В.И. КУЛАКОВ, В.П. СМЕТНИК, Н.Д. ФАНЧЕНКО, Л.А. МАРЧЕНКО, Г.Е. ЧЕРНУХА, Н.И. ВОЛКОВ
Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии (дир.— акад. РАМН В.И. Кулаков) РАМН, Москва

ГОЗЕРЕЛИН (ЗОЛАДЕКС-ДЕПО) В ЛЕЧЕНИИ ЭНДОМЕТРИОЗА

Несмотря на значительное число фундаментальных исследований, касающихся вопросов гистиопатогенеза генитального эндометриоза, клиницистам по-прежнему приходится выбирать адекватный метод лечения этого малопонятного патологического состояния репродуктивной системы.

В настоящее время во всех развитых странах принято трехэтапное патогенетическое лечение наружного генитального эндометриоза с последовательным использованием хирургического и медикаментозного методов [2]. У большинства больных сохранена чувствительность эндометриоидных гетеротопий к гормональному воздействию, поэтому наиболее перспективны угнетение активности гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы и индукция атрофических изменений в ткани эндометриоидных гетеротопий. Подобный эффект могут дать различные гормональные средства, начиная с наиболее изученных в отношении как механизма действия, так и предполагаемых терапевтических воздействий (комбинированные эстроген-гестагенные препараты, гестагены, дановал) и кончая новой группой препаратов — агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона (ГнРГ) [1].

Выбор группы препаратов определяется их преимуществами, в частности эффективностью в отношении субъективных и объективных проявлений эндометриоза как на фоне лечения, так и в плане возникновения среднесрочных рецидивов, переносимостью и отсутствием побочных действий [4].

Использование агонистов ГнРГ можно расценивать как новую эру в лечении эндометриоза. ГнРГ — декапептид, секретируемый гипоталамусом в импульсном режиме, достигает средней доли гипофиза по портальным сосудам, связывается со специфическими гонадотропными рецепторами, стимулирует синтез и высвобождение гонадотропинов, что в свою очередь способствует стероидогенезу в яичниках [6].

Как известно, пульсирующее выделение ГнРГ поддерживает выработку гонадотропинов, постоянное введение ГнРГ приводит к снижению чувствительности рецепторов клеток передней доли гипофиза к ГнРГ, что вызывает уменьшение выделения гонадотропинов с последующей гипоэстрогенией. Состояние обратимой гипоэстрогении (псевдоменопауза) достигается либо непрерывным введением ГнРГ в течение 2—6 нед, либо введением депо-препаратов [3].

В естественном виде ГнРГ быстро гидролизуется и выделяется почками. В связи с этим были синтезированы агонисты ГнРГ, что способствовало повышению клинической эффективности препарата в 40—200 раз по сравнению с естественным декапептидом.

Наиболее вероятный механизм воздействия агонистов ГнРГ на функцию яичников заключается в подавлении секреции гонадотропинов, что способствует ослаблению стероидогенеза в яичниках и возникновению "обратимой гонадэктомии". Возможно также прямое ингибирующее влияние агонистов на яичники и уменьшение их чувствительности к гонадотропинам. С учетом механизма действия препарата становится ясно, что подавление функции яичников обратимо. Следовательно, наступление беременности возможно сразу после окончания терапии [4].

Рис.1. Уровни ЛГ и ФСГ при терапии золадексом-депо.

По оси абсцисс — недели исследования, по оси ординат — содержание гормонов (в МЕ/л), 1-ЛГ, 2- ФСГ.

Целью исследования явились оценка эффективности и безопасности использования золадекса-депо, а также уточнение реакции гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы на его введение у больных с наружным генитальным эндометриозом.

Материал и методы исследования

Золадекс-депо, содержащий 3,6 мг гозерелина, мы использовали у 15 пациенток репродуктивного возраста (средний возраст 29,5 ± 0,63 года) с наружным генитальным эндометриозом. Все обследованные больные имели регулярный менструальный цикл (средняя длительность 29,4 ± 0,2 дня). У большинства больных менструации были нормальными, их средняя длительность составила 6,5 ± 0,1 дня и лишь у 3 (20%) больных отмечены меноррагии. 13 больных (89,69%) имели первичное или вторичное бесплодие.

