Диагностика

Время появления anti-HCV различно: в одних случаях - через 2-4 недели после начала гепатита (прежде всего anti-c22 и anti-с33), в других - через месяцы после повышения уровня аминотрансфераз.⁸⁹ У ряда больных с самоограничивающимся течением инфекции anti-HCV никогда не появляются, возможно, вследствие низкой концентрации циркулирующих вирусных антигенов,^{2, 14} при этом в сыворотке у них выявляется HCV РНК методом ПЦР.² У больных с посттрансфузионным гепатитом ни А, ни В и отсутствием HCV (гепатит ни А, ни В, ни С) кратковременное выявление anti-HCV непосредственно после трансфузии может быть обусловлено пассивным переносом anti-HCV от донора.⁸⁹

Принимая во внимание вышеуказанные обстоятельства, а также ограниченную доступность исследования HCV РНК методом ПЦР, диагноз ОГС в настоящее время основывается на данных анамнеза, в том числе эпидемиологического, и исключении других причин острого гепатита (табл. 4). (Ситуация должна измениться по мере введения в широкую практику коммерческих тест-систем для определения HCV РНК методом ПЦР32).

Табл. 4 Критерии исключения ОГС / ни А, ни В, ни С в отсутствие anti-HCV (по Alberti и Realdi⁸⁹)

Некоторые морфологические признаки являются характерными для HCV-инфекции (см. "Морфологическое исследование печени"), но не специфичными, поэтому биопсия печени не рекомендуется в качестве рутинного метода диагностики ОГС.

Клинические проявления

Инкубационный период

Инкубационный период ОГС длится от 6 до 12 недель,⁹⁰ однако может быть укорочен до 2-24 дней у больных, инфицированных при переливании крови и ее продуктов (таких, как VIII фактор); в среднем инкубационный период составляет 7-8 недель.⁸⁹

Симптомы

В отличие от острого гепатита А и В, симптоматика которых сходна, ОГС протекает с менее тяжелым поражением печени, мягко или бессимптомно.⁸⁹ У небольшой части пациентов имеются продромальные явления (лихорадка), слабость, тошнота, дискомфорт в животе, потемнение мочи и желтуха.

Биохимические показатели, сывороточные маркеры HCV

При ОГС уровень АЛТ может быстро повышаться и затем резко падать, или оставаться повышенным на протяжении некоторого времени - "плато", или (что более характерно) колебаться в течение нескольких недель или месяцев.

На рис. 2 показаны 4 примера сероконверсии в anti-c100 (у двух больных гепатит развился после гемотрансфузии, у двух других факторы риска заражения установить не удалось).⁸⁹

Фульминантный гепатит С

Фульминантная печеночная недостаточность - это "острая тяжелая печеночная недостаточность с развитием печеночной энцефалопатии менее чем через 2 недели после начала желтухи" (лабораторным маркером при этом является снижение уровня V фактора свертывания, или проакцелерина, более чем на 50%).⁹¹ Если после начала желтухи до развития указанных проявлений прошло более 2 недель, но менее 3 месяцев, говорят о субфульминантной печеночной недостаточности.⁹¹ При тяжелой печеночной недостаточности помимо желтухи могут наблюдаться нарушения свертывания крови, признаки портальной гипертензии, почечная недостаточность, дыхательные и сердечно-сосудистые расстройства, метаболические нарушения, бактериальные и грибковые инфекции (с повышенной частотой). Проявления энцефалопатии включают в порядке нарастания тяжести хлопающий тремор кистей, нарушения сознания и кому.⁹¹

Частота. Данные о роли HCV в развитии фульминантного гепатита ни А, ни В остаются противоречивыми. Частота выявления anti-HCV у больных фульминантным гепатитом в Японии составила 50%, в то время как в западных странах была крайне низкой.^{91, 92} Обстоятельствами, затрудняющими интерпретацию данных, являются отсроченное появление сывороточных маркеров при HCV-инфекции и одновременное наличие маркеров других вирусов (таких как вирусы гепатита В и Е).⁹¹ По мнению японских авторов, повышенная частота фульминантного гепатита С в Японии по сравнению с западными странами может быть связана со следующими факторами:

• относительно высокой частотой HCV в популяции (по сравнению с другими индустриальными странами);
• наличием иммуносупрессивной терапии у некоторых из этих больных и феноменом "иммунного рикошета" при отмене лечения;
• особенностями генотипов HCV, распространенных в Японии.

