ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата

ТОМУДЕКС (TOMUDEX)

Регистрационный номер:

П N013284/01

Торговое название препарата: Томудекс

Международное непатентованное название:

ралтитрексид (raltitrexed)

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для инфузий

Состав
1 флакон содержит
Активное вещество: ралтитрексид 2.0 мг
Вспомогательные вещества: маннит 203.0 мг, натрия фосфат двузамещенный 1.5 мг, натрия гидроксид для доведения pH 6.9-7.9, азот, вода для инъекций.

Описание
Лиофилизат от белого до белого с кремовым оттенком цвета практически свободный от видимых включений.

Фармакотерапевтическая группа:

противоопухолевое средство, антиметаболит.

Код ATX: L01BA03

Фармакологические свойства
Фармакодинамика. Ралтитрексид представляет собой аналог фолата и относится к классу антиметаболитов. Является прямым и специфическим ингибитором тимидилатсинтетазы (ТС) - ключевого фермента синтеза тимидин трифосфата, нуклеотида необходимого для синтеза ДНК. Ингибирование ТС ведет к фрагментации ДНК и гибели клетки. Ралтитрексид транспортируется в клетку с помощью восстановленного переносчика фолатов и затем подвергается полиглютамированию посредством фермента фолил-полиглютаматсинтетазы. Полиглютамирование ралтитрексида усиливает его ингибирующую активность по отношению к ТС и увеличивает продолжительность этого действия, что потенциально может усилить противоопухолевую активность препарата, а так же его токсичность, в связи с задержкой препарата в нормальных тканях.
Фармакокинетика. После внутривенного введения в дозе 3 мг/м² кривая «концентрация-время» имеет 3-х фазный характер: пик концентрации, определяемый в конце введения препарата, быстрое начальное снижение концентрации, фаза медленной элиминации. При этом максимальная концентрация в плазме составила 656 нг/мл, площадь под кривой «концентрация-время - 1856 нг/ч/мл, объем распределения при равновесной концентрации - 468 нг/мл. Максимальная концентрация ралтитрексида в плазме возрастала линейно в зависимости от дозы (в диапазоне применяемых доз).
При повторных введениях с интервалом в три недели клинически значимой кумуляции ралтитрексида в плазме у пациентов с нормальной функцией почек не отмечалось.
Ралтитрексид преимущественно выводится почками в неизменном виде (приблизительно 40- 50%). 15% ралтитрексида выделяется с каловыми массами.
Плазменный клиренс препарата составляет 51,6 мл/мин; почечный клиренс - 25,1 мл/мин. Период полувыведения для второй фазы равнялся 1,79 ч, для терминальной фазы - 168 часов.
Предполагается, что часть введенной дозы ралтитрексида удерживается в тканях, вероятно, в виде полиглютамата. Следовые количества радиоактивной метки выявлялись в эритроцитах на 29 день исследования.
Фармакокинетика ралтитрексида не зависит от пола и возраста. Фармакокинетика ралтитрексида у детей не изучалась. Легкие и умеренные нарушения функции печени приводят к небольшому снижению клиренса ралтитрексида (менее чем на 25%).
Легкие и умеренные нарушения функции почек (клиренс креатинина 25-65 мл/мин) приводят к значительному снижению (примерно на 50%) клиренса ралтитрексида из плазмы.

Показания
Паллиативное лечение распространенного колоректального рака.

Противопоказания.

повышенная чувствительность к ралтитрексиду и другим компонентам препарата;

выраженные нарушения функции почек (клиренс креатинина <25 мл/мин);

выраженные нарушения функции печени;

беременность и период кормления грудью

Способ применения и дозы
Томудекс вводится внутривенно в виде 15 минутной инфузии.

Взрослые. Рекомендуемая доза Томудекса - 3 мг/м² 1 раз в 21 день.
Повышение дозы выше 3 мг/м² может привести к угрожающей жизни токсичности.
В зависимости от степени токсичности (желудочно-кишечной и/или гематологической), наблюдаемой при предыдущем введении препарата, для повторных введений рекомендуется следующая модификация доз:

уменьшение дозы на 25% - при 3 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) и/или 2 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой).

уменьшение дозы на 50% - при 4 степени гематологической токсичности (нейтропения или тромбоцитопения) или 3 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой).

