Опубликовано в:
Информационный бюллетеньГЕПАТИТ С: КОНСЕНСУС 2002
Национальный институт здоровья (США), 10-12 июня 2002 г.
Введение
Вирус гепатита С (HCV) является основной причиной заболеваний печени в США, включая цирроз и гепатоклеточную карциному (ГЦК), для лечения которых необходима трансплантация органа. В настоящее время более 4 миллионов человек в стране инфицированы HCV. В 1974 г. заболевание было отнесено к категории "ни А, ни В", т.к. были известны лишь возбудители гепатита А и В. С 1989 г. эта группа инфекционных болезней получила название гепатита С в связи с идентификацией HCV. В 1997 г. Национальным институтом здоровья США (NIH) были разработаны рекомендации по ведению больных гепатитом С, которые на протяжении последних лет являлись стандартом.К настоящему времени накопилось значительное количество новых данных, касающихся гепатита С, что требует пересмотра рекомендаций прошлых лет. В этой связи Национальный институт по изучению диабета, заболеваний желудочно-кишечного тракта и почек (NIDDK) предложил организовать конференцию, целью которой явилась бы разработка консенсуса, касающегося режимов ведения больных гепатитом С, а также расширения спектра потенциальных лечебных препаратов.
С 10 по 12 июня 2002 г. Национальным институтом здоровья США была проведена конференция-консенсус по гепатиту С, генеральными спонсорами которой являлись NIDDK и Отделение прикладных медицинских исследований (OMAR) NIH. В качестве коспонсоров выступили Национальный институт детского здоровья и развития (NICHD), Национальный институт канцерогенеза (NCI), Национальный центр комплементарной и альтернативной медицины (NCCAM), Национальный институт алкогольной зависимости и алкоголизма (NIAAA), Национальный институт наркомании (NIDA), Национальный институт аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID), Национальный институт заболеваний сердца, легких и крови (NHLBI), Центр медицинского обслуживания (CMS). Центр по контролю и профилактике заболеваний (CDC), Американский комитет по пищевым и лекарственным веществам (FDA), Американский ветеринарный департамент (VA).
Агентство по изучению здоровья и качества жизни населения (AHRQ) обеспечило поддержку проведения NIH конференции-консенсуса с помощью программы Центра практической помощи. Благодаря контракту с AHRQ Центр практической помощи Университета им.Джона Хопкинса провел анализ современных данных, послуживших основой для дискуссии на конференции.
В течение двух с половиной дней на конференции обсуждались вопросы, касающиеся ведения больных гепатитом С, а также основные направления в области изучения этой инфекции. Были представлены результаты последних исследований, которые позволили сформулировать следующие основные вопросы:
- Каковы основные характеристики гепатита С?
- Какие подходы являются оптимальными для диагностики и мониторинга заболевания у пациентов?
- Что является наиболее эффективной терапией ?
- Кому из больных гепатитом С показано лечение?
- Какие существуют рекомендации для предупреждения инфицирования HCV?
- Каковы основные направления исследований?В заключительный день конференции членами оргкомитета был представлен проект решения для обсуждения аудиторией. Затем прошла пресс-конференция для средств массовой информации.
Результирующий документ конференции представлен на Web-сайте от 12 июня 2002 г.
7. Каковы основные характеристики гепатита С?
Вирус
HCV является РНК-содержащим вирусом из семейства Flaviviridae, имеющим 6 генотипов и более 50 субтипов. Нуклеотидные последовательности генотипов различаются в диапазоне 30-50%. HCV обладает выраженными мутационными способностями. Отсутствие активного Т-клеточного иммунного ответа на инфицирование приводит к высокой частоте формирования хронической инфекции. Генетическая гетерогенность HCV создает диагностические и клинические трудности, осложняет создание вакцин и эффективных лечебных препаратов. Для генотипа 1 HCV, являющегося в 70-75% случаев причиной гепатита С в США, характерен крайне низкий ответ на проводимую терапию.HCV реплицируется в основном в гепатоцитах, приводя к персистирующей инфекции, однако не обладая прямым цитопатогенным действием. Показано, что уровень вирусных геномов/мл плазмы или сыворотки крови при острой инфекции составляет 105 -107. Уровни РНК HCV при хронической инфекции весьма вариабельны и варьируют от 50000 до 5 млн. Однако у конкретного пациента уровни РНК HCV относительно стабильны.
Эпидемиология
В соответствии с результатами исследований Национального института здоровья и службы питания (NHANES) за 1988-1994 гг. 3,9 млн американцев инфицировано HCV, из них 2,7 млн имеют хроническую форму инфекции. Однако данные NHANES в основном базируются на изучении состояния здоровья лиц из благополучных семей, без учета заболеваемости заключенных, бездомных или лиц, страдающих душевными расстройствами.Несмотря на некоторые статистические погрешности, установлено, что инцидентность HCV-инфекции резко уменьшилась в конце 80-х годов. Инфицирование через кровь и ее компоненты при медицинских манипуляциях стало фактически невозможным в связи с внедрением чувствительных тестов выявления анти-HCV в середине 1992 г. В настоящее время инцидентность острой HCV-инфекции составляет примерно 35000 случаев в год. В связи с высокой степенью хронизации процесса ожидается 4-кратное увеличение числа лиц с хронической HCV-инфекцией к 2015 г. Превалентность гепатита С в настоящее время составляет 1,8%, что свидетельствует о лидирующем положении этой инфекции среди заболеваний, передающихся через кровь. С наибольшей частотой HCV выявляется в возрастной группе 40-59 лет, особенно у афроамериканцев(6,1 %).
