Опубликовано в:

Информационный бюллетень

СОВРЕМЕННАЯ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ ХРОНИЧЕСКОГО ГЕПАТИТА С ПегИФН альфа-2b и РИБАВИРИНОМ

Т.Н. Лопаткина, ММА им. И.М. Сеченова

Изучение эффективности противовирусной терапии (ПВТ) хронического гепатита С (ХГС) и внедрение перспективных методов лечения в последнее десятилетие позволило повысить уровень устойчивого ответа с 6% при использовании препаратов интерферона альфа-2Ь (ИФН альфа-2b А) в стандартном режиме (3 млн ME 3 раза в неделю в течение 6 мес) до 61% при комбинированной терапии ПегИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес [1-6].

Двадцатилетний опыт лечения ХГС противовирусными препаратами показал недостаточную эффективность монотерапии интерфероном альфа (ИФНа): при 6-месячном курсе устойчивый биохимический и вирусологический ответ с отсутствием RNA HCV в сыворотке крови спустя 6 мес после окончания ПВТ отмечался лишь у 6-10% больных ХГС, вызванного различными генотипами вируса гепатита С (HCV). Увеличение продолжительности лечения ИФН альфа-2b в стандартном режиме 3 млн ME 3 раза в неделю до 12 мес позволило в среднем добиваться устойчивого ответа у 15-30% пациентов [7-9]. Строгий подбор "идеального" кандидата для ПВТ с учетом низкой вирусной нагрузки, не 1-го генотипа HCV, молодого возраста, женского пола и небольшой массы тела пациента; отсутствием синдрома перегрузки железом, признаков цирроза печени при морфологическом ее исследовании и коинфекции другими вирусами (ВИЧ, HBV, вирусами герпесгруппы и др.), непродолжительного срока заболевания обеспечивал более высокий устойчивый ответ (30-40%) в группе больных, получавших монотерапию ИФНα.

С середины 90-х годов прошлого века предпочтение в лечении ХГС стали отдавать комбинированной терапии ИФНα и рибавирином - синтетическим аналогом нуклеозидов (коммерческое название Рибавирин). В работах ряда авторов [3, 10] показано, что можно прогнозировать успех лечения ХГС на основании результатов определения уровней RNA HCV после первого месяца лечения. А. Bellobuono и соавт. [10] рандомизировали 60 больных ХГС после первого месяца монотерапии ИФНα в стандартном режиме на три группы: продолжавших лечение ИФНа 3 млн ME 3 раза в неделю, если у них исчезла RNA HCV в сыворотке; получавших ИФНα в стандартном режиме в сочетании с Рибавирином 1000 мг/сут или двойную дозу ИФНα (6 млн ME 3 раза в неделю) - если спустя месяц после ПВТ отсутствовал ранний вирусологический ответ на монотерапию.

После 4 недель терапии 20% пациентов имели вирусологический ответ, а 80% пациентов остались позитивными по RNA HCV. Устойчивый ответ наблюдался у 42% больных с ранним вирусологическим ответом, у 42% - без раннего вирусологического ответа, получавших ИФНа и Рибавирин и только у 4% пациентов, получавших двойную дозу ИФНα (р = 0,006). Авторы отметили эффективность включения в терапию ИФНа Рибавирина и недостаточную эффективности удвоения дозы ИФНа, если не наблюдалось исчезновения RNA HCV на ранних этапах терапии. Превалирование при ХГС пациентов с 1Ь генотипом HCV и наличие у них низкого ответа на монотерапию ИФНа позволили рекомендовать комбинированное применение ИФНα и Рибавирина как терапию выбора при первоначальном лечении, а также для лечения не ответивших больных или с обострением после монотерапии. Отмечено, что комбинированная терапия Рибавирином и ИФНα в высоких дозах превосходит результаты монотерапии высокими дозами ИФНα у больных ХГС, инфицированных генотипом lb HCV[11].

S. Pol и соавт. [11] рандомизировали 307 пациентов с ХГС 1Ь генотипа в 3 группы: А - получавших 6 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 6 мес и 3 млн ME 3 раза в неделю в последующие 6 мес; В - 10 млн ME ИФНα 3 раза в неделю в течение 3 мес, 6 млн ME 3 раза в неделю - 3 мес, 3 млн ME 3 раза в неделю в течение последующих 6 мес; С - ИФНα по схеме группы А в комбинации с Рибавирином в течение 4,6 или 12 мес. Устойчивый вирусологический ответ спустя 6 мес после окончания ПВТ достоверно чаще отмечен в группе С, чем в группах А или В (32,8%, 16,9% и 14,1% соответственно, р < 0,003), причем среди пациентов, получавших комбинированную 12-месячную терапию, устойчивый биохимический и вирусологический ответ встречался в 45,2% по сравнению с 25,4% случаев в группе с 4- и 6-месячной комбинированной терапией (р = 0,05). Таким образом, у пациентов, инфицированных HCV генотипа 1Ь, комбинация высоких доз ИФНα (6 млн ME) и Рибавирина в течение 12 мес явилась наилучшим вариантом лечения, сопровождавшегося высокой частотой устойчивого ответа. В последующем наряду с применением высоких доз стали использовать режим ежедневного введения ИФН альфа-2b А, что приводило к устойчивому ответу у 50% пациентов. Пути дальнейшей оптимизации ПВТ отражены в таблице 1.