Все пациентки предъявляли характерные для эндометриоза жалобы на дисменорею, диспареунию и тазовые боли либо во 2-ю половину цикла, либо на протяжении всего цикла.

Субъективные тазовые симптомы оценивали по 3-балльной шкале в зависимости от их выраженности. Сумма баллов каждого симптома составила общий показатель субъективных тазовых симптомов. Средний показатель субъективных тазовых симптомов у обследованных нами больных составят 4,9 ± 0,1 балла. По 3-балльной шкале проводили также оценку объективного состояния органов малого таза, при которой учитывали болезненность, подвижность и наличие уплотнений в области органов малого таза. Суммарный показатель объективных тазовых симптомов составил 3,5 ± 0,05 балла.

Для уточнения диагноза всем пациенткам проводили диагностическую лапароскопию. Распространенность эндометриоза и спаечного процесса оценивали по пересмотренной классификации Американского общества фертильности, основанной на подсчете числа и определении размеров эндометриоидных имплантатов и распространенности спаечного процесса, выраженных в баллах.

В исследование были включены 4 (26,7%) пациентки с эндометриозом I степени и 11 больных (73,3%) с эндометриозом II степени, у которых не было показаний к оперативному лечению. Диагноз эндометриоза во всех случаях был подтвержден данными гистологического исследования биоптатов ткани брюшины или яичников с эндометриоидными гетеротопиями.

Золадекс-депо в стерильном аппликаторе вводили под кожу передней брюшной стенки начиная с 2—4-го дня цикла с интервалом 4 нед в течение 6 мес. Всего проведено 90 депо-инъекций препарата.

До начала терапии каждые 4 нед на фоне лечения регистрировали симптоматику, проводили влагалищное исследование для субъективной и объективной оценки эффективности терапии и побочных эффектов препарата.

В течение 24 нед с 4-недельным интервалом проводили гормональное исследование с определением содержания в плазме крови ЛГ, ФСГ, Е₂.

С целью объективизации эффективности терапии золадексом непосредственно после ее окончания (на 24-й неделе исследования) проводилась контрольная лапароскопия с биопсией очагов эндометриоза.

Результаты исследования

Согласно полученным нами данным, через 4 нед после начала терапии золадексом (т. е. после 1 инъекции) у 60% пациенток наступила аменорея, у 20% больных сохранялся нормальный ритм менструаций; у 20% пациенток 2-я менструация наступила на 7 дней раньше предполагаемого срока.

Спустя 8 нед терапии (т. е. после 2 инъекций золадекса) у всех больных наступила аменорея. Ни в одном случае не было необходимости и увеличении дозы препарата. Примерно у половины пациенток (53,3%) на фоне терапии золадексом 1-я или последующая менструация была нормальной. Вместе с тем почти у половины больных имелись те или иные нарушения — у 20% в 1-й месяц терапии отмечались метроррагии в виде ациклических кровянистых выделений из половых путей и у 26,7% — меноррагии в виде интенсивных и затяжных менструаций, что, однако, не потребовало отмены лечения.

На фоне терапии золадексом у всех пациенток значительно уменьшились симптомы заболевания. Через 8 нед терапии у всех больных исчезла дисменорея. Симптомы диспареунии к концу курса лечения полностью ликвидировались у 86,7% больных, у остальных их выраженность стала слабой. Наиболее постоянным клиническим проявлением эндометриоза оказалась тазовая боль, сохранявшаяся почти у половины больных на фоне терапии в виде незначительного дискомфорта или тяжести внизу живота. В целом выраженность субъективных тазовых симптомов к концу лечения золадексом-депо уменьшилась примерно в 5 раз, а объективных тазовых симптомов — примерно в 4 раза.

Терапия золадексом-депо ведет к блокаде гипоталамо-гипофизарно-яичниковой системы. Так, уровень ФСГ и особенно ЛГ значительно снижается через 4 нед после начала терапии и остается сниженным до конца лечения, т. е. до 24 нед (рис. 1). Аналогичная динамика наблюдается и в отношении уровня Е₂, содержание гормонов в сыворотке крови существенно снижается уже через 4 нед лечения и особенно через 8 нед, в последующем оно остается низким до конца терапии (рис. 2).