Как правило, HCV передается с зараженной кровью при использовании наркотиков, гемотрансфузии, трансплантации органов, при наличии большого числа гетеросексуальных партнеров, а также ребенку при рождении от инфицированной матери. Высокий показатель серопревалентности (15-50%) установлен для определенных групп, таких, как бездомные лица и больные гемофилией, а 70-90% для инъекционных наркоманов.
Острая инфекция
РНК HCV может быть обнаружена в крови через 1-3 недели после инфицирования. Анти-HCV выявляются с помощью иммуноферментного анализа (ИФА) лишь у 50-70% больных при появлении симптомов, достигая 90% спустя 3 месяца. Через 2-8 недель о поражении печени свидетельствует повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ). Острая инфекция может протекать тяжело, но фульминантные формы встречаются крайне редко. Симптомы заболевания не являются специфичными, могут отмечаться слабость, анорексия и небольшая желтушность, исчезающие через несколько недель после снижения уровня АЛТ.Хроническая инфекция
Диагноз хронической инфекции ставят на основании выявления РНК HCV в крови качественными или количественными тестами как минимум в течение 6 месяцев. Проспективными исследованиями установлено, что у большинства лиц, инфицированных HCV, развивается хроническая форма инфекции. Факторами, связанными со спонтанной элиминацией вируса, являются молодой возраст, женский пол и определенное сочетание генов главного комплекса гистосовместимости. Спонтанное исчезновение HCV реже встречается у афроамериканцев.Наиболее серьезными последствиями хронической HCV-инфекции являются фиброз печени, прогрессирующий в цирроз, терминальная стадия заболевания печени (ТСЗП) и ГЦК. Частота развития цирроза печени через 20 лет после острой инфекции составляет 17-55% при ретроспективных и 7-16% при проспективных исследованиях. Не установлено существенного влияния на риск прогрессирования заболевания печени таких вирусологических факторов, как вирусная нагрузка, генотип и число квазивидов. В то же время риск развития тяжелых осложнений возрастает при инфицировании лиц пожилого возраста, мужского пола и наличии иммунодефицитных состояний, например, ВИЧ-инфекции. Гепатит В также увеличивает риск прогрессирования заболевания печени. Важную роль в развитии осложнений играет регулярное употребление более 60г/день алкоголя (соответствует 6 кружкам пива, 4 бокалам вина или 3 коктейлям) для мужчин и 40г/день для женщин. Другие факторы, включающие повышенное содержание железа, неалкогольный стеатоз печени, шистосомальную коинфекцию, прием потенциально гепатотоксических препаратов, наличие загрязнения окружающей среды, также могут оказывать негативное влияние.
В США летальные исходы при хронической HCV-инфекции чаще связаны с ТСЗП, чем с ГЦК. В 1999 г. в стране было зарегистрировано около 4000 случаев смерти, связанной с HCV-инфекцией. Единственным подходом к лечению больных с ТСЗП (декомпенсированным циррозом) является пересадка печени. В настоящее время хроническая HCV-инфекция является наиболее частой причиной трансплантации в США. Практически отсутствуют данные о течении хронического гепатита С у больных, инфицированных более 20 лет назад.
HCV ответственен за треть всех случаев ГЦК в США. ГЦК редко развивается без предшествующего цирроза или прогрессирующего фиброза печени. Во всем мире продолжается рост инцидентности HCV-обусловленной ГЦК в связи с увеличением числа хронически инфицированных в течение десятилетий лиц, наличием отягощающих факторов и удлинением срока жизни больных за счет лечебных мероприятий. Факторы риска развития ГЦК у пациентов с хронической HCV-инфекцией в основном те же, что и при формировании декомпенсированного цирроза печени.
Внепеченочные проявления НСУ-инфекции
У больных хроническим гепатитом С могут присутствовать иммуно-опосредованные внепеченочные проявления, такие, как ревматоидные симптомы, кератоконъюнктивит, красный плоский лишай, гломерулонефрит и смешанная криоглобулинемия. Криоглобулины определяются в сыворотке крови у трети пациентов с хронической HCV-инфекцией, но клинические проявления заболевания встречаются значительно реже. Хронический гепатит С также связан с поздней кожной порфирией.2. Какие подходы являются оптимальными для диагностики и мониторинга заболевания у пациентов?
Существуют различные методы для диагностики и мониторинга HCV-инфекции. К тестам, с помощью которых определяют антитела к вирусу, относится метод ИФА, включающий наборы, содержащие антигены HCV из core и неструктурных генов, и рекомбинантные иммуноблот методы (RIBAs). Одни и те же антигены используются в ИФА и RIBA. Тесты направленной амплификации, включающие полимеразную цепную реакцию (ПЦР) или транскрипционно-опосредованную амплификацию (ТОА), разработаны для выявления РНК HCV. Биопсия может дать гистологическую характеристику поражения печени, но не диагностировать HCV-инфекцию.
