Место будесонида (Пульмикорта) суспензии для небулайзера в терапии бронхиальной астмы у детей

Н.А. Геппе
Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

БРОНХИАЛЬНАЯ АСТМА у детей - широко распространенное заболевание, в основе которого лежит воспаление, ведущее к бронхиальной гиперреактивности и при длительном персистирутошем течении сопровождающееся структурными изменениями дыхательных путей [1, 2]. Раннее лечение с применением противовоспалительных препаратов, включая глюкокортикостероиды, способствует уменьшению тяжести заболевания и снижает риск развития тяжелых обострений. [3, 4].

В современной терапии бронхиальной астмы у детей широко используют лекарственные вещества в виде аэрозолей, преимуществами которых являются быстрое поступление в дыхательные пути, высокая местная активность, низкий риск системных побочных эффектов. Эффективность ингаляции зависит не только от дозы аэрозоля, но и характеристики его частиц, вентиляции, соотношения вдоха и выдоха, анатомии дыхательных путей. Повысить эффективность аэрозольной терапии можно путем использования устройств, обеспечивающих лучшее соотношение между мелкими частицами, попадающими в легкие, и грубыми частицами, оседающими в орофарингеальной области, и создающих стандартное облачко или выброс аэрозоля только в момент ингаляции. Серьезную проблему нередко представляет лечение обострений бронхиальной астмы у детей, которым бывает трудно освоить технику использования дозирующего ингалятора, требующую координации дыхания и ингаляции.

В рекомендациях международной педиатрической группы по астме отмечается, что у детей первых лет жизни, а также детей, не способных пользоваться любой другой системой, необходимо применять небулайзеры с компрессором, который обеспечивает распыление аэрозоля под давлением воздуха [2]. Важное значение применению небулайзеров, как альтернативному методу доставки лекарственных веществ у детей раннего возраста придается в Национальной программе "Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика" [1].

Небулайзер - это ингаляционное устройство, предназначенное для распыления аэрозоля с особо мелкодисперсными частицами. Прибор состоит из самого небулайзера и компрессора, создающего поток воздуха не менее 6 л/мин и частицы размером 2-5 им. Применение небулайзера не требует координации ингаляции с дыханием и позволяет создать высокие концентрации лекарственного вещества в легких. У детей небулайзеры можно использовать с первых месяцев жизни. Для введения бронхолитиков небулайзеры применяют при приступе бронхиальной астмы любой тяжести. При этом кривая дозы достигает пика быстрее, чем при использовании дозирующего ингалятора, что обеспечивает более выраженный бронходилатируюший эффект.

К преимуществам небулайзерной терапии помимо отсутствия необходимости в координации дыхания с поступлением аэрозоля можно отнести возможность использования высоких доз лекарственного вещества, непрерывную его подачу с помощью компрессора, отсутствие фреона, который может усилить бронхиальную реактивность, быстрое поступление лекарственного вещества в бронхиальное дерево, портативность устройства [5]. Недостатками являются высокая стоимость, ограниченное число препаратов, предназначенных для небулайзера, необходимость ухода за прибором для исключения контаминации, необходимость источника электрической энергии.

Исследование распределения аэрозоля показало, что у детей на количество аэрозоля, достигающего легких, влияют небольшие размеры ротоглотки, дыхание через нос, высокая частота дыхания [6, 7]. У школьников доля препарата, попадающего в легкие, составляет 3-6%, а у подростков и взрослых варьирует от 2-3 до 9-13%. В другом исследовании распределения аэрозоля при небулайзерной терапии у детей было установлено, что на фильтре внутри маски собирается 11-14% дозы, 16-19% теряется при выдохе и 70% остается в небулайзере [8].

После года инспираторный поток у детей превышает продукцию аэрозоля. Объем выдыхаемого ребенком воздуха увеличивается с возрастом, поэтому концентрация аэрозоля в дыхательных путях уменьшается [9]. Локальная концентрация лекарственного вещества обратно пропорциональна размерам легких, поэтому полагают, что дозу ингаляционного препарата следует рассчитывать с учетом массы тела ребенка.