прекращение лечения - в случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности
Если доза была однажды уменьшена, все последующие введения препарата должны проводиться в этой уменьшенной дозе.
Пожилые. Дозировка и введение, как для взрослых. У пожилых пациентов Томудекс должен применяться с осторожностью.
Дети. Томудекс не рекомендуется применять у детей, так как его безопасность и эффективность у этой группы пациентов не изучалась.
Нарушение функции почек. Перед первым и последующими введениями препарата необходимо определять или рассчитывать по формуле клиренс креатинина. При клиренсе креатинина ≤65 мл/мин, дозу Томудекса необходимо снизить, в соответствии с ниже представленными рекомендациями.
Корректировка дозы при почечной недостаточности.

Клиренс креатинина	Доза (% от 3,0 мг/м2)	Интервал введения
больше 65 мл/мин	полная доза (100%)	каждые 3 недели
55-65 мл/мин	75%	каждые 4 недели
25-54 мл/мин	50%	каждые 4 недели
меньше 25 мл/мин	лечение следует отменить	лечение следует отменить

Нарушение функции печени. У пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции печени корректировка дозы не требуется. Однако, лечение у этой группы пациентов должно проводиться с осторожностью.
У больных с выраженными нарушениями функции печени, клиническими признаками желтухи или декомпенсированными заболеваниями печени применять Томудекс не рекомендуется.

Правила приготовления раствора. Томудекс растворяется водой для инъекций до концентрации 0,5 мг/мл и далее разводится в 50-250 мл 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (глюкозы) непосредственно перед внутривенной инфузией.
Другие препараты не должны смешиваться с Томудексом в одном флаконе.
Растворенный препарат следует хранить при температуре 2- 8^oС не более 24 часов.
Инфузию Томудекса рекомендуется начинать непосредственно после разведения препарата.
Разведенный раствор Томудекса должен быть полностью использован в течение 24 часов или уничтожен.
Нет необходимости защищать от света растворенный и разведенный препарат.
Нельзя хранить частично использованные флаконы или растворенный препарат для последующего применения.

Побочное действие
Со стороны системы пищеварения: тошнота, рвота, диарея, анорексия, воспаление слизистых оболочек, стоматит, изъязвление слизистой ротовой полости, диспепсические расстройства, запоры, желудочно- кишечные кровотечения (на фоне воспаления слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (ЖКТ) и/или тромбоцитопении), увеличение активности “печеночных” трансаминаз (АЛТ и ACT), гипербилирубинемия и повышение уровня щелочной фосфатазы.
Наиболее часто возникают тошнота (57%) и рвота (35%). Обычно эти явления носят легкий или умеренный харктер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Диарея, которая может возникнуть в любое время терапии Томудексом, наблюдается в 36% случаев и также обычно носит легкий или умеренный характер (1-2 степени по шкале ВОЗ). Однако, возможно развитие тяжелой диареи, особенно выраженной при сочетании с гематотоксичностью (в частности с лейкопенией).
Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения. Угнетение костномозгового кроветворения обычно наблюдается в первые 2 недели после введения Томудекса. Возможно развитие нейтропении и тромбоцитопении 4 степени тяжести по шкале ВОЗ, которые могут быть тяжелыми и угрожающими жизни, особенно в сочетании с токсическими явлениями со стороны ЖКТ.
Метаболические нарушения и нарушения питания: потеря веса, дегидратация, периферические отеки.
Со стороны опорно-двигательного аппарата: артралгия.
Со стороны нервной системы: повышение мышечного тонуса (обычно в виде судорог), головная боль.
Со стороны кожи и кожных придатков: сыпь, иногда сопровождающаяся зудом, десквамация эпидермиса, алопеция, повышенная потливость.
Со стороны органов чувств: изменение вкуса, конъюнктивит.
Прочие: астения, лихорадка, гриппоподобный синдром, менее часто - боль в животе, болевой синдром других локализаций, присоединение вторичных инфекций, поверхностная флегмона и сепсис.

Передозировка
Ожидаемые симптомы: усиление угнетения костномозгового кроветворения и выраженности диспепсических нарушений.
Лечение. Антидот к ралтитрекседу с доказанной клинической эффективностью не известен. Учитывая доклинические данные, которые свидетельствуют об уменьшении токсического действия Томудекса при применении лейковорина, а также клинический опыт с другими антифолатами, при передозировке как можно ранее рекомендуется начать введение фолиниевой кислоты в дозе 25 мг/м² внутривенно каждые 6 часов до разрешения симптомов.
В случае возникновения токсичности должно применяться поддерживающее и симптоматическое лечение.