Серологические методы диагностики НСУ-инфекции
Методы ИФА являются воспроизводимыми, недорогими и одобренными FDA для диагностики НСV-инфекции. Они пригодны для скрининга групп риска и рекомендованы как тесты первичной диагностики для пациентов с клиническими признаками заболевания печени. Высокая чувствительность и специфичность методов ИФА третьего поколения (чувствительность выше 99%, специфичность 99%) позволили отказаться от проведения подтверждающих тестов при постановке диагноза у лиц из групп риска. Отрицательные результаты в ИФА являются достаточными для исключения диагноза НСV-инфекции у иммунокомпетентных лиц. Редко ложноотрицательные результаты встречаются у больных с иммунодефицитами и лиц, находящихся на гемодиализе. С другой стороны, ложноположительные результаты ИФА отмечаются у пациентов с аутоиммунными расстройствами, что свидетельствует о необходимости выявления РНК HCV. RIBA остается полезным дополнительным методом при проведении массового скрининга продуктов крови.Качественные методы определения HCV
У пациентов с положительными результатами в ИФА наличие персистирующей НСV-инфекции необходимо подтвердить методом качественного определения РНК HCV. Автоматизированный, одобренный FDA, метод имеет лимит выявления, равный 50 МЕ/мл. Недавно был разработан новый транскрипционно-опосредованный метод амплификации с лимитом выявления, сопоставимым с ПЦР. Для использования теста еще требуется разрешение FDA. Специфичность методов составляет 98%. Наличие единственного положительного результата выявления РНК HCV подтверждает активную репликацию вируса, а отрицательный результат не является свидетельством отсутствия виремии у пациента. Требуется последующее определение РНК HCV качественным методом для подтверждения отсутствия активной репликации HCV. При наличии хронической НСV-инфекции повторное тестирование в ПЦР не имеет смысла у больных, не получающих лечения. Практически у всех пациентов сохраняется виремия, а негативный результат может отражать транзиторное снижение титров вируса по отношению к порогу чувствительности метода.Количественные методы определения HCV
Тестирование уровней РНК HCV (или вирусной нагрузки) с помощью таких методов, как количественная ПЦР (кПЦР) или тест амплификации разветвленной ДНК, дает точную информацию. Внедренный стандарт выявления РНК HCV определяется в международных единицах (ME). Количество ME не является точным числом вирусных частиц в исследуемом материале. Отмечаются существенные различия при сравнении данных различных методов. Необходимо динамическое наблюдение с помощью каждого теста и соответствующие разведения в образцах для получения точных количественных результатов. Клиническая значимость титров вируса в динамике основывается на использовании одного и того же метода. Несмотря на слабую корреляцию между тяжестью и прогрессированием заболевания с уровнем РНК HCV, количественное определение вируса дает важную информацию об эффективности проводимого лечения.Определение уровней АЛТ является наиболее дешевым и неинвазивным методом оценки активности течения гепатита С. Однако однократно полученные данные дают ограниченную информацию о тяжести заболевания. В большинстве исследований отмечается слабая корреляция между повышением уровня АЛТ и тяжестью гистопатологических изменений при биопсии печени. Определение концентрации АЛТ в динамике может предоставить более важную информацию относительно поражения печени, однако точность этого подхода пока не подтверждена. У пациентов с изначально нормальными значениями АЛТ необходимо проводить ее определение в течение нескольких месяцев для подтверждения данных о нормальных уровнях фермента. Несмотря на то, что редукция РНК HCV является первым признаком ответа на антивирусную терапию, снижение повышенного уровня АЛТ является также важной характеристикой эффективности лечения. Рекомендуется динамическое наблюдение за содержанием АЛТ в сыворотке крови при мониторинге больных, однако этого недостаточно при оценке прогрессирования заболевания в цирроз печени.
Имеется большое число неинвазивных тестов для наблюдения пациентов с хронической HCV-инфекцией. К ним относятся такие рутинные методы, как биохимические, подсчет числа тромбоцитов и определение протромбинового времени, а также оценка специфичных сывороточных маркеров фиброза и воспаления, которые не всегда доступны. Не существует специальных тестов для точного определения промежуточных стадий фиброза печени. Количественные методы оценки функции печени и ее рентгенографических проявлений применимы для диагностики прогрессирования фиброза, но бесполезны на его начальных стадиях.
Биопсия печени
Биопсия печени позволяет получить информацию о степени фиброза и гистологических данных, недоступную при других методах исследования. Различные неинвазивные методы, основанные на биохимических или серологических реакциях, необходимо проводить в динамике. На основании данных об уровнях печеночных ферментов трудно прогнозировать развитие фиброза. Экстрацеллюлярные матрикс-тесты позволяют определять финальные стадии фиброза, но с их помощью нельзя классифицировать промежуточные стадии. Более того, только биопсия печени предоставляет информацию о содержании железа, наличии стеатоза и сопутствующем алкогольном поражении печени, ведущем к прогрессированию HCV-инфекции в цирроз. Данные, полученные при биопсии печени, позволяют принять решение в пользу начала или отмены противовирусной терапии. У пациентов взрослого и детского возраста с нормальными или незначительно повышенными уровнями АЛТ и отсутствием фиброза, подтвержденным биопсией печени, может быть благоприятный прогноз и принятие решения об отсрочке антивирусной терапии. Поскольку положительный ответ на лечение у больных, инфицированных генотипами 2 и 3 HCV, отмечается в 80% случаев, требуется дальнейшее изучение необходимости проведения предварительного лечения перед биопсией печени. Оценка основных данных гистологической картины печени предполагает стандарт принятия дальнейших решений. Это небольшая информация, однако она дает необходимый интервал времени для последующих выводов.Скрининг ГЦК
ГЦК является осложнением цирроза печени, обусловленного HCV. Установлено, что ГЦК встречается в 0-3% случаев после развития цирроза. В некоторых исследованиях изучена стратегия скрининга пациентов с ГЦК при хронической HCV-инфекции. Определение содержания альфафетопротеина (АФП) и УЗИ раз в 6 месяцев были использованы при проведении исследования больных циррозом печени, обусловленным HCV. Выявление ГЦК в этой популяции не было существенно выше. Требуются дальнейшие исследования в области идентификации новых маркеров и протоколов тестирования ГЦК.3. Что является наиболее эффективной терапией ?