Очень важным является размер частиц аэрозоля, от которого зависит возможность поступления необходимой дозы препарата в легкие. Частицы аэрозоля характеризуются такими параметрами как стандартный аэродинамический диаметр массы (САДМ), т.е. диаметр, вокруг которого равномерно распределяется масса частиц, и стандартное геометрическое отклонение среднего аэродинамического диаметра. Оптимальные размеры частиц составляют 2-5 нм.

Использование плотно прилегающей маски уменьшает потери аэрозоля у маленьких детей. У детей старше 3 лет лучше использовать мундштук, а не маску. Количество аэрозоля, попадающего в дыхательные пути при вдохе, в том числе оседающего в носу и верхних дыхательных путях, не зависит от роста ребенка после 6 мес [9]. Уменьшение потерь лекарственного вещества вне легких имеет очень большое значение.

Для проведения эффективной ингаляции уже в первые месяцы жизни ребенка разработана модель небулайзера непрерывного действия, приспособленная для низких объемов дыхания детей и подростков (Pan Junior Boy). САДМ аэрозоля в этом устройстве составляет 4,1 нм, доля частиц размером менее 5 нм - 60%, а общий выход - 310 мг/мин. При использовании обычного небулайзера непрерывного действия значительная часть аэрозоля (около 50%) теряется при выдохе. В небулайзерах Pan имеется клапан, который открывается при вдохе и обеспечивает поступление дополнительного внешнего воздуха. Во время выдоха клапан закрывается, что приводит к снижению потока воздуха через камеру и потери аэрозоля при выдохе, так как воздух выходит только через клапан, расположенный около загубника. Эти особенности небулайзера позволяют уменьшить время процедуры и значительно увеличить дозу аэрозоля по сравнению с таковой при использовании обычного небулайзера.

Требования к ингаляционным устройствам, предназначенным для детей, включают в себя портативность, техническую простоту, возможность использования в любое время суток, минимальную координацию при ингаляции. Кооперация детей зависит от многих факторов. Например, ребенок может владеть ингаляционной техникой, но отказывается от выполнения ингаляций. Возраст, в котором удается добиться от ребенка выполнения всех рекомендаций, варьирует в широких пределах. Длительность ингаляции уменьшает приверженность (compliance) детей. Дозирующие аэрозольные ингаляторы требуют точной техники, которой не всегда способны овладеть не только дети, но и взрослые. Меньшая координация требуется при использозании спейсера, хотя наличие интервала между впрыском и вдохом приводит к значительному уменьшению доли частиц аэрозоля, попадающих в легкие. Минимальная координация, необходимая при использовании небулайзера, делает эти устройства наиболее удобными для детей, хотя имеет значение степень пассивной кооперации. Последняя может быть улучшена путем использования лицевой маски.

Для лечения обструкции верхних и нижних дыхательных путей в течение многих лет широко использовались системные глюкокортикостероиды. В последние годы акцент в лечении бронхиальной астмы перенесен на ингаляционные глюкокортикостероиды, обладающие высокой местной активностью и редко вызывающие системные побочные реакции. Небулайзер и дозирующий ингалятор со спейсером имеют разные потенциальные возможности для доставки ингаляционных глюкокортикостероидов.

В первых исследованиях применение небулайзероз для ингаляции кортизона оказалось неэффективным [10, 11], возможно, за счет низкой его растворимости в воде. В последующем предпринимались попытки введения суспензии беклометазона дипропионата с помощью небулайзеров, однако концентрация аэрозоля была низкой, а клинический эффект быстро исчезал [12].Аэрозоли адсорбирующихся стероидов, таких как дексаметазон, гидрокортизон, метилпреднизолон, растворимый преднизолон, у детей использовать не следует.

В настоящее время для небулайзерной терапии применяют будесонид (Пульмикорт, "AstraZeneca") в виде концентрированной суспензии микрочастиц (в пластиковых контейнерах по 2 мл). В 1 мл суспензии содержится 0,5 мг будесонида. Такая суспензия имеет свое распределение частиц, которое не является однообразным в аэрозоле, поэтому профиль лекарственных частиц в аэрозоле отличается от профиля, который получается при распылении раствора.

