Меронем

ИНСТРУКЦИЯ ПО МЕДИЦИНСКОМУ ПРИМЕНЕНИЮ ПРЕПАРАТА МЕРОНЕМ
(информация для специалистов)

Регистрационный номер:

Торговое название: "Меронем" ("Meronem")

Международное непатентованное название:

меропенем (meropenem)

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения по 0.5 г и 1 г

Химическое название: (-)-(4К,55,65)-3-[[(35,55)-5-(диметилкарбамоил)-3-пирролидинил]тио]-6-[(1К)-1-гидроксиэтил]-4-метил-7-оксо-1-азабицикло[3.2,0]гепт-2-ен-2-карбоксиловой кислоты тригидрат

СОСТАВ

В одном флаконе содержится:

	Меронем 0.5 г	Меронем 1 г
Активный ингредиент: меропенем тригидрат  эквивалентно меропенем безводный	570 мг 500мг	1140 мг 1000мг
Вспомогательные ингредиенты: натрий карбонат безводный	104 мг	208 мг

Описание

Порошок от белого до белого с желтоватым оттенком цвета.

ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ГРУППА

Антибиотик, карбапенем
КодАТХ: J01DH02

ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИЕ СВОЙСТВА

ФАРМАКОДИНАМИКА

Меропенем - антибиотик класса карбапенемов, предназначен для парентерального применения, относительно устойчив к дегидропептидазе-1 (ДГП-1) человека, не требует дополнительного введения ингибитора ДГП-1.

Меропенем оказывает бактерицидное действие за счет воздействия на синтез клеточной стенки бактерий. Мощное бактерицидное действие меропенема против широкого спектра аэробных и анаэробных бактерий объясняется высокой способностью меропенема проникать через клеточную стенку бактерий, высоким уровнем стабильности к большинству бета-лактамаз и значительной аффинностью к белкам, связывающим пенициллин (БСП). Минимальные бактерицидные концентрации (МБК) обычно так же, как и минимальные ингибирующие концентрации (МИК). Для 76% протестированных видов бактерий соотношение МБК/МИК было 2 или меньше.

Меропенем стабилен в тестах определения чувствительности возбудителя. Тесты in vitro показывают, что меропенем действует синергидно с различными антибиотиками. В тестах in vitro и in vivo показано, что меропенем обладает пост-антибиотическим эффектом. Единственные рекомендуемые критерии чувствительности к меропенему основываются на фармакокинетике препарата и на корреляции клинических и микробиологических данных -диаметр зоны и МИК, определяемых для соответствующих возбудителей.

	Метод оценки
Категория возбудителя	Диаметр зоны (мм)	МИК (мг/мл)
Чувствительный	≥ 14	≤ 4
Промежуточный	от 12 до 13	8
Резистентный	≤ 11	≥ 16

Спектр антибактериальной активности меропенема in vitro, включает в себя большинство клинически значимых Грам-положительных и Грам-отрицательных аэробных и анаэробных штаммов бактерий, а именно:

Грам-положительные аэробы:

Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquifaciens, Enterococcus avium, Usteria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (пенициллиназа-негативные и позитивные), Стафилококки коагулазо-негативные, включая, Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Staphylococcus cohnii, Staphylococcus xylosus, Staphylococcus warneri, Staphylococcus hominis, Staphylococcus simulans, Staphylococcus intermedius, Staphylococcus sciuri, Staphylococcus lugdunensis, Streptococcus pneumonias (чувствительные и устойчивые к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitts, Streptococcus mitior, Streptococcus milleri, Streptococcus sanguis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Стрептококки группы G, Стрептококки группы F, Rhodococcus equi.