Рис 2. Сероконверсия в anti-HCV при ОГС (по Alberti и Realdi,⁸⁹ воспроизведено с разрешения)

Пример 1	Пример 2
Пример 3	Пример 4

Примеры 1 и 2 - посттрансфузионный гепатит, 0 - время гемотрансфузии
Примеры 3 и 4 - спорадический гепатит, 0 - начало гепатита.

Пример 1: кратковременное выявление anti-HCV непосредственно после трансфузии, обусловленное, вероятно, пассивным переносом anti-HCV от донора; ранняя сероконверсия на 19-й день.
Пример 2: поздняя сероконверсия на 127-й день.
Пример 3: кратковременное выявление anti-HCV, полное выздоровление.
Пример 4: выраженное и длительное персистирование anti-HCV, прогрессирование в хроничеcкий гепатит.

Исходы ОГС

В исходе ОГС может наблюдаться:

• Выздоровление: полная нормализация АЛТ и исчезновение anti-HCV и HCV РНК в течение 6-12 месяцев от начала заболевания - наблюдается только у 20% больных ОГС.
• Нормализация АЛТ и сохранение HCV РНК в сыворотке, наблюдается примерно у 20% больных, заболевание печени может прогрессировать, несмотря на нормальный уровень аминотрансфераз (см. "Хронический гепатит С. Изменения биохимического анализа крови, сывороточные маркеры HCV").
• Сохранение повышенного уровня АЛТ и HCV РНК в сыворотке: прогрессирование в хронический гепатит с персистированием anti-HCV - наблюдается примерно у 60% больных.

Рис. 3 Течение НСV-инфекции(По Sclimilovitz-Weiss и соавт.,¹⁴ воспроизведено с разрешения)

ХРОНИЧЕСКИЙ ГЕПАТИТ С

Если у больных на протяжении 6 месяцев после острой инфекции в сыворотке крови сохраняется повышенный уровень АЛТ и/или маркеры HCV, следует предполагать хроническую HCV-инфекцию; колебания уровня АЛТ с периодической нормализацией могут затруднять диагностику. Как указывалось выше, течение ХГС вариабельно и может приводить к серьезному поражению печени в отсутствие симптомов, с последующим развитием печеночной недостаточности, ГЦК и смерти. Некоторые генотипы, по-видимому, определяют более тяжелое течение хронического гепатита, однако необходимы дальнейшие исследования для окончательного подтверждения предварительных результатов (см. "Хронический гепатит С. Зависимость тяжести течения от генотипа HCV").⁷

Причины высокой частоты хронизации инфекции не ясны. Lau предположил влияние двух факторов вируса: 1) низкий уровень репликации вируса приводит к недостаточной стимуляции клеточного иммунитета; 2) высокая частота мутаций генома HCV позволяет вирусу избегать иммунного надзора.⁹⁵

Кроме того, в хронизации гепатита С предполагается участие целого ряда факторов, не относящихся к вирусу.

Факторы риска хронизации HCV-инфекции⁸⁹

• Посттрансфузионное заражение (попадание большого количества вируса, в отличие от спорадических случаев)
• Парентеральное заражение
• Массивные гемотрансфузии
• Трансфузии коммерческой крови
• Тяжелое течение острой инфекции
• Высокий уровень АЛТ во время острой инфекции
• 3начительные колебания уровня АЛТ во время острой инфекции
• Выявление anti-HCV
• Мужской пол

Наблюдение за больными ОГС (с наличием anti-HCV) или ни А, ни В, ни C позволяет выявить больных хронической HCV-инфекцией. Примерно у 90% больных посттрансфузионным гепатитом обнаруживаются anti-HCV.² В отсутствие anti-HCV наличие виремии подтверждается определением HCV РНК методом ПЦР. Некоторые гистологические признаки являются характерными (но не специфичными) для ХГС и используются в качестве критериев, позволяющих проводить дифференциальный диагноз с аутоиммунным гепатитом и хроническим гепатитом В (см. "Морфологическое исследование печени").