Начиная с проведения в 1997 г. конференции-консенсуса под эгидой NIH, наметились серьезные сдвиги в тактике лечения больных гепатитом С, особенно после внедрения ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином. Комбинированное лечение дает больший эффект, чем монотерапия. Наибольшая эффективность зарегистрирована при применении ПЭГ-интерферона в комбинации с рибавирином. В настоящее время определение генотипа вируса диктует тактику лечения. Методы генотипирования включают основанный на ПЦР метод и менее дорогой тест серотипирования. Устойчивый вирусологический ответ (УВО), определяемый как отсутствие детектируемого содержания РНК HCV в сыворотке крови при использовании ОТ-ПЦР спустя 24 недели после окончания лечения, является лучшим индикатором эффективности проводимого лечения.
Первичное лечение больных
В трех основных масштабных исследованиях была изучена эффективность применения ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином для лечения пациентов с хронической HCV-инфекцией. В исследование не были включены больные с декомпенсированным циррозом печени и другими отягощающими заболеваниями. Полученные результаты свидетельствуют о том, что комбинация ПЭГ-интерферона с рибавирином является более эффективной, чем стандартное сочетание интерферон-рибавирин или монотерапия ПЭГ-интерфероном. Устойчивый вирусологический ответ встречался с одинаковой частотой при применении обеих форм ПЭГ-интерферона (альфа 2а и альфа 2Ь) в сочетании с рибавирином. Факторами, обусловливающими эффективность лечения, являлись генотип "не I", низкая вирусная нагрузка и незначительные гистологические изменения при биопсии печени. Во всех трех исследованиях большая частота УВО (42-46%) при инфицировании генотипом 1 HCV отмечалась при использовании высоких доз ПЭГ-интерферона и рибавирина в течение 48 недель. Высокая степень УВО (76-82%) установлена при лечении пациентов со 2 и 3 генотипами HCV. Показано, что применение в течение 24 недель низких доз рибавирина достаточно для адекватной терапии больных с генотипами 2 или 3. Ранний вирусный ответ (РВО), регистрируемый как снижение вирусной нагрузки на 2 логарифма в течение первых 12-24 недель лечения, рассматривается в качестве хорошего прогностического признака. У лиц с отсутствием РВО имеется лишь небольшой шанс достигнуть УВО, даже в случае продолжения лечения в течение всего года.Несмотря на то, что УВО не имеет тесной корреляции с выживаемостью больных из-за необходимости длительного наблюдения, отсутствие выявляемой РНК HCV свидетельствует о снижении тяжести поражения печени, уменьшении фиброза и сведении к минимуму риска возникновения повторного заболевания. Кроме того, в двух масштабных исследованиях, проведенных в Японии, показано, что лечение интерфероном связано с уменьшением риска развития ГЦК, что является важным для лиц, достигших УВО.
Повторное лечение больных
Больным, у которых не удалось достичь УВО, назначается повторный курс лечения. Решение об этом базируется на следующих основных позициях:
(1) - характер предыдущего ответа, (2) - вид предыдущей терапии и потенциальные возможности нового типа лечения, (3) - степень тяжести поражения печени, (4) - генотип вируса и наличие других прогностических факторов и (5) - толерантность к предшествующей терапии.Пациенты с ремиссией достигают предварительного окончания ответа на лечение (ПОЛ), но не полного УВО. У неотвечающих на терапию больных никогда не отмечается РВО, ПОЛ или УВО. Среди нонреспондеров существует субпопуляция лиц, имеющих постоянную редукцию РНК HCV (от 1 до 2 логарифмов или более) в процессе лечения, которых можно характеризовать как частично отвечающих на лечение. Даже при отсутствии ПОЛ эффективность терапии может быть связана с улучшением гистологических показателей.
Предварительные результаты исследований позволяют предположить, что только 15-20% нонреспондеров, получавших лечение интерфероном/рибавирином по стандартной схеме, достигают УВО при повторной терапии ПЭГ-интерфероном в сочетании с рибавирином. Показатели УВО у пациентов с генотипами 2 и 3 были выше, чем при 1 HCV.
В настоящее время обсуждается возможность достижения УВО у больных, получающих повторное лечение ПЭГ-интерфероном в комбинации с рибавирином после монотерапии, или при применении стандартной схемы лечения интер-фероном/рибавирином. Однако продолжение повторной терапии без корректировки схемы лечения может привести к снижению показателя эффективности терапии.
Серьезную проблему представляют собой больные, не ответившие на терапию ПЭГ-интерфероном/рибавирином в оптимальных дозах, особенно при наличии фиброза или цирроза печени. В настоящее время поддержка пациентов, находящихся на лечении ПЭГ-интерфероном, с прогрессирующим циррозом печени, клинической декомпенсацией или развитием ГЦК находится в фокусе проблем здравоохранения США. До получения окончательных результатов исследований роль длительного применения ПЭГ-интерферона (или рибавирина, или их комбинации) следует рассматривать как эксперимент, требующий подтверждения.
Данные о тяжести осложнений при заболевании печени свидетельствуют о необходимости проведения повторного курса лечения. Пациенты с прогрессирующим фиброзом или циррозом являются группой повышенного риска развития декомпенсации печени и должны рассматриваться как лица для повторного лечения, особенно при неэффективности монотерапии. Больным со средней стадией фиброза и активности заболевания печени должно быть назначено повторное лечение в соответствии с рекомендациями, представленными выше.