Грам-отрицательные аэробы:

Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter Iwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter со//, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter koseri, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter (Pantoea) agglomerans, Enterobacter cloacae, Enterobacter sakazakii, Escherichia со//, Escherichia hermannii, Gardnerella vagina/is, Haemophilus influenzae (включая р-лактамаза-позитивные и ампициллин-резистентные штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы р-лактамаза-позитивные, устойчивые к пенициллину и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella (Branhamella) catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Proteus penneri, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia (Pseudomonas) cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas acidovorans, Salmonella spp. включая Salmonella enteritidis/typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia rubidaea, Shigelta sonnei, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella dysenteriae, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Анаэробные бактерии:

Actinomyces odontolyticus, Actinomyces meyeri, Bacteroides-Prevotella-Porphyromonas spp., Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides eggerthii, Bacteroides capsillosis, Prevotella buccalis, Prevotella corporis, Bacteroides gracilis, Prevotella melaninogenica, Prevotella intermedia, Prevotella bivia, Prevotella splanchnicus, Prevotella oralis, Prevotella disiens, Prevotella rumenicola, Bacteroides ureolyticus, Prevotella oris, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Bacteroides levii, Porphyromonas asaccharolytica, Bifidobacterium spp., Bilophilia wadsworthia, Clostridium perfringens, Clostridium bifermentans, Clostridium ramosum, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaver is, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum. Clostridium clostridiiformis, Clostridium innocuum, Clostridium subterminale, Clostridium tertium, Eubacterium lentum, Eubactehum aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum, Fusobacterium varium, Mobiluncus curtis/i, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus saccharo/yticus, Peptostreptococcus asaccharolyticus, Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и метициллин-резистентные стафилококки оказались устойчивыми к меропенему.

ФАРМАКОКИНЕТИКА

Внутривенное введение в течение 30 мин одной дозы Меронема здоровым добровольцам приводит к пиковой концентрации в плазме крови равной примерно 11 мкг/мл для дозы 250 мг, 23 мкг/мл для дозы 500 мг и 49 мкг/мл для дозы 1 г.
Однако, в отношении пиковой концентрации (Стаж) и площади под фармакодинамической кривой (AUC) нет абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы. Отмечено уменьшение плазменного клиренса с 287 до 205 мл/мин для доз от 250 мг до 2 г.
Внутривенная болюсная инъекция одной дозы Меронема здоровым добровольцам в течение 5 мин приводит к пиковой концентрации в плазме, равной примерно 52 мкг/мл для дозы 500 мг и 112 мкг/мл - для дозы 1 г. Пиковые концентрации в плазме при внутривенном введение 1 г препарата в течение 2 мин, 3 мин и 5 мин составили 110, 91 и 94 мкг/мл, соответственно. Через 6 часов после внутривенного введения 500 мг уровень меропенема в плазме крови снижается до значений 1 мкг/мл и менее.
При многократном введении меропенема с интервалом в 8 часов пациентам с нормальной функцией почек аккумуляции препарата не наблюдается. У пациентов с нормальной функцией почек период полувыведения составляет примерно 1 час.
Связывание с белками плазмы примерно 2%.
Около 70% внутривенной дозы Меронема выводится с мочой в неизмененном виде в течение 12 часов, после чего определяется незначительная экскреция с мочой.
Концентрации меропенема в моче, превышающие 10 мкг/мл, поддерживаются в течение 5 часов после введения дозы 500 мг. При режимах введения 500 мг каждые 8 часов или 1 г каждые 6 часов не наблюдалось аккумуляции меропемена в плазме крови и в моче у добровольцев с нормальной функцией печени.
Единственный метаболит меропенема микробиологически неактивен.
Меропенем хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в том числе в цереброспинальную жидкость больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий.

Исследования у детей показали, что фармакокинетика Меронема у детей и у взрослых сходная. Период полувыведения меропенема у детей до 2 лет приблизительно 1,5 - 2,3 часа, в диапазоне доз 10-40 мг/кг наблюдается линейная зависимость.