Диагностика спорадических случаев ХГС более трудна, основная часть больных выявляется при тестировании донорской крови, при обследовании по поводу неспецифических проявлений (слабость, отсутствие аппетита) или лабораторных изменений (повышение АЛТ).

Клинические проявления

В большинстве случаев ХГС имеет бессимптомное или мягкое течение вплоть до поздних стадий, когда развивается цирроз печени и тяжелые осложнения хронического заболевания печени; желтуха при этом является плохим прогностическим признаком.⁹⁶ У некоторых больных клинические проявления наблюдаются только при развитии ГЦК.¹⁴ Несмотря на это, качество жизни, связанное со здоровьем и физическим статусом, у больных хроническим гепатитом С оказалось существенно ниже, чем в общей популяции.^{97, 98} Специальное анкетирование выявило ухудшение качества жизни во всех категориях: работа, сон, отдых, развлечения.⁹⁷ Больные хроническим гепатитом С, по данным обзора SF-36 Health Survey, были сопоставимы по тяжести заболевания с больными сахарным диабетом II типа (7 баллов по 8-балльной шкале) и по сравнению со здоровыми лицами имели гораздо худшие показатели физиологических функций, общего здоровья и жизнеспособности.⁹⁸

У большинства больных наблюдается медленное прогрессирование заболевания, однако в ряде случаев цирроз печени развивается быстро, в особенности у инфицированных в более старшем возрасте, при наличии сопутствующего алкоголизма, лейкоза, коинфекции HBV и ВИЧ.¹⁴

Биохимические показатели, сывороточные маркеры HCV

На рис. 4 показана динамика уровня АЛТ и anti-HCV наряду с данными морфологического исследования печени у больного хроническим посттрансфузионным гепатитом С прогрессирующего течения и формированием цирроза печени в течение 8 лет.⁸⁹ Существуют значительные различия в скорости прогрессирования болезни, динамике биохимических показателей и вирусологических маркеров.

Уровень АЛТ: имеет тенденцию к значительным колебаниям в течение многих месяцев и лет (от 2 до 8 верхних пределов нормы), наблюдаются и более высокие, и нормальные значения.¹⁴
Даже в отсутствие повышения активности АЛТ может наблюдаться прогрессирование поражения печени (в присутствии HCV).^{5, 99} Частота данного феномена остается неясной.
Уровень ГГТ: более высок, чем при других формах вирусного гепатита.⁸⁹
Фракция IgG иммуноглобулинов сыворотки: часто повышена.⁸⁹
Активность ACT больше, чем АЛТ: предполагает наличие цирроза печени.¹⁴
Снижение уровня альбумина сыворотки: предполагает наличие цирроза печени.¹⁴
Удлинение протромбинового времени: предполагает наличие цирроза печени.¹⁴
Уровень HCV РНК сыворотки: наличие HCV РНК даже в отсутствие повышения ACT, АЛТ может отражать повреждение печени.^{5, 99} (Повышение уровня аминотрансфераз не всегда коррелирует с гистологической активностью).¹⁰⁰ В исследовании, проведенном в Италии, из бессимптомных лиц, серопозитивных по anti-HCV, HCV РНК выявлялась только у больных с морфологически подтвержденным ХГС (т.е. признаками воспаления) даже при нормальном уровне аминотрансфераз, а у лиц с отсутствием изменений при биопсии печени HCV РНК в сыворотке отсутствовала.⁹⁹ По данным другого исследования, титры HCV РНК были гораздо выше при умеренном и тяжелом ХГС (см. "Морфологическое исследование печени"), чем при мягком гепатите или циррозе.¹⁰¹ Необходимы дальнейшие исследования по установлению связи титра HCV РНК с активностью печеночного процесса и прогнозом заболевания.