Побочные эффекты лечения
При проведении испытаний по оценке эффективности лечения больных ПЭГ-интерфероном и рибавирином побочные эффекты были зарегистрированы примерно в 20% случаев. В большинстве они состояли из гриппоподобных симптомов, отклонениях в формуле крови и нейропсихологическом состоянии. Одной из важных составляющих лечения является разъяснение пациентам и их окружению возможности возникновения побочных эффектов. Необходим постоянный мониторинг действенности лечения. Применение антидепрессантов, в частности ингибиторов серотонина избирательного действия, может оказать положительный эффект для уменьшения побочных явлений, связанных с антивирусной терапией. Лечение цитопении гемопоэтическими факторами роста также является полезным и может предотвратить снижение дозы или отмену лекарственных препаратов. Тяжелый гемолиз встречается у пациентов с почечной недостаточностью. Редким осложнением комбинированной терапии является молочный ацидоз.4. Кому из больных гепатитом С показано лечение?
Все больные хроническим гепатитом С являются потенциальными кандидатами для проведения антивирусной терапии. Лечение рекомендуется пациентам с повышенным риском прогрессирования заболевания в цирроз печени. Для этих лиц характерны определяемые уровни РНК HCV, наличие гистологической картины портального или междолькового фиброза или воспаления слабой степени и некроза, повышенные уровни АЛТ. У некоторых больных не совсем ясны факторы риска и степень эффективности проводимой терапии, что требует проведения дополнительных исследований.
Многие из пациентов не включаются в исследование из-за применения наркотиков, алкоголизма, возраста и сопутствующих соматических и нейропсихических заболеваний. Необходимо приложить усилия для лечения этих групп населения. Поскольку большое число HCV-инфицированных лиц находится в заключении, требуется специальный подход для их профилактики, диагностики и лечения.
Нормальное содержание АЛТ
Примерно у 30% больных с HCV-инфекцией отмечается нормальный уровень АЛТ, а у 40% показатели содержания фермента в 2 раза превышают верхний уровень нормы. Несмотря на умеренные гистологические изменения, у большинства из этих пациентов отмечается тенденция к прогрессированию заболевания в фиброз и цирроз печени.Существует целый ряд факторов, позволяющих рекомендовать лечение, - таких как генотип вируса, наличие фиброза, внутренний настрой пациента, симптомы, отягощающие заболевания, и возраст. Частота УВО не зависит от уровня содержания АЛТ при проведении монотерапии. Исследования, предпринятые для оценки влияния уровней АЛТ при применении комбинированной терапии ПЭГ-интерфероном и рибавирином, еще не завершены.
Заболевание печени умеренной выраженности
У больных с постоянно повышенными уровнями АЛТ, но при отсутствии фиброза и с минимальными некровоспалительными изменениями в ткани печени отмечается медленное прогрессирование цирроза; этих пациентов необходимо периодически обследовать.Прогрессирующее заболевание печени
Проведен анализ результатов большого числа исследований, посвященных изучению эффективности применения интерферона (стандартного или пегелированного) в виде моно- или комбинированной с рибавирином терапии. Установлено, что УВО ниже у больных с активным фиброзом, чем у лиц без цирроза печени. Огромный вклад влечение пациентов с прогрессирующим циррозом внесен исследованиями NIH, спонсируемыми HALT-C.Лица с декомпенсированным циррозом печени должны незамедлительно подвергаться терапевтическому лечению или трансплантации органа. У пациентов с ТЗСП единственным методом лечения является пересадка печени. Имеются данные о проведении антивирусной терапии у больных, ожидающих трансплантацию, однако этот подход ограничен из-за наличия угрожающих жизни побочных эффектов.
Повторная инфекция после трансплантации
HCV-инфекция часто встречается после проведения трансплантации печени, и степень ее прогрессирования зависит от иммунного статуса больного. При появлении аллографта риск возникновения осложнений выше улиц с иммунодефицитными состояниями. Частота повторной HCV-инфекции коррелирует с вирусной нагрузкой на момент проведения операции, возрастом донора и выраженностью иммуносупрессии у конкретного индивидуума в послеоперационном периоде.Дети
Имеются единичные данные, и требуется проведение дальнейших исследований для оценки эффективности лечения хронической HCV-инфекции у детей и подростков. Большая часть опытов носила неконтролируемый характер со статистически небольшой выборкой пациентов. Уровень УВО был сходным или несколько выше, чем в группе взрослых (33-45%), при варьировании от 26% для лиц, инфицированных генотипом 1 HCV, до 70% - при наличии других генотипов. В настоящее время изучаются различные подходы к лечению детей.Острый гепатит С
Острый гепатит С диагностируется довольно редко. Исследования, посвященные этому заболеванию, носят разрозненный характер и статистически недостоверны из-за отсутствия репрезентативной выборки, рандомизации, данных о длительности лечения, схемах применения препаратов и пр. Несмотря на немногочисленные данные о наличии УВО при проведении монотерапии интерфероном, рекомендации по необходимости назначения лечения и схемам применения препаратов остаются пока не принятыми.Внутривенные наркоманы
Результаты последних исследований продемонстрировали эффективность лечения лиц, известных как внутривенные наркоманы, принимающих инъекционные запрещенные препараты. Это является весьма важным обстоятельством, т.к. инъекционные наркоманы составляют в США большинство больных гепатитом С, и успешное лечение этой группы лиц позволит существенно снизить распространение HCV-инфекции. Основные усилия должны быть направлены на сотрудничество экспертов в области гепатита С и специалистов по наркомании. Антивирусная терапия эффективна даже при отсутствии абстинентного периода и при ежедневном приеме метадона.