Взаимодействие с другими лекарственными препаратами и другие формы взаимодействия.
Лейковорин (фолиниевая кислота), фолиевая кислота и витаминные препараты, их содержащие, снижают эффективность Томудекса, в связи с чем, эти препараты не должны применяться непосредственно перед или во время введения Томудекса.
Изучение безопасности применения ралтитрексида на фоне приема нестероидных противовоспалительных препаратов или варфарина не выявило клинически значимого взаимодействия.

Особые указания
Лечение Томудексом должно проводиться только под наблюдением врача, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.
Пациенты, получающие терапию Томудексом, должны тщательно наблюдаться с целью раннего выявления признаков возможных токсических и нежелательных эффектов.
При применении Томудекса необходимо обращать особое внимание на состояние пациентов с подавленной функцией костного мозга, плохим общим состоянием или после радиотерапии.
Пациенты с прогрессированием опухоли после предшествующего лечения распространенного заболевания химиотерапией с включением 5-фторурацила, могут также оказаться нечувствительными к действию Томудекса.
Перед каждым введением препарата необходим контроль картины периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты), активности “печеночных” трансаминаз, содержания билирубина и креатинина в сыворотке крови.
Препарат можно вводить только при следующих показателях крови: число лейкоцитов ≥4000/мкл, число нейтрофилов ≥2000/мкл, число тромбоцитов ≥100000/мкл.
Повторные введения препарата возможны только при исчезновении всех признаков токсичности (в особенности желудочно-кишечной и гематологической).
При появлении признаков желудочно-кишечной токсичности, необходимо контролировать картину периферической крови (включая формулу крови и тромбоциты) не реже 1 раза в неделю для выявления гематологической токсичности.
В случае развития 4 степени желудочно-кишечной токсичности (диарея или воспаление слизистой) или в случае сочетания 3 степени желудочно-кишечной токсичности с 4 степенью гематологической токсичности лечение Томудексом следует прекратить и немедленно начать стандартную поддерживающую терапию, включающую в себя внутривенное введение жидкости и терапевтические мероприятия для поддержки костномозгового кроветворения. Возможно внутривенное введение лейковорина (фолиниевой кислоты) в дозе 25 мг/м² каждые 6 часов до исчезновения симптомов.
Дальнейшее применение Томудекса у таких пациентов не рекомендуется.
Мужчинам и женщинам детородного возраста во время лечения томудексом и как минимум в течение 6 месяцев после прекращения терапии следует использовать надежные методы контрацепции.
Томудекс относится к классу цитотоксических препаратов и обращаться с ним нужно согласно принятым для таких веществ правилам.
При контакте препарата с кожей её немедленно следует тщательно промыть водой. При попадании препарата в глаза их следует промывать чистой водой, разомкнув веки, не менее 10 минут. Необходимо последующее медицинское наблюдение.
Некоторые побочные действия Томудекса, такие как недомогание и астения, могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Форма выпуска.
Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий. По 2 мг в стеклянный флакон вместимостью 5 мл с бромбутилкаучуковой пробкой, алюминиевым обжимным коль-цом и пластиковой крышечкой. Каждый флакон упакован в картонную пачку с инст-рукцией по применению.

Условия хранения.
При температуре ниже 25 ^oС, в защищенном от света месте, недоступном для детей. Препарат не должен применяться по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Срок годности
3 года

Условия отпуска из аптек
По рецепту.

Фирма производитель
Хоспира ЮК Лимитед, Великобритания, произведено Бен Венью Лабораторис Инк, США, 300 Нортфилд Роуд, Бедфорд, Огайо 44146, упаковано АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания

Дальнейшая информация предоставляется по требованию:
Хоспира ЮК Лимитед, Квинсвей, Ройал Лимингтон Спа, Варвикшир, CV31 3RW, Великобритания / Hospira UK Limited, Queensway, Royal Leamington Spa, Warwickshire, CV31 3RW, United Kingdom
Бен Венью Лабораторис Инк, 300 Нортфилд Роуд, Бедфорд, Огайо 44146, США / Ben Venue Laboratories. Inc., 300 Northfield Road, Bedford, Ohio 44146, USA