефицит может иметь последствия в виде множественных нарушений; лечение этого дефицита, следовательно, представляется делом чрезвычайной важности. Традиционные антипсихотические средства не обнаружили благоприятного влияния на когнитивную функцию при шизофрении. На самом деле, их склонность к развитию побочных явлений, таких как экстрапирамидные симптомы, могут еще более ухудшить когнитивную функцию. Все возрастающее количество свидетельств говорит о том, что пациенты, принимающие атипичные антипсихотические средства, показывают лучшие результаты в некоторых тестах на нейрокогнитивную состоятельность, в смысле адаптивного функционирования, чем пациенты, принимающие традиционные средства. Преимущества атипичных антипсихотических средств в отношении влияния на когнитивную функцию, обсуждающиеся в этой статье, поддерживают их применение в качестве лечения первой линии при шизофрении. (J Clin Psychiatry 1999; 60 [suppl 23] : 25-28)

Исследования постоянно показывают, что больные шизофренией проходят широкий диапазон тестов на нейрокогнитивную функцию хуже, чем соответствующие им по возрасту люди из контрольной группы (1-3). Как видно из Рисунка 1, средний показатель выполнения тестов у больных шизофренией лежит на 1–2 стандартных отклонения ниже, чем этот же показатель у контрольной группы (3). В дополнение к этому общему ухудшению нейрокогнитивной функции были идентифицированы определенные дефициты в областях внимания, памяти, скорости обработки информации и исполнительских функций (возможность планировать и осуществлять целенаправленные действия) (1). Оказалось, что у большинства пациентов нейрокогнитивные нарушения присутствовали до развития позитивных симптомов шизофрении и сохранялись во время периодов ремиссии позитивных симптомов (1, 4-6).

НЕЙРОКОГНИТИВНЫЙ ДЕФИЦИТ И ФУНКЦИОНИРОВАНИЕ У БОЛЬНЫХ ШИЗОФРЕНИЕЙ

Нейрокогнитивный дефицит важен, поскольку он предсказывает последствия в виде множественных нарушений для больных шизофренией, включая выполнение повседневных бытовых действий, социальных обязанностей, профессиональных обязанностей и уровень самостоятельности жизни в обществе (7, 8). На самом деле, в ходе последних исследований наша исследовательская группа (8) и другие исследователи (9) обнаружили, что нейрокогнитивный дефицит насчитывался не менее чем в 50% случаев, связанных с нарушениями адаптивного функционирования. Кроме того, результаты путевого анализа (path analysis) выявили тот факт, что нейрокогнитивный дефицит был более сильным предсказателем функционирования в обществе, чем уровень либо позитивных, либо негативных симптомов. (Рисунок 2) (8).

Рисунок 1. Нейропсихологический профиль (+/-SD) для больных шизофренией (N=36) относительно членов контрольной группы (N=36), показатель которых установлен в 0 (= 1 SD) a

a Перепечатано с Saykin et al., (3) с разрешения.
Сокращения: ABS – абстрагирование, AUD – аудиторная обработка и внимание, LNG – язык, LNR – устное обучение, MOT –скорость движений, SME – семантическая память, SPT – пространственная организация, VBL – устное познание (вербальный когнитив), VME – зрительная память, VSM – зрительно-моторная обработка и внимание. С целью обеспечения совместимости во всех тестах при переводе первоначальных данных в Баллы использовались среднее значение и среднеквадратическое отклонение (SD) нормальных контрольных групп.

Рисунок 2. Иллюстрация гипотетических отношений между симптоматологией, когнитивной функцией и адаптивной функцией. Составлено по результатам анализа историй болезней на выборке как госпитализированных, так и амбулаторных больных шизофренией а

a Перепечатано с Velligan et al., (8) с разрешения.
Сокращения: X1 – нарушения когнитивной функции (Оценка негативных симптомов [NSA] , балл когнитивного фактора / общий балл нейропсихологического теста), Y1 – позитивные симптомы (фактор психоза по BPRS – Краткой шкале психиатрической оценки), Y2 – негативные симптомы (общий балл NSA [без когнитивного фактора] / балл фактора мотивации NSA), Y3 – адаптивная функция (средний балл Оценки функциональных потребностей). В соответствие с этой моделью когнитивная функция влияет как на позитивные, так и на негативные симптомы, а также на адаптивную функцию (a, b и c). Отношения между симптомами и адаптивной функцией (d и e) возникают из-за дефицита когнитивной функции. Дополнительные переменные, которые могут вести прямо к симптомам и нарушению адаптивного функционирования, представлены линиями f, g и h.