Будесонид - это негалогенезированный глюкокортикостероид, оказывающий выраженное местное действие и обладающий хорошей переносимостью. Он представляет собой смесь (примерно 1:1) эпимеров 22S и 22R, которые имеют сходные фармакологические свойства. Клиренс будесонида у детей на 50% выше, чем у взрослых. Высокая местная активность и селективность действия препарата обусловлены продолжительным связыванием тканями и высокой инактивацией при первом прохождении через печень. В легких будесонид действует на глюкокортикостероидные рецепторы в течение нескольких часов. Липофильность глюкокортикостероидов является ключевым свойством, определяющим местную противовоспалительную активность, удлинение и увеличение связывания с тканями. При использовании высоких доз будесонида значительная часть препарата конъюгирует с внутриклеточным пулом коэнзима А активатора жирных кислот. Образующиеся зысоколипофильные эфиры, обладающие недостаточным сродством к рецепторам, откладываются в клетке (возможно в субклеточной мембране). Экспериментальные исследования у животных и человека показали, что в 50% или более бронхолегочной ткани будесонид находится а эстерифицированной форме. При активации внутриклеточной липазы начинается медленное высвобождение свободного будесонида. Будесонид сохраняется в тканях дыхательных путей дольше, чем беклометазон дипропионат и флютиказон пропионат. Эти свойства могут обусловлить более длительный противовоспалительный эффект будесонида.

Показания к применению будесонида достаточно широкие. Ниже перечислены заболевания и состояния при которых изучалась эффективность будесонида (Пульмикорта).

• базисная терапия бронхиальной астмы;
• обострение бронхиальной астмы;
• круп;
• бронхолегочная дисплазия;
• обструктивный синдром детей раннего возраста;
• острый бронхиолит;
• восстановительный период бронхиолита;
• аллергический альвеолит;
• состояние после трансплантации легких и сердца-легких.

Эффективность и безопасность суспензии будесонида при бронхиальной астме у детей изучалась в многочисленных исследованиях. В 1998 году опубликованы результаты 12-недельного плацебо-контролируемого исследования суспензии будесонида в дозах 0,25, 0,5 и 1,0 мг два раза в сутки [13], проведенного в 17 центрах в США у 178 детей. Ингаляции производились с помощью струйного небулайзера с воздушным компрессором. Все три дозы имели сходную эффективность. На фоне лечения будесонидом у детей с персистирующей астмой и стероидной зависимостью уменьшались дневные и ночные симптомы астмы, что позволило рассматривать препарат как альтернативу системным глюкокортикостероидам.

Высокая эффективность ингаляций суспензии будесонида два раза в сутки по 5 мин продемонстрирована и в международном многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании у детей первых 5 лет жизни с гормонозависимой астмой [14]. У детей, получавших оральные глюкокортикостероиды, применение будесонида через небулайзер (по 1 мг два раза в сутки) позволило добиться большего снижения дозы таблетированных глюкокортикостероидов, чем использование плацебо [15].

В 1999 году в США проведено исследование у 359 детей в возрасте от 6 мес до 8 лет с персистирующей легкой астмой. Будесонид применяли в дозах 0,25, 0,5 и 1,0 мг один раз в сутки в течение 12 недель [16]. Эффект препарата во всех трех дозах проявлялся уже в первые 2 недели и достигал максимума к 4-6-й неделе. Однократное введение будесонида хорошо переносятся и удобно для детей раннего возраста.

Во Франции проведено двойное слепое рандомизированное исследование будесонида у детей в зозрасте 6-30 мес с тяжелой астмой [17]. Критерием тяжести заболевания было наличие трех обострений в течение предыдущих 3 мес или сохранение признаков бронхиальной обструкция более 15 дней несмотря на бронхолитическую терапию. Детям назначали Пульмикорт через небулайзер по 1 мг два раза в сутки или плацебо. В основной группе улучшение состояния больных наблюдали значительно чаще (39%), чем в контрольной группе (44%). По мнению S.Pedersen и соазт [18], в низких дозах будесонид может эффективно уменьшать симптомы и улучшать показатели функции легких, тогда как высокие дозы могут оказаться необходимыми для уменьшения бронхоспазма после физической нагрузки.

В многоцентровом исследовании во Франции сравнивали эффективность будесонида в дозах 0,5 и 2,0 мг/сут в профилактике обострений у детей в возрасте от 5 до 40 мес со средне-тяжелой и тяжелой астмой [19]. В более высокой дозе препарат давал более выраженный эффект. Применение системных стероидов в период обострения потребовалось у 47% детей, получавших будесонид по 0,25 мг два раза в сутки, и 37% детей, которым препарат назначали по 1,0 мг два раза в сутки.