Рис. 4 Длительное наблюдение посттрансфузионного гепатита С (по Alberti и Realdi,⁸⁹ воспроизведено с разрешения)

стрелка - биопсии печени: (1) - мягкий-умеренный гепатит, (2) - тяжелый гепатит, (3) - активный цирроз печени

Прогрессирование в цирроз печени

По меньшей мере у 20% больных хроническим гепатитом в течение примерно 20 лет развивается цирроз печени, ассоциируемый с повышенным риском развития ГЦК.⁹⁰ В ряде случаев прогрессирование в цирроз происходит более быстрыми темпами.^{102, 103} Итальянские исследователи показали, что цирроз печени формируется у 32% больных хроническим посттрансфузионным гепатитом С к концу 7,5-летнего периода наблюдения.¹⁰² По данным наблюдения 155 больных ХГС в Японии, цирроз развился в среднем через 8 лет у 30%, ГЦК - у 15%. Частота спонтанной ремиссии составила 2% (для сравнения, из 173 больных хроническим гепатитом В спонтанная ремиссия наступила у 38%).¹⁰³

Зависимость тяжести течения от генотипа HCV

При инфицировании разными генотипами вируса не выявляется каких-либо различий в уровне АЛТ или альбумина (см. "Географическое распределение генотипов HCV").⁷ Однако, пациенты, инфицированные генотипом 1 вируса имеют более тяжелое течение болезни по сравнению с имеющими генотипы 2, 3, 4 (табл. 5).

Табл. 5 Генотипы HCV при хроническом гепатите разной степени тяжести

Смешанные вирусные инфекции

В ряде случаев имеет место коинсрекция HBV и HCV с/без HDV.^104-108 HCV, по-видимому, подавляет HBV, а также HDV^105-108 и может являться причиной активности заболевания печени в отсутствие репликации HBV и HDV.¹⁰⁷ При коинфекции HBV и HCV повышается не только вероятность более тяжелого течения гепатита и развития цирроза, но и риск ГЦК.^{109, 110}

Морфологическое исследование печени

Биопсия печени: показания, противопоказания

Больным с подозрением на ХГС рекомендуется проведение биопсии печени для исключения других возможных причин заболевания печени и для оценки активности и стадии поражения печени (наличие цирроза). У больных циррозом печени при "слепой" чрескожной биопсии морфологические признаки цирроза примерно в 20% случаев могут не выявляться вследствие крупноузлового поражения печени или недостаточного забора материала.¹¹¹ Биопсия печени противопоказана при нарушениях свертывающей системы крови или расширении внутрипеченочных желчных протоков.¹¹² В отдельных случаях биопсия выполняется при лапароскопии или трансвенозным путем.

Морфологические признаки ХГС

Характерными морфологическими признаками ХГС являются лимфоидные скопления или фолликулы в портальных трактах,² которые могут встречаться изолированно или в сочетании с воспалительной инфильтрацией портальных трактов и повреждением желчных протоков той или иной степени выраженности. Обычно наблюдаются мелкоочаговые некрозы и лимфоидноклеточные инфильтраты внутри долек, жировая дистрофия гепатоцитов (у 3/4 больных).² Гистохимический анализ позволяет выявить антиген HCV в ткани печени,² с помощью ПЦР обнаруживают HCV РНК. Чем выше содержание HCV в печени, тем более выражены признаки воспаления. Высокие концентрации вируса выявляются в поздних стадиях хронического заболевания печени.^{2, 113}

Таким образом, наиболее частыми морфологическими признаками ХГС являются:

• мягкий хронический гепатит (см. ниже)
• лимфоидные фолликулы
• лобулярные некрозы и лимфоидные инфильтраты, жировая дистрофия, ацидофильные тельца
• HCV-антиген в ткани печени (гистохимическое свечение)
• HCV РНК (ПЦР)

Использовавшаяся до недавнего времени классификация хронического гепатита, основанная на гистологических критериях (согласно которым выделялись хронический персистирующий, хронический активный и хронический лобулярный гепатит), отражает скорее степень тяжести заболевания, чем самостоятельные формы болезни. В зависимости от репликации вируса, состояния иммунной системы организма и других факторов эти "формы" могут переходить друг в друга¹¹⁴ и каждая из них - в цирроз печени и/или ГЦК. В настоящее время хронический гепатит клинически определяется более общими терминами: "мягкий", "умеренный" или "тяжелый".