Рисунок 3. Общие когнитивные показатели за 24 недели у больных шизофренией, получающих Сероквель в дозе 600 мг/сут или галоперидол в дозе 12 мг/сут а

a Данные от Velligan et al. (20).
* p < .03.

Результаты этих исследований позволяют предполагать, что когнитивные нарушения являются основой шизофренической болезни, и что они должны рассматриваться как еще одна область патологии, наряду с позитивными и негативными симптомами. В свете признания ведущей роли нейрокогнитивной функции в социальной адаптации, познавательная способность (cognition) все больше рассматривается в качестве важного показателя клинического исхода при оценке эффективности лечения больных шизофренией (7, 10).

К сожалению, традиционные антипсихотические средства, которые прежде всего блокируют D2 рецепторы, не оказывают благоприятного влияния на когнитивную функцию при шизофрениии (10, 11). Кроме того, экстрапирамидные расстройства (ЭПС), развивающиеся при приеме традиционных антипсихотических средств, значительно нарушают нейрокогнитивную функцию, особенно в тестах, требующих двигательную реакцию, быстроту и готовность к ответу (12). Более того, антихолинергические препараты, которыми обычно пользовались для лечения ЭПС, ухудшают познавательную способность, особенно функцию памяти (12). Таким образом, традиционные подходы к лечению могут ухудшить когнитивные нарушения, которыми характерна шизофрения.

Атипичные антипсихотические средства и когнитивная функция

В общем, атипичные антипсихотические средства характеризуются более благоприятным профилем побочных явлений, чем традиционные антипсихотические средства, в том, что они с гораздо более низкой вероятностью вызывают развитие ЭПС при их приеме в дозах, эффективных для лечения психотических симптомов (13). Однако, если необходимая доза приближается к верхнему уровню, атипичные антипсихотические средства начинают вести себя по-разному в смысле вероятности развития ЭПС (14, 15). Более того, низкие уровни ЭПС снижают или вообще снимают необходимость приема антихолинергических препаратов, таких как бензтропил. Таким образом, атипичные антипсихотические средства, при их применении в дозах, не вызывающих ЭПС, не вызывают когнитивных проблем, связанных с ЭПС и их лечением.

Все возрастающее количество свидетельств говорит о том, что пациенты, принимающие атипичные антипсихотические средства, показывают лучшие результаты в некоторых тестах на нейрокогнитивную состоятельность, в смысле адаптивного функционирования, чем пациенты, принимающие стандартные нейролептики (7, 16, 17). Например, исследования пациентов, принимающих клозапин, показали, что эти пациенты показали лучшие результаты в тестах на время реакции, скорость речи и внимание, чем пациенты, принимающие стандартные нейролептики (16–18). Тем не менее, существуют некоторые свидетельства о том, что пациенты, принимающие клозапин, могут показывать худшие результаты в тестах на функцию памяти, чем пациенты, принимающие галоперидол (19), вероятно из-за антихолинергических свойств клозапина.

Сероквель и когнитивная функция

В последних многоцентровых клинических исследованиях эффективности мы исследовали нейрокогнитивные воздействия Сероквеля по сравнению с галоперидолом на 58-ми стабильных амбулаторных больных с диагнозом шизофрения (20). Подобно клозапину, Сероквель имеет более высокое сродство к 5-HT2 рецепторам, чем к D2 рецепторам. В отличие от клозапина, Сероквель имеет минимальные присущие ему антихолинергетические свойства (21).

Результаты этого исследования показали, что пациенты, принимавшие Сероквель в дозе 600 мг/сут, показали улучшение в большей степени, чем пациенты, принимавшие галоперидол в дозе 12 мг/сут, при измерении по общему уровню нейрокогнитивной функции за 6-тимесячный период. Общие баллы когнитивной функции с изменением во времени для пациентов в группе, принимавшей Сероквель, и в группе, принимавшей галоперидол, показаны на Рисунке 3. У этих 2-х групп после 6-ти месяцев лечения были обнаружены клинически значимые различия в когнитивных показателях по величине превосходящие 1 стандартное отклонение. В отношении индивидуальных нейрокогнитивных показателей нужно отметить, что пациенты группы, принимавшей Сероквель, показали значительное улучшение (р < .03) как в тестах на исполнительские функции (скорость речи), так и на устную память (пересказ параграфа) по сравнению с пациентами группы, принимавшей галоперидол. Различия в нейрокогнитивной функции между этими двумя группами не объяснялись только изменениями в симптомах или побочных явлениях или использованием антихолинергетических средств. Оказалось, что Сероквель оказывает прямое положительное воздействие на нейрокогнитивную функцию независимо от этих факторов.