В Швеции оптимальные дозы суспензии будесонида изучались у 102 детей а зозрасте 5-47 мес [20]. В исследование включали детей, у которых симптомы бронхиальной астмы возникали не менее 3 дней в неделю, два раза в неделю появлялись ночные приступы. Пациенты получали по крайней мере три ингаляции бета2-адреномиметиков в неделю через небулайзер. Сравнивали дозы будесонида 0,25 и 1,0 мг 2 раза в сутки. Препарат давал хороший клинический эффект в обеих дозах. Доза 0,5 мг/сут оказалась достаточной для 47% детей. Возможно, большее значение имеет длительность лечения, чем начальная доза будесонида.

Клинические исследования показывают эффективность Пульмикорта у детей как раннего, так и старшего возраста, страдающих гормонозависимой астмой тяжелого течения. Ингаляционная терапия с помощью небулайзера позволяет значительно уменьшить дозу пероральных глюкокортикостероидов или полностью отменить их.

Представляет интерес использование небулайзеров для введения будесонида как альтернативу системной терапии глюкокортикостероидами при обострении астмы. Такие исследования пока немногочислены. В одном из них применение тербуталина в комбинации с Пульмикортом у детей первых 18 мес жизни, страдавших бронхообструктивным синдромом, давало значительно больший эффект, чем применение одного тербуталина или комбинация тербуталнна и преднизолона внутрь [21]. У больных в возрасте 7-13 лет с обострением тяжелой астмы введение будесонида в дозе 2 мг/сут с помощью небулайзера по эффективности не уступало приему преднизолона в дозе 2 мг/кг внутрь. Однако для подтверждения эффективности будесонида в лечении обострений астмы необходимы дальнейшие исследования.

Будесонид в виде суспензии для небулайзера применяли для лечения крупа у детей. Существенное улучшение было отмечено через 2 ч при повторном введении будесонида 1 мг с интервалом 30 мин у детей в возрасте от 4 мес до 5 лет [22]. Применение препарата обеспечивало быстрое исчезновение симптомов и значительное сокращение длительности пребывания в стационаре.

В России Пульмикорт в виде суспензии зарегистрирован в декабре 1998 г. Опыт применения суспензии будесонида через небулайзер а дозе 0,5 мг два раза в сутки у 10 детей (в возрасте 2-6 лет) с бронхиальной астмой и крупом при респираторной вирусной инфекции показал высокую эффективность препарата. Эффект отмечался в первые 2-3 дня, а при крупе - уже через 2-3 ч. Никому из детей не потребовалось парентеральное применение бронхолитиков. У одного ребенка перед ингаляцией будесонида был введен преднизолон внутримышечно.

Быстрое начало действия будесонида на дыхательные пути было показано A.Miller-Larsson в 1990 году в эксперименте на животных [23]. Известно, что будесонид обладает высокой вазоконстрикторной активностью [24], Полагают, что быстрый эффект местных глюкокортикостероидов на дыхательные пути может быть в значительной степени, связан с активацией альфа-адренергических рецепторов, хотя несомненное значение имеет противоспалительная активность.

Терапия ингаляционными глюкокортикостероидов не оказывает существенного влияния на базальный уровень кортизола и уровень гормона после стимуляции АКТГ. По данным исследований будесонида в высоких дозах - от 200 до 800 мкг/сут (ингаляции с помощью Турбухалера), риск подавления функции надпочечников при лечении этим препаратом очень низкий.

После использования все части небулайзера промывают теплой водой, желательно после каждой ингаляции. Возможно использование небольшого количества дезинфицирующего средства (по крайней мере одни раз в день), после чего прибор тщательно ополаскивают и высушивают. После ингаляции глюкокортикостероида рот необходимо прополоскать водой, а при использования маски - умыть лицо ребенка.

Таким образом, использование небулайзера для введения ингаляционных глюкокортикостероидов, внедрение этого метода в педиатрическую практику позволит улучшить результаты лечения детей с бронхиальной астмой, особенно раннего возраста, и снизить потребность в парентеральном введении препаратов. Быстрая ликвидация симптомов бронхиальной обструкции способствует уменьшению тяжести течения обострений.