Почечная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью показали, что клиренс меропенема коррелирует с клиренсом креатинина. У таких больных необходима корректировка дозы.
Изучение фармакокинетики у пожилых лиц выявило снижение клиренса меропенема. которое коррелировало с возрастным снижением клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Исследования фармакокинетики у пациентов с заболеваниями печени показали, что данные патологические изменения не оказывают влияния на фармакокинетику меропенема.

ПОКАЗАНИЯ К ПРИМЕНЕНИЮ

Меронем для внутривенного введения показан для лечения у детей и взрослых следующих инфекций, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

• пневмонии, в том числе внутрибольничные;
• инфекции мочевыводящей системы;
• инфекции брюшной полости;
• гинекологические инфекции, такие как эндометрит и 'воспалительные заболевания органов малого таза;
• инфекции кожи и ее структур;
• менингит;
• септицемия;
• эмпирическое лечение в виде монотерапии или комбинации с антивирусными или противогрибковыми средствами при подозрении у взрослых пациентов на инфекцию с симптомами фебрильной нейтропении.

Меронем показал эффективность в качестве монотерапии или в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций. Опыта применения препарата в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией или с первичным или со вторичным иммунодефицитом нет.

ПРОТИВОПОКАЗАНИЯ

Меронем противопоказан пациентам с гиперчувствительностью к меропенему в анамнезе.

С осторожностью:
Одновременное назначение Меронема с потенциально нефротоксичными препаратами. Лицам с желудочно-кишечными жалобами, особенно страдающим колитами.

БЕРЕМЕННОСТЬ И ЛАКТАЦИЯ

Беременность

Безопасность применения Меронема у женщин во время беременности не изучалась. Исследования на животных не показали каких-либо неблагоприятных эффектов на развивающийся плод. Единственным неблагоприятным явлением, выявленным в ходе исследований у животных по влиянию препарата на репродуктивную систему, была повышенная частота абортов у обезьян при введении дозы, в 13 раз превышающей рекомендуемую для человека.
Меронем не должен применяться во время беременности, за исключением случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для плода. В каждом случае препарат должен применяться под прямым наблюдением врача.

Лактация

Меропенем определяется в грудном молоке животных в очень низких концентрациях. Меронем не должен применяться у кормящих грудью женщин, за исключением тех случаев, когда потенциальное преимущество от его применения оправдывает возможный риск для ребенка. При необходимости применения препарата в период латкации следует рассмотреть вопрос о прекращении грудного вскармливания.

СПОСОБ ПРИМЕНЕНИЯ И ДОЗЫ

Взрослые
Дозировка и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекций кожи и структур кожи

1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении госпитальных пневмоний, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у больных с симптомами нейтропении, а также септицемии

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.

Дозировка у взрослых пациентов при нарушении функции почек
У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Клиренс креатинина	Доза	Частота введения
(мл/мин)	(на основе единицы доз 500 мг, 1 г, 2 г)
26 - 50	одна единица дозы	каждые 12 часов
10-25	0,5 единицы дозы	каждые 12 часов
< 10	0,5 единицы дозы	каждые 24 часов

Меропенем выводится при гемодиализе. Если требуется продолжительное лечение Меронемом, рекомендуется, чтобы единица дозы (исходя из типа и тяжести инфекции) вводилась по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови. Опыт применения Меронема у больных, подвергающихся перитонеальному диализу, отсутствует.

Дозировка у взрослых пациентов с нарушениями функции печени
У больных с печеночной недостаточностью нет необходимости в корректировке дозы (см. раздел "Особые указания").

Пожилые пациенты
У пожилых больных с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется корректировки дозы.

Дети
Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10-20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента. У детей весом более 50 кг следует использовать дозировки для взрослых. При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов. Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции почек.

Метод введения

Меронем для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15-30 мин, используя для разведения соответствующие инфузионные жидкости.

Меронем для внутривенных болюсных инъекций следует разводить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет около 50 мг/мл. Полученный раствор представляет собой прозрачную бесцветную или светло-желтую жидкость.