Это исследование иллюстрирует важное место атипичных антипсихотических средств в лечении больных с когнитивными нарушениями. Кроме того, лечение этими новыми средствами увеличивает вероятность того, что нам удастся избежать или обратить вспять процесс когнитивных нарушений при шизофрении.

Улучшения в нейрокогнитивной функции с течением времени при приеме ка также проиллюстрированы в исследовании клинического случая, описанного Strip и сотрудниками (22) (приведено ниже). Этот случай описывает улучшение как в нейрокогнитивном, так и в социальном функционировании, что становится возможным при приеме атипичного антипсихотического средства. Эти новые препараты могут значительно улучшить социальную адаптированность и качество жизни у больных шизофренией.

Сероквель и улучшения когнитивной функции у больных шизофренией

Emmanuel Strip, M.D.

История болезни:	диагноз и лечение а
Личные данные	31 год, мужчина, не женат. Бедная социальная жизнь, живет в переполненном общем доме
Психиатрический анамнез	Госпитализировался несколько раз с диагнозом параноидная шизофрения
Предыдущие лечения и клинические исходы	Галоперидол, флупентиксол, трифлуоперазин, пипотиазин. Без значительных улучшений в основных негативных симптомах
Симптомы при текущей госпитализации	Легкие дискинетические движения правой руки. Брадикинезия без тремора. Параноидные мании. Слуховые галлюцинации. Плохое самообслуживание и речь. Притупление аффекта. Постоянная детская улыбка без причины
Текущее лечение и клинический исход	Сероквель в начальной дозе 450 мг/сут и титрованный до 700 мг/день. Параноидные мании и слуховые галлюцинации прекратились. Улучшение в социальной коммуникации, включая исчезновение детской улыбки. Пациент чувствовал себя более энергичным, способным завершать задуманное, и повысил социальную активность
Улучшения когнитивной функции	Значительное улучшение когнитивной функции, включая все изученные компоненты внимания: Краткосрочная память пришла в норму (в сравнении со средним показателем членов контрольной группы) к 6-му месяцу. Значительное улучшение долгосрочной памяти (на 46% за 6 месяцев)
Комментарии	В заключение, вместе с облегчением как позитивных, так и негативных симптомов шизофрении у этого пациента, Сероквель в дозе 700 мг/сут произвел значительное действие на его когнитивные нарушения, обеспечив его реабилитацию и последующую выписку из госпиталя.

Из Монреальского университета, Монреаль, Канада.
а Адаптировано из Strip et al. Сероквель и улучшение когнитивной функции у больных шизофренией. Biol Psychiatry 1996; 40:434–435

Исследование клинического случая

Когнитивное улучшение вследствие лечения Сероквелем, которое обсуждалось выше, наглядно иллюстрируется данной историей болезни пациента в возрасте 31 года, поступившего в госпиталь с обострением психотических симптомов (22). Выписка из этого случая прилагается, однако, говоря вкратце, этот пациент страдал устойчивыми негативными симптомами, которые не проходили в результате лечения обычными антипсихотическими средствами. После начала лечения Сероквелем у него прекратились галлюцинации, и он стал в общем чувствовать себя более энергичным и социально ориентированным. В терминах когнитивной функции, все аспекты познавательной способности, которые были протестированы, улучшились в процессе лечения Сероквелем, включая краткосрочную и долговременную (explicit) память. Фактически, через 6 месяцев после начала лечения Сероквелем его когнитивная функция была сходна с когнитивной функцией членов контрольной группы.

Атипичные антипсихотические средства, такие как Сероквель, позволяют пациентам эффективно контролировать позитивные и негативные симптомы. Кроме того, их очевидное благоприятное воздействие на когнитивную функцию имеет связь с адаптивным функционированием, включая улучшение возможности исполнения общественных обязанностей и качества жизни. Эти далеко идущие преимущества обосновывают применение атипичных антипсихотических средств в качестве средств первой линии при лечении шизофрении.