Таблица 1
Пути оптимизации лечения хронического гепатита С

Начало лечения - большие дозы ИФН альфа-2b А (5 или 6 млн ME) с ежедневным введением препарата в течение 2-4 недель Увеличение начального периода лечения большими дозами до 3 и более месяцев Ежедневное введение ИФН альфа-2b А при снижении начальной дозы (3 млн ME) Продолжительность лечения ИФН альфа-2b не менее 1 года

}В комбинации с Рибавирином. Не менее 1 года

При учете прогностических факторов благоприятного ответа на ПВТ (женщины до 40 лет, имеющие ХГС без признаков цирроза, уровень виремии менее 3,5 х 106 копий/мл и 2 или 3 генотип HCV) Т. Poynard и соавт. [12] получили устойчивый ответ у 79% больных при проведении комбинированной терапии ИФН альфа-2b и Рибавирином в течение 12 мес. Эффективность и преимущества ежедневного режима введения ИФНа с началом лечения в больших дозах отмечена также при проведении монотерапии ИФН альфа-2b, что позволило ряду авторов добиться успеха в 46,6-77,5% случаев. Основываясь на этих данных, шла разработка препаратов ИФНα, способных длительно удерживаться в организме в высоких концентрациях.

Метод пегилирования с присоединением инертного синтетического вещества полиэтиленгликоля к молекуле ИФНα-2Ь, что приводит к увеличению длительности периода полувыведения интерферона, обусловил появление в клинической практике ПегИФН альфа-2b, обеспечившего новые возможности в лечении ХГС. Препарат ПегИФН альфа-2b имеет целый ряд преимуществ по сравнению с короткоживущими интерферонами: может вводиться один раз в неделю, имеет более высокую противовирусную активность и меньшую реактогенность. Использование молекулы полиэтиленгликоля массой 12 кД позволило достичь баланса между более длительным периодом полувыведения и максимальной противовирусной активностью. Гидрофильность молекулы полиэтиленгликоля и способность связывать 2-3 молекулы воды приводит к появлению "водяного облака" вокруг молекулы ИФНα-2Ь, что защищает данный белок от иммунологической реактивности макроорганизма, фагоцитоза, предотвращая его иммунное и неиммунное разрушение.

Таблица 2
Лечение хронического гепатита С

Эффект ПВТ 10% в 1990-е годы 61% в 2000 г.
Кого лечить?
Острый вирусный гепатит С	Да!
ХГ С с нормальным уровнем АлАТ	Да?
ХГ С умеренной степени активности	Да
ХГ С высокой степени активности	Да!
Компенсированный ЦП С	Да
Декомпенсированный ЦП С	Нет!

Первичное лечение в течение 12 мес 1530 пациентов ХГС ПегИФН альфа-2b в комбинации с Рибавирином [13] показало значительные преимущества данной схемы лечения (54% устойчивого ответа при применении дозы ПегИФН альфа-2b 1,5 мг/кг в неделю) по сравнению с монотерапией ИФН альфа-2b в стандартном режиме (12% устойчивого ответа) или комбинированной терапией ИФН альфа-2b и Рибавирином (47% устойчивого ответа).

Пациенты, инфицированные HCV 1 генотипа, также имели высокий уровень устойчивого ответа (42%) при применении высоких доз ПегИФН альфа-2b и Рибавирина, а при генотипе 2 или 3 успех лечения отмечался у 80% пациентов ХГ С независимо от дозы ПегИФН альфа-2b - 0,5 мкг/кг, 1 мкг/кг или 1,5 мкг/мг в неделю.

Анализ результатов рандомизированного исследования показал зависимость устойчивого ответа от дозы препаратов, рассчитываемых на массу тела. Оптимизация лечения с использованием ПегИФН альфа-2b в дозе 1,5 мг/кг веса и Рибавирина в дозе более 10,6 мг/кг веса на протяжении 12 мес позволила достичь устойчивого вирусологического эффекта ПВТ у 61% больных ХГС и повысить эффективность лечения до 48% в группе больных с генотипом 1Ь HCV [13].

Показания к ПВТ в данном режиме представлены в таблице 2.

Таблица 3
Противопоказания к противовирусной терапии хронического гепатита С

Декомпенсированный цирроз печени Сопутствующие тяжелые заболевания легких, почек, сердечно-сосудистой системы, декомпенсированный сахарный диабет Злоупотребление алкоголем Наркомания Аутоиммунный гепатит и выраженные вирусиндуцированные иммунные нарушения Некоррегируемое заболевание щитовидной железы Цитопенический синдром (тромбоциты менее 100000, лейкоциты менее 3000) Психические заболевания, в том числе в анамнезе, судорожный синдром

Больным ХГС без лечения необходимо проводить биопсию печени каждые 4-5 лет для оценки динамики фиброза в печени и пересмотра показаний к ПВТ.