Коинфекция ВИЧ
Всех ВИЧ-инфицированных лиц необходимо проверять на наличие HCV-инфекции. У пациентов с хроническим гепатитом С и сопутствующей ВИЧ-инфекцией отмечается быстрое прогрессирование заболевания. Несмотря на отсутствие специальной тактики ведения этих больных, все они подлежат консервативному медикаментозному вмешательству. В проведенные исследования были включены лица с хронической ВИЧ-инфекцией и компенсированным заболеванием печени. У коинфицированных пациентов УВО был достигнут с помощью препаратов для лечения гепатита С. Предварительные данные свидетельствуют о том, что большая эффективность достигнута при применении ПЭГ-интерферона в сочетании с рибавирином, чем при терапии стандартным интерфероном с рибавирином.Алкоголь u HCV
Алкоголь является важным кофактором прогрессирования HCV-инфекции в цирроз или ГЦК. Наличие в анамнезе алкоголизма не является противопоказанием к назначению лечения, однако прием спиртных напитков во время проведения медикаментозного курса способствует усилению побочных эффектов. Терапия гепатита С должна проводиться одновременно с попытками прекратить алкогольную зависимость. Прием более 80г/день алкоголя серьезно осложняет лечение. Безопасный уровень употребления алкогольных напитков остается неуточненным.5. Какие существуют рекомендации для предупреждения инфицирования HCV?
Большое число лиц, инфицированных HCV, представляет собой мощный источник заражения. Инъекционное введение наркотических препаратов является основным путем передачи HCV, на его долю приходится более 2/3 всех случаев острой инфекции. Разработанные программы по обмену игл и шприцев и проведение повсеместных образовательных семинаров, зарекомендовавших себя положительно в предупреждении ВИЧ-инфекции, весьма полезны и для профилактики гепатита С. HCV редко передается при гемотрансфузиях или трансплантации органов в США и других странах, где налаженная система скрининга позволяет выявлять инфицированных доноров.
К другим путям передачи вируса относятся половой и связанный с постоянным контактом с кровью медицинских работников в силу профессиональной необходимости, однако их роль в развитии гепатита С значительно меньше. Данные, касающиеся вклада полового пути передачи в заражение HCV, не являются точными из-за наличия других путей инфицирования, например при употреблении наркотиков. Генотип HCV не влияет на частоту передачи возбудителя.
В США серопревалентность HCV-инфекции составляет 2-3% у сексуальных партнеров лиц, инфицированных HCV, при моногамных отношениях и 4-6% - среди лиц, имеющих множественные половые связи, и гомосексуалистов (т.е. находящихся в группе риска по ЗППП). Для гетеросексуальных моногамных пар риск инфицирования HCV составляет 0-0,6% в год, при этом у женщин он в 3 раза выше, чем у мужчин. Благодаря низкой степени риска заражения HCV у половых партнеров нет необходимости пользоваться кондомами, однако они должны знать, что использование защитных мер снижает вероятность инфицирования вирусом. Для лиц, входящих в группу риска по ЗППП, риск инфицирования HCV составляет 1% в год. Носители HCV, имеющие множественные половые контакты, должны использовать кондомы для предупреждения заражения своих партнеров. Такие предметы домашнего обихода, как бритвы, зубные щетки и пр., также могут являться источником инфицирования. Не существует подтверждения о том, что поцелуи, объятия, чихание, кашель, пища, вода, общая посуда или др. могут служить причиной заражения.
У медицинского персонала превалентность HCV несколько выше, чем у населения. Известны случаи инфицирования больных медицинскими работниками, однако они встречаются довольно редко.
Риск заражения при уколе инфицированной иглой оценивается в 2%. После инцидента не требуется проведение антивирусной профилактики, а рекомендуется тестирование на наличие анти-HCV. При наличии положительных результатов в ИФА для лица, являющегося источником инфекции, требуется определение РНК HCV в ПЦР. У пострадавшего лица необходимо проводить тестирование на наличие анти-HCV и уровень АЛТ с интервалом 4-6 месяцев. При сероконверсии надо следовать рекомендациям в отношении лечения острого гепатита С.
Проведение таких немедицинских манипуляций, как пирсинг или татуировка, также может привести к инфицированию HCV при использовании контаминированных инструментов. Однако частота заражения этими способами составляет менее 1%.
Документирована перинатальная передача HCV. Высокая вирусная нагрузка у матери связана с более высоким риском инфицирования ребенка. В среднем риск заражения ребенка серопозитивной матерью составляет 2% и возрастает до 7% при выявлении РНК HCV во время беременности, до 10%, если мать является внутривенным наркоманом, и до 20% при коинфицировании женщины ВИЧ и HCV. Отсутствуют данные о возможности использования кесарева сечения для предупреждения передачи вируса от матери ребенку. Также отсутствует информация об использовании антивирусной терапии для снижения риска инфицирования ребенка. Рибавирин и интерфероны противопоказаны при беременности.
HCV не передается при грудном вскармливании. Дети и обслуживающий персонал с HCV-инфекцией не исключаются из детских учреждений. Универсальные меры предосторожности должны использоваться в любой ситуации, где имеет место контакт с кровью или ее продуктами.
6. Каковы основные направления исследований?
Необходимо создание надежной, воспроизводимой и эффективной культуральной системы для размножения HCV. Это важно не только для разработки вакцинных препаратов, но и для проведения фундаментальных исследований в области биологии вируса, его гепатотропности и репликации. Более того, это окажет существенную помощь в создании новых терапевтических средств и понимании механизма лекарственной устойчивости.
Требуется дальнейшее изучение роли генетических факторов в патогенезе HCV-инфекции, включая иммунный ответ, спонтанную элиминацию вируса, ответ на лечение.