На фоне терапии золадексом у большинства больных появились симптомы, связанные с гипоэстрогенией и характерные для псевдоменопаузы (см. таблицу).

Почти у всех пациенток отмечались приливы жара и повышенная потливость, примерно у 1/3 больных появились раздражительность и депрессия, участились головные боли, а также отмечалась сухость во влагалище. Ни в одном случае мы не выявили местных реакций на введение препарата. Других нежелательных эффектов — прибавки массы тела, повышения артериального давления, признаков андрогенизации или задержки жидкости — не отмечено, что свидетельствует о преимуществе агонистов ГнРГ перед прогестинами и антигонадотропинами (дановал). Следует подчеркнуть, что ни одна пациентка не сообщила о серьезных нежелательных эффектах или необычных реакциях после 90 депо-инъекций золадекса.

С целью объективизации эффекта терапии у 14 пациенток была произведена повторная лапароскопия через 4 нед после повторной инъекции препарата.

Положительный эффект терапии, определенный как уменьшение индекса балльной оценки по AFS-шкале (число баллов имплантатов) на 50% и более по сравнению с исходным, был отмечен у 78,6% больных. Недостаточный эффект (снижение индекса балльной оценки менее 50%) наблюдался у 21,4% пациенток. Средний индекс распространенности эндометриоза (перитонеального и яичникового) снизился примерно в 3 раза. Гистологическое исследование биоптатов брюшины с подозрением на эндометриоидные гетеротопии произведено у всех пациенток при повторной лапароскопии. У 12 (85,7%) больных эндометриоз отсутствовал, у 14,3% гистологические данные указывали на эндометриоидные гетеротопии с выраженными инволютивными изменениями. Учитывая способность эндометриоза к метаплазированию, при малейшем подозрении на эндометриоидные гетеротопии мы производили их коагуляцию.

Рис.2. Уровень Е₂ при лечении золадексом-депо.

По оси абсцисс — недели исследования, по оси ординат — содержание Е₂(в пкмоль/л).

Гипоэстрогенные эффекты на фоне терапии золадекс-депо

	До лечения		Во время лечения
Симптом	абс.	%	абс.	%
Приливы жара	0	0	14	93,3
Повышенная потливость	1	6,7	14	93,3
Раздражительность	2	13,3	7	46,7
Депрессия	2	13,3	5	33,3
Головные боли	5	33,3	8	53,4
Сухость во влагалище	0	0	5	33,3

После последней инъекции золадекса менструации восстановились в среднем через 71,5 ± 3,2 дня (минимальный срок 60 дней, максимальный — 83 дня). Принимая во внимание пролонгированное действие препарата (4 нед), можно сказать, что менструации возобновились в среднем через 41,5 ± 2,1 дня после окончания действия препарата.

Ежемесячные инъекции золадекса в течение 6 мес являются эффективным, безопасным и хорошо переносимым видом медикаментозного лечения эндометриоза, на фоне которого значительно уменьшаются или исчезают клинические симптомы заболевания, уменьшаются число и размеры эндометриоидных очагов. Комбинированное использование агонистов ГнРГ и коагуляции эндометриоидных гетеротопии позволяет оптимизировать результаты лечения в отношении рецидивов заболевания.

ЛИТЕРАТУРА

1. Вихляева Е.М. // Гормональная терапия эндометриоза. —М., 1993. -С. 7-13.

2. Яроцкая Е.Л. Клиническая эффективность антигормонов в комбинированном лечении распространенных форм наружного генитального эндометриоза. —М., 1995.

3. Kent G.N., Price R.I., Gutteridge D.H. et al. // J. Bone Mis. Res. —1992. —Vol. 5. —P. 361-369.

4. Miller R.М., Frank R.A. // Brit. J. Obstet. Gynaec. —1992. —Vol. 99. — Suppl. 7. —P. 37-41.

5. Nillson B.S. // Europ. J. clin. Microbiol. infect. Dis. —1990. -Vol. 9. -P. 534-536.

6. Rock J.A. //American Fertility Society, 47-th: Animal Meeting. —Orlando, 1991.