Несмотря на модификацию молекулы ИФНа-2Ь с помощь полиэтиленгликоля не отмечено роста побочных эффектов ПВТ. Основные противопоказания к ПВТ отражены в таблице 3.

При условии соблюдения правила 80/80/80 (на протяжении 80% всего времени лечения удается в 80% применять максимальную дозу ПегИФН альфа-2b 1,5 мкг/кг и Рибавирина более 10,6 мг/кг) стойкий вирусологический ответ повышается до 72% для всех больных, достигая 94% в группе ХГС 2 и 3-го генотипов и 63% при 1в генотипе ВГС РНК (см. Таблица №4).

Таким образом, комбинация препаратов ПегИФН альфа-2b и Рибавирин открывает новые возможности лечения, увеличивая в 10 раз эффективность противовирусной терапии хронического гепатита С, вызванного наиболее распространенным в России вирусом гепатита С 1 в генотипа.

Таблица 4
Стойкий вирусологический эффект лечения в зависимости от характеристики хронического гепатита С

	Устойчивый вирусологический ответ (%)
	1,5 мкг/кг ПегИФН альфа-2b + > 10,6 мг/кг Рибавирина		3 млн. ME ИФН альфа-2b А + > 10,6 мг/кг Рибавирина
	Включенные в лечение	> или = 80% полученного лечения *	Включенные в лечение	> или = 80% полученного лечения *
Все больные	61	72	47	57
ВГС генотип 2/3	88	94	80	91
ВГС генотип 1	48	63	34	42
ВГС генотип 1 (более 2 млн. копий РНК ВГС/мл)	37	54	29	36

* больные, которые получили > или = 80% максимально эффективной дозы интерферона альфа 2в в комбинации с > или = 80% эффективной дозы Рибавирина в течение > или = 80% от 48-недельного периода лечения

Литература:
1. McHutchinson J., Gordon S.C., Schiff E.R. et al. Interferon alfa-2b alone or in combination with ribavirin as initial treatment for chronic hepatitis C. // N. Engl. J. Med. - 1998. - Vol. 339, № 21. - P. 1485-1492
2. Poynard Т., Marcellin P., Lee S.S. et al. Randomized trial of interferon alfa-2b plus ribavirin for 48 weeks versus interferon alfa-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis С infection. // Lancet. - 1998. - Vol. 352. - Р. 1426-1432.
3. Крель П.Е. ИФН альфа-2b в лечении вирусных гепатитов. // Вирусные гепатиты. - 1998. - Т. 2, № 3. -С. 3-8.
4. Блохина Н.П. Новые стратегии интерферонотерапии больных хроническим гепатитом С. // Вирусные гепатиты. - 1999. - Т. 2, № 6. -С. 11-18.
5. Лопаткина Т.Н. Опыт лечения хронического гепатита С высокими дозами интерферона альфа 2Ь. //Вирусные гепатиты. - 1999. - Т. 3, № 7. - С. 16-19.
6. Glue P., Rouzier-Pams R., Raffanel C. et al. A dose-ranging study of pegylated interferon alfa-2b and dbavirin in chronic hepatitis С. // Hepatology. - 2000. - Vol. 32. - P. 647-653.
7. Davis G., Balart L., Schiff E. Et al. Treatment of chronic hepatitis С with recombinant interferon alpha. A multi-center randomized controlled trial. // N. Engl. J. Med. -1989.-Vol. 321.-P. 1501-1506.
8. Di Bisceglie A., Martin P., Kassiandes C. et al. Recombinant interferon alpha therapy for chronic hepatitis C: a randomized double-blind, placebo-controlled trial. // N. Engl. J. Med. - 1989. - Vol. 321. - P. 1506-1510.
9. Marcellin P., Boyer N., Giostra E . et al. Recombinant human alpha-interferon in patient with chronic non-A, non-B hepatitis: a multicenter randomized controlled trial fron France. // Hepatology. - 1991. - Vol. 13. - P. 393-397.
10. Bellobuono A., Monadazzi L., Tempini S. et al. Early addition of ribavirin to interferon in chronic hepatitis C not responsive to interferon monotherapy. //J. Hepatol. -2000. - Vol. 33, № 3. - P. 463-468.
11. Pol S., Nalpas В., Bourliere M. Et al. Combination of ribavirin and interferon-alpha surpasses high doses of interferon-alpha alone in patients with genotype- Ib-related chronic hepatitis С. // Hepatology - 2000. - Vol. 31. -P. 1338-1344.
12. Poynard Т., Marcellin P., Lee S.et al. Randomized trial of interferon alpha-2b plus ribavirin for 48 weeks or 24 weeks versus interferon alpha-2b plus placebo for 48 weeks for treatment of chronic infection with hepatitis C virus. // Lancet. -1998. - Vol. 352. - P. 1426-1432.
13. Patel К., McHutchinson J. Peginterferon alpha-2b: a new approach to improving response in hepatitis C patients. // Expert. Opin. Pharmacother. - 2001. - Vol. 2, №8.-P. 1307-1315.