Приоритетным является создание менее токсичных лекарственных препаратов и средств, специфично ингибирующих вирусную репликацию и/или трансляцию РНК HCV.
Основным осложнением хронической HCV-инфекции является фиброз печени, ведущий к развитию цирроза или ТСЗП. Направленное изучение развития и прогрессирования фиброза является необходимым для эффективного лечения больных. Важно определить фундаментальные механизмы формирования фиброза при HCV-инфекции и стадии его прогрессирования при длительном течении заболевания. Требуется изучение специфических особенностей развития фиброза в различных субпопуляциях, таких, как дети, старики, ВИЧ-коинфицированные пациенты, афроамериканцы и больные гепатитом С с нормальными уровнями АЛТ. Оценку прогрессирования фиброза лучше проводить в сочетании с неинвазивными методами, позволяющими определять промежуточные стадии. Крайне необходима разработка неинвазивных тестов.
С учетом роста числа больных с хронической HCV-инфекцией и пациентов, не получающих лечение, NIH рекомендуется создать единую Сеть гепатологических клинических исследований. Цель работы этой Сети будет заключаться в курировании исследований, связанных с течением, профилактикой и лечением гепатита С.
Требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований в специальных группах населения, обычно не входящих в испытания, для определения специфики лечения, подбора оптимальных доз и длительности терапии. К ним относятся дети, больные острым гепатитом, гемофилией, внутривенные наркоманы, лица, страдающие алкоголизмом, пациенты, получающие в качестве антидепрессантов избирательные ингибиторы серотонина, заключенные и лица, коинфицированные ВИЧ. Лечение должно быть дифференцированным для различных групп, включая лиц, не отвечающих на терапию, пациентов с декомпенсированным циррозом, после трансплантации и с заболеваниями почек.
Практически отсутствует информация о характере HCV-виремии на протяжении 20 или более лет. Необходимо изучение динамики прогрессирования заболевания у больных, инфицированных не менее 20 лет назад.
Важным представляется изучение этиологии и клинико-эпидемиологических особенностей HCV-инфекции у таких групп населения, как сексуальные меньшинства, дети, лица старше 65 лет, ВИЧ-НСУ-коинфицированные пациенты, внутривенные наркоманы и больные с нормальными уровнями АЛТ. Требуется больше данных о превалентности и клинических проявлениях внепеченочных поражений.
Необходимо оценить эффективность стратегий контроля за предупреждением HCV-инфекции, включая отделения гемодиализа и практику применения инъекционных инструментов. Следует разъяснять, что имеется риск заражения при половых контактах и существуют способы его снижения. Должна быть дана оценка возможности использования кесарева сечения для предотвращения передачи вируса от матери к ребенку.
Требуется проведение клинических испытаний эффективности комбинированного лечения HCV-инфекции у нонреспондеров или нетолерантных пациентов с помощью антифиброзных и противовоспалительных препаратов, а также иммуномодуляторов и противовирусных веществ. Следует дать оценку эффективности использования способов и средств альтернативной или нетрадиционной медицины.
В связи с немногочисленными данными по острому гепатиту С необходимо проведение клинических исследований на больших контингентах больных, что позволит определить показания к лечению и время начала терапии. Наблюдение в течение 2-3 месяцев представляется оправданным для выявления лиц со спонтанной элиминацией вируса. Важно изучить эффективность еженедельной монотерапии ПЭГ-интерфероном.
Требуется обеспечение образовательными программами учащихся школ, а также информацией о факторах риска развития HCV-инфекции населения и медицинских работников.
Необходима разработка эффективной медикаментозной поддерживающей терапии для уменьшения побочных эффектов, связанных с приемом противовирусных препаратов.
Важно более четко установить показания к биопсии печени при ведении больных хроническим гепатитом С и внести ясность в трактовку данных гистологического исследования до и после проведения лечения. Требуется оценка значимости биопсии у пациентов с нормальными показателями функции печени при наличии стадии 0-1 фиброза, когда лечение откладывается. Необходимо определить связь таких гистологических характеристик, как стеатоз, отложение железа и выраженность фиброза с клиническим течением заболевания и ответом на терапию. Кроме того, следует пересмотреть необходимость проведения биопсии у пациентов с генотипом "не I". При отсутствии чувствительных неинвазивных маркеров фиброза биопсия печени остается важным диагностическим методом оценки степени его прогрессирования. Однако интервал между взятием материала в динамике нуждается в уточнении.
Для международной стандартизации значений титров РНК HCV необходимо критическое осмысление пользы определения вирусной кинетики, как ценного прогностического индикатора УВО, и других клинически важных вариантов ответа на терапию.