Меронем для внутривенных инфузии может быть разведен совместимой инфузионной жидкостью (от 50 до 200 мл).

Меронем не должен смешиваться или добавляться к другим препаратам.

Меронем совместим со следующими инфузионными жидкостями:

• 0,9% раствор натрия хлорида
• 5% или 10% раствор глюкозы
• 5% раствор глюкозы с 0,02% раствором натрия бикарбоната
• 0,9% раствор натрия хлорида и 5% раствор глюкозы
• 5% раствор глюкозы с 0,225% раствором натрия хлорида
• 5% раствор глюкозы с 0,15% раствором калия хлорида
• 2,5% или 10% раствор маннитола

При разведении Меронема следует соблюдать стандартный режим антисептики. Встряхивайте разведенный раствор перед употреблением. Все флаконы предназначены только для однократного применения.

ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ

Серьезные неблагоприятные реакции редки. Сообщалось о следующих неблагоприятных явлениях:

Местные реакции: воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения.

Системные аллергические реакции: В редких случаях могут возникать системные аллергические реакции (гиперчувствительность) после введения Меронема. Эти реакции могут проявляться в виде ангионевротического отека и анафилаксии.

Кожные реакции: сыпь, зуд, крапивница. В редких случаях наблюдаются серьезные кожные реакции, такие как многоформная (экссудативная) эритема, синдром Стивенса-Джонсона и токсический эпидермальный некролиз.

Желудочно-кишечные: боль в животе, тошнота, рвота, понос. Есть сообщения о случаях псевдомембранозного колита.

Кровь: обратимые тромбоцитемия, эозинофилия, тромбоцитопения, лейкопения и нейтропения (включая очень редкие случаи агранулоцитоза). У некоторых пациентов возможна положительная прямая или непрямая проба Кумбса; также есть сообщения о случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

Функция печени: сообщалось о случаях повышения концентрации в сыворотке крови билирубина, трансаминаз, щелочной фосфатазы и лактат-дегидрогеназы по отдельности или в комбинации.

Центральная нервная система: головная боль, парестезии. Докладывалось о судорогах, однако причинная связь с приемом Меронема не установлена.

Другие: вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта.

ПЕРЕДОЗИРОВКА

Возможна случайная передозировка во время лечения, особенно при лечении пациентов с нарушенной функцией почек. Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата через почки. У пациентов с почечными нарушениями гемодиализ эффективно удаляет меропенем и его метаболиты.

ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ДРУГИМИ ЛЕКАРСТВЕННЫМИ ВЕЩЕСТВАМИ И ДРУГИЕ ФОРМЫ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибйруя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме. Так как эффективность и длительность действия Меронема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с Меронемом не рекомендуется.
Возможное воздействие Меронема на связывание других препаратов с белками или метаболизм не изучалось. Связывание Меронема с белками низкое (около 2%), предполагается, что взаимодействия с другими препаратами, основанного на вытеснении из белков палазмы, быть не должно. Применение Меронема во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Меронем может уменьшать уровень вальпроевой кислоты в сыворотке крови. У некоторых пациентов может быть достигнут уровень ниже терапевтического. Однако, специфических данных о возможных лекарственных взаимодействиях нет.

ОСОБЫЕ УКАЗАНИЯ

При использовании меропенема в качестве монотерапии, как и при применении других антибиотиков, у пациентов, находящихся в критическом состоянии с выявленной инфекцией нижних дыхательных путей, вызванной Pseudomonas aeruginosa или при подозрении на нее, рекомендуется регулярное проведение теста на чувствительность к этому антибиотику и осторожность при применении.

В редких случаях при применении Меронема, как и при применении практически всех антибиотиков, наблюдается развитие псевдомембранозного колита, который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно иметь в виду диагноз "псевдомембранозный колит" в случае развития диареи на фоне приема Меронема. Хотя исследования показали, что токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с применением антибиотика, тем не менее необходимо иметь в виду другие причины.