Литература

1. Национальная программа "Бронхиальная астма у детей. Стратегии лечения и профилактика". 1997.
2. International Paediatric Asthma Counsensus Group. Asthma: a follow-up statement from an international paediatric asthma consensus group. Arch. Dis. Child. 1992 67, 240-248.
3. Asthma in children under five years of age. Thorax 1907, 52 (Suppl. 1). 59-516
4. Гeппе H.A., Корпушкина А.В., Спесивцев В.В. Открытое многоцентровое исследование эффективности и безопасности недокромила натрия при лечении легкой и средне-тяжелой бронхиальной астмы у детей. Русский педиатрический журнал, 1999, 4, 48-52.
5. O'Donohue W. Guidelines for the use of Nebulizere in the home and at comieiliary sites. Chest, 1996, 109 (3), 814-820.
6. Bisgaard Н. Palient related factors in nebulized drug delivery to children Eur. Respir. Rev., 1997, 7 (51), 376-377.
7. Chua H., Collis G. et al. The influence of age on aerosol deposition in children with cystic fibrisis. Eur. Respir. J 1994: 7. 2115-2191.
8. Zainudin В. et al. Influeacs of breathini pauern on lunc deposition and bron-shodiiatory responie to nebulifed Mlbutamol in patients with stible isthma. Thorax. 1988, 43, 917-991.
9. Collis G., Cole C. Dilution of nebulifed aerozoli by air emrainment in children. Lincet. 1990, 336, 341-343.
10. Brockbuk W. et al. Chronic аsthma treated with aerozole hydroconison. Lancer. 1956, 2, 107.
11. Моrrison Smith J. et al. Hydroconisone hemisuccinate by inhalation in children with uthma. Lancet. 1951, 2, 1241-1249.
12. O'Callachan С. et al. Pinicle size of beciometazone dipropionate produced by two nebulaizer and two devices. Thorax. 1916, 45, 109-111.
13. Shapiro G. et al. Efficacy and safety of budesonide inhalation suspension (Pulmicon Repsulf) in young children with inhaled Keroid-dependent peisisien asthma. J. Allerg. Clin. Immunol., 1998, 102, 719-796.
14. Trifi С. et al. Placebo-controlled immunopatolocic eudy of four month of inhaled conicoiteroids in asthma. Аm J Respir. Crit. Care Med., 1994, 150, 17-22.
15. Tinkelman D. et al. Aerosole beclomethasone dipropionate compared with iheo-phyline as primary treatment of chronic in mild to moderate severe uthma in children. Pediatrics. 1993, 92, 64-77.
16. Kemp J. et al. Once-daily budesonide inhalation suspension for the treatment of persistent asthma in infants and young children. Ann. Allergy Immunol., 1999, 83, 231-239.
17. De Blic J. et al. Efficacy of nebulised budesonide in treatment of severe infantile asthma: a double-blind sludy. J. Allergy Clin. Immunol., 1996, 98, 14-20.
18. Pedersen S. et al. Dose response relationships to nebulized budesonide in children with asthma. Am. J. Resp. Crit Care Med.. 1997, 155 (suppl.). A 268.
19. Gnmfeld A., Llsbros D., Oslincili J. et al. Long-lerm study of nebulized budes­onide in young children with moderate to severe asthma. Eur. Respir. J., 1994, 7 (Suppl. 18), 278.
20. Wennergren G. et al. Nebulised budesonide for the treatment sf moderate lo severe asthma in infanul and lodllers. Acia Pediatr., 1996, 85, 183-189.
21. Daughbjerg P et al. Comparision between nebulised terbuialine corcicosteroid and systemic corticosteroid for acute wheezing in chidren up to 18 months of age. Acia Paediair., 1993, 82, 547-552.
22. Husby S. et al. Treatment of group with nebulised steroid budesonide a double blind, placebo controlled study. Arch. Dis. Child., 1993, 68, 358.
23. Miller Larsson A., Bmttsand R. et al. Topical and anti-inflammatory activity of the glucocorticosleroid budesonide and airway mucosa. Ag. Actions. 1990, 29.
24. Johansson S. et al. Topical and systemic glucoconicoids potency of budesonide, beclomelasone dipropionate and prednisolone in man. Eur. J. Respir. Dis., 1982, 63 (suppl. 122), 74-82.