Требуется проведение рандомизированных контролируемых исследований для оценки скрининговых тестов у больных с высоким риском развития ГЦКдля предупреждения этого осложнения. Необходимо проведение исследований по определению безопасного количества употребляемого алкоголя для пациентов с HCV-инфекцией. Следует изучать влияние жирового перерождения печени, тучности, диабета и повышенного содержания железа на течение заболевания и характер ответа на лечение. Важными являются исследования в группе ВИЧ-коинфицированных пациентов в отношении длительности и исхода заболевания, лечения и патогенеза. Заключение
Инцидентность HCV-опосредованных заболеваний в США уменьшилась после повсеместного введения тестирования в службе переливания крови. Вирус передается через кровь, чаще всего при внутривенном употреблении наркотиков, активных половых контактах, выполнении профессиональных обязанностей. Большая часть острых инфекций переходит в хроническую форму, вот почему распространенность HCV-инфекции резко увеличилась за последнее десятилетие, достигнув в США 4 млн человек. В настоящее время с HCV связывают большую часть заболеваний печени, прогрессирующих в цирроз или ГЦК. Спектр клинических проявлений HCV-инфекции чрезвычайно широк. На основании проведенных исследований высказано предположение, что у 3-20% инфицированных пациентов через 20 лет разовьется цирроз печени. У пожилых лиц, больных алкоголизмом и пациентов, коинфицированных ВИЧ, терминальная стадия поражения печени развивается более стремительно. С другой стороны, у молодых европейских женщин с установленным диагнозом HCV-инфекции заболевание может протекать бессимптомно, без прогрессирования и с нормальными показателями функции печени в течение длительного времени.Диагноз HCV-инфекции устанавливается на основании отклонений от нормы в уровнях АЛТ, положительных результатов в ИФА, подтвержденных выявлением РНК HCV. В настоящее время разработано несколько автоматизированных чувствительных и специфичных тестов количественного определения вирусной нагрузки. Несмотря на слабую степень корреляции между вирусной нагрузкой и тяжестью заболевания, эти тесты полезны для выявления лиц с высоким риском инфицирования, пациентов с хорошими прогностическими признаками эффективности лечения и, особенно, эрадикации вируса, о чем свидетельствует УВО. Биопсия печени показана для оценки гистологических изменений в органе и принятия решения относительно проведения антивирусной терапии. Неинвазивные тесты не позволяют получить подобную информацию. Диагностическим методом, имеющим прогностическую ценность, является определение генотипа вируса. При инфицировании генотипом 1 HCV, наиболее распространенным в США, отмечается меньшая эффективность лечения, чем при других генотипах. Вот почему при клинических исследованиях требуется проведение генотипирования для правильной стратификации пациентов.
Результаты последних исследований убедительно продемонстрировали, что комбинированное лечение интерфероном и рибавирином является более эффективным, чем монотерапия. Более того, применение ПЭГ-интерферона чаще приводит к УВО и уменьшает выраженность нейропсихологических побочных эффектов. Показано, что при генотипе 1 HCV снижается частота УВО, отмечаются более высокие уровни РНК HCV и выраженные фибротические изменения. При инфицировании генотипом 1 длительность лечения должна составлять 48 недель, в то время как для генотипов 2 или 3 HCV возможен укороченный курс. Ранний вирусологический ответ (снижение уровня РНК HCV > 2 log) свидетельствует об улучшении клинической картины заболевания. УВО ниже у больных с прогрессирующим заболеванием печени, чем у пациентов без цирроза.
Значительное число исследований посвящено изучению эффективности комбинированной терапии среди различных групп больных. Предварительные результаты свидетельствуют о том, что ответ на лечение является примерно одинаковым среди внутривенных наркоманов, лиц, коинфицированных ВИЧ, детей и других специфических групп пациентов. При наличии острого гепатита С рекомендации по необходимости проведения лечения и срокам его начала могут быть даны только после определения возможной элиминации вируса.
Основными превентивными мерами при HCV-инфекции, кроме безопасной практики в службе крови, являются выявление инфицированных лиц, предупреждение перинатальной передачи вируса, проведение безопасных инъекционных процедур и проведение обучения по поведенческому риску заражения. Некоторые из этих мер были успешно использованы при контроле за ВИЧ-инфекцией, и есть веские основания предполагать, что они окажутся успешными для снижения частоты передачи HCV.
Дальнейшие достижения в области диагностики и лечения больных гепатитом С связаны с повышенным вниманием к распространению этой инфекции, расширению контингентов, которым показано лечение, и внедрению новых эффективных терапевтических подходов.
Рекомендации
Проводить обучение населения США в отношении гепатита С с целью лучшего выявления HCV-инфицированныхлиц и принятия превентивных мер.
Разработать надежную, воспроизводимую и эффективную культуральную систему для размножения HCV и расширить проведение фундаментальных исследований в области изучения патогенетических механизмов развития фиброза.
Провести стандартизацию и обеспечить для диагностики HCV-инфекции и ее осложнений широкую доступность тестов, способствующих ранней диагностике и проведению адекватного лечения заболевания.
Установить спектр клинических проявлений HCV-инфекции, перечень неинвазивных тестов, определить роль биопсии печени с тем, чтобы уточнить параметры терапевтических подходов.
Создать сеть гепатологических клинических исследований с целью курирования исследований, связанных с течением, профилактикой и лечением гепатита С.
Организовать проведение рандомизированных контролируемых исследований в специальных группах населения, обычно не входящих в испытания, таких, как дети и подростки, больные острым гепатитом, гемофилией, внутривенные наркоманы, лица, страдающие алкоголизмом, хронической депрессией и коинфицированные ВИЧ, пациенты с декомпенсированным циррозом и после трансплантации печени. Эти усилия позволят снизить показатели заболеваемости и смертности, а также уменьшить резервуар источников HCV.
Определить стратегию прерывания передачи HCV от матери новорожденному ребенку.
Оценить новые терапевтические подходы у нонреспондеров, включающие не только применение антивирусных препаратов, но и их комбинацию с лекарственными агентами противофибротического действия, иммуномодуляторами и средствами альтернативной медицины.
Поддержать всестороннее сотрудничество работников органов здравоохранения, занимающихся проблемой наркомании, и специалистов в области HCV-инфекции и ее осложнений с целью трактовки комплексных данных социальных, медицинских исследований и индивидуальных особенностей заболевания у внутривенных наркоманов, страдающих гепатитом С. Получить соответствующую поддержку от правительственных органов и частного сектора в плане незамедлительного проведения исследований и решения вопросов, касающихся эпидемиологии и лечения HCV-инфекции.
| Март 2003 г. |