Имеются клинические и лабораторные признаки частичной перекрестной аллергогенности между другими карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Не смотря на то, что аллергические реакции при применении бета-лактамных антибиотиков встречались достаточно часто, о реакциях гиперчувствительности во время введения Меронема сообщалось редко (см. раздел "Побочное действие»). Перед началом терапии меропенемом необходимо тщательно опросить пациента, обратив особое внимание на реакции гиперчувствительности к бета-лактамным антибиотикам в анамнезе. Меронем должен применяться с осторожностью у пациентов с указаниями в анамнезе на подобные явления. Если возникла аллергическая реакция на меропенем, то необходимо прекратить введение препарата и принять соответствующие меры. Применение Меронема у пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем уровня трансаминаз и билирубина.

Как и в случае применения других антибиотиков, возможен преобладающий рост нечувствительных микроорганизмов, в связи с чем необходимо постоянное наблюдение за пациентом. Применение препарата при инфекциях, вызванных метициллин-резистентным стафилококком, не рекомендуется.

Использование в педиатрии
Эффективность и переносимость препарата у детей в возрасте до 3 месяцев не оценивалась, в связи с чем не рекомендуется применение препарата у детей младше данного возраста. Нет опыта применения препарата у детей с нарушениями функции печени и почек.

ВЛИЯНИЕ НА СПОСОБНОСТЬ УПРАВЛЯТЬ АВТОМОБИЛЕМ И РАБОТУ С ТЕХНИКОЙ

Меронем не оказывает влияние на способность управлять автомобилем и другой техникой.

ФОРМА ВЫПУСКА

Препарат выпускается в стеклянных флаконах по 10 и 20 мл (для 0.5 г) и по 30 мл (для 1 г), с резиновой пробкой, алюминиевым обжимным кольцом и пластмассовой крышечкой. По 10 флаконов в картонной коробке с инструкцией по применению.

УСЛОВИЯ ХРАНЕНИЯ

Список Б. Хранить при температуре ниже 30°С.
Препарат необходимо хранить в местах, не доступных для детей.

Для внутривенных инъекций и инфузий рекомендуется применять свежеприготовленный раствор Меронема.
Меронем, разведенный, как описано выше, сохраняет удовлетворительную эффективность при хранении при комнатной температуре (ниже 25°С) или при хранении в холодильнике (до 4°С) в течение времени, указанного в следующей таблице:
 

Растворитель	Длительность (ч) хранения
	при 15-25°С	при 4°С
Флаконы, разведенные водой для инъекций, предназначенные для болюсной инъекции	8	48
растворы (1-20 мг/мл), приготовленные с: 0,9% натрия хлорида	8	48
5% глюкозой	3	14
5% глюкозой и 0,225% натрия хлорида	3	14
5% глюкозой и 0,9% натрия хлорида	3	14
5% глюкозой и 0,15% калия хлорида	3	14
2,5% глюкозой или 10% маннитолом для в/в инфузий	3	14
10% глюкозой	2	8
5% глюкозой и 0,02% натриябикарбоната для в/в инфузий	2	8

Раствор Меронема не должен замораживаться.

СРОК ГОДНОСТИ

4 года. Препарат не должен применяться по истечении срока годности, указанного на упаковке.

УСЛОВИЯ ОТПУСКА ИЗ АПТЕК

Отпускается по рецепту.

Адрес предприятия-производителя:

АстраЗенека ЮК Лимитед, Великобритания, произведено: Сумитомо Фармасьютикалс Ко Лтд , Япония, Осака 567, Ибараки Ши, 3-45 Куракакиучи 1 Чоум

Дальнейшая информация предоставляется по требованию.

АСТРАЗЕНЕКА ЮК Лимитед

119021 г. Москва, ул. Тимура Фрунзе, д.11, корп. 2- 5.