ОЦЕНКА КОГНИТИВНОЙ ФУНКЦИИ В УСЛОВИЯХ КЛИНИКИ

Практический вопрос, который встает в результате обсуждения нейрокогнитивных преимуществ атипичных антипсихотических средств, это оценка когнитивного дефицита. Если лечение нейрокогнитивного дефицита должно стать одной из лечебных процедур (войти в список предоставляемых мед. услуг), то важно разработать систему измерений и тестов, которые будут необходимы в клинической практике. Несколько исследовательских групп, в том числе и наша, работают над созданием краткой шкалы нейрокогнитивной функции для использования ее в качестве клинического инструмента при лечении больных шизофренией.

Названия лекарственных препаратов: бензтропин (Когентин и др.), клозапин (Клозарил и др.), галоперидол (Галдол и др.), кветиапин (Сероквель).

Литература

1. Gold JM, Harvey PD. Cognitive deficits in schizophrenia. Psychiair Clin North Am 1993; 16: 295-312
2. Nuechterlein KH, Dawson ME. Information processing and attentional functioning in the developmental course of schizophrenic disorders. Schizophr Bull 1984; 10: 160-203
3. Savkin AJ, Gur RC, Gur RE, et al. Neuropsychological function in schizophrenia: selective impairment in memory and learning. Arch Gen Psychiatry 1991; 48: 618-24
4. Jager J, Douglas E. Neuropsychiatric rehabilitation for persistent mental illness. Psychiatr Q 1992; 63 : 71-94
5. Morice R, Delahunty A. Frontal/executive impairments in schizophrenia. Schizophr Bull 1996; 22: 125-137
6. Velligan DI, Bow-Thomas CC. Executive function in schizophrenia. Sem Clin Neuropsychiatry 1999; 4: 24-33
7. Green MF. What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia? Am J Psychiatry 1996; 153: 321-330
8. Velligan DI, Mahujin RK Diamond PL. The functional significance of symptomatology and cognitive function in schizophrenia. Schizophr Res 1997; 25: 21-31
9. Harvey PD, Howanitz E, Parrella M, et al. Symptoms, cognitive functioning, and adaptive skills in geriatric patients with lifelong schizophrenia: a comparison across treatment sites. Am J Psychiatry 1998; 155: 1080-1086
10. Sharma T, Mockler D. The cognitive efficacy of atypical antipsychotics in schizophrenia. J Clin Psychopharmacol 1998; 18: 12S - 19S
11. Cassens G, Inglis AK, Appelbaum PS, et al. Effects on neuropsychological function in
chronic schizophrenic patients. Schizophr Bull 1990; 16: 477 - 499
12. Mortimer AM. Cognitive function in schizophrenia: do neuroleptics make a difference? Pharmacol Biochem Behav 1996; 56: 789-795
13. Thomas CS, Lewis S. Which atypical antipsychotic? Br J Psychiatry 1997; 172: 106-109
14. Marder SR, Meibach RC. Risperidone in the treatment of schizophrenia. Am J Psychiatry 1994; 151: 825 - 835
15. Hellewell JSE. A review of tolerability of Seroquel (quetiapine) in the treatment of schizophrenia. In: Advances in Preclinical and Clinical Psychiatry. Excerpta Medica. In press
16. Hoff AL, Riordan H, O'Donnell DW, et al. Neuropsychological functioning of first-episode schizophreniform patients. Am J Psychiatry 1992; 149: 898-902
17. Meltzer H. Dimensions of outcome with clozapine. Br J Psychiatry 1992; 160 (suppl 17) : 46-53
18. Goldberg TE, Weinberger DR. The effects of clozapine on neurocognition: an overview. J Clin Psychiatry 1994; 55: 88-90
19. Green MF, Marshall BD Jr, Virshing WC. Does risperidone improve verbal working memory in treatment-resistant schizophrenia? Am J Psychiatry 1997: 154: 799-804
20. Velligan DI, Newcomer JW, Pultz J, et al. Changes in cognitive functioning with quetiapine fumarate versus haloperidol. In: New Research Program and Abstracts of the 152nd Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 20, 1999; Washington, DC. Abstract MR633: 247
21. Arvanitis LA, Rak IW. Efficacy, safety and tolerability of seroquel (quetiapine) in elderly subjects with psychotic disorders. Presented at the 151st Annual Meeting of the American Psychiatric Association; May 30-June 5, 1998; Toronto, Ontario, Canada
22. Stip E, Lussier I, Babai M, et al. Seroquel and cognitive improvement in patients with schizophrenia. Biol Psychiatry 1996; 40: 434-435