Современная классификация хронического гепатита, разработанная совместно гепатологами Европы и США, основана на определении степени активности (оценка тяжести) и стадии (оценка прогрессирования) заболевания.¹¹⁴ Для оценки тяжести хронического гепатита наиболее широко используется индекс гистологической активности Кноделя,¹¹⁵ имеющий четыре компонента, каждый из которых оценивается по балльной системе (табл. 6). На основании суммарного индекса, полученного при оценке трех первых компонентов, выделяется "мягкий", "умеренный" или "тяжелый" хронический гепатит (табл. 7). Четвертый компонент (отсутствие или наличие фиброза, цирроз) в действительности характеризует стадию заболевания (табл. 8), коррелируя с другими методами оценки фиброза.¹¹⁴

Табл. 6 Оценка индекса гистологической активности¹¹⁵

Табл. 7 Соответствие индекса гистологической активности прежней классификации хронического гепатита

Табл. 8 Стадии хронического гепатита¹¹⁴

Окончательный диагноз хронического гепатита, согласно предложенной классификации, должен основываться на определении этиологии, степени активности и стадии заболевания.⁴⁴ Пример формулировки диагноза: хронический гепатит С (этиология) умеренной степени активности (тяжесть) с выраженным фиброзом (стадия).

ГЕПАТОЦЕЛЛЮЛЯРНАЯ КАРЦИНОМА

Связь с хронической HCV-инфекцией

Эпидемиологические исследования показали прямую связь ХГС с развитием ГЦК.^{110, 116, 117} В Европе, США и Японии HCV имеет, возможно, большее значение, чем HBV, в данном контексте.^{103, 118} Предполагается, что риск развития ГЦК при ХГС превышает риск печеночно-клеточной недостаточности или кровотечения из варикозно-расширенных вен пищевода, в связи с чем больные должны регулярно проходить ультразвуковое обследование и контроль уровня альфа-фетопротеина сыворотки.²

Связь с циррозом печени

Цирроз печени является важным фактором риска развития рака печени и обнаруживается примерно у 97% больных ГЦК с наличием сывороточных маркеров HCV.² В отличие от вируса гепатита В не получено доказательств интеграции генома HCV в геном печеночной клетки. Однако канцерогенное действие вируса несомненно.¹¹⁹ Имеются сообщения о развитии ГЦК при хроническом гепатите С без цирроза печени.^{116, 120}

Прогноз

Прогноз больных ГЦК с наличием anti-HCV значительно хуже по сравнению с больными, имеющими в сыворотке HBsAg или с алкоголь-индуцированным раком печени, так как опухоль при HCV-инфекции имеет тенденцию к мультифокальному росту и часто поздно диагностируется.^{2, 121} В связи с этим представляется чрезвычайно важным регулярный скрининг больных HCV-инфекцией (особенно на стадии цирроза печени) в отношении ГЦК.²

СОЧЕТАНИЕ HCV-ИНФЕКЦИИ С ДРУГИМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ И СИНДРОМАМИ

HCV-инфекция вовлекается в патогенез других заболеваний и синдромов, помимо аутоиммунного гепатита.

Синдром Шегрена. HCV-инфекция у больных хроническим гепатитом может выступать в роли пускового механизма локальных иммунных реакций, приводящих к развитию морфологических изменений в слюнных железах, характерных для синдрома Шегрена - лимфоцитарного сиалоаденита.¹²²

Эссенциальная смешанная криоглобулинемия(ЭСК). Иммунный ответ на HCV может приводить к развитию ЭСК. У больных ЭСК в сыворотке с высокой частотой обнаруживаются anti-HCV и HCV РНК,¹²³ вирионы HCV и комплексы HCV антиген-антитело в криопреципитатах.^{124, 125} Предлагается лечение интерфероном альфа при данном заболевании.^125-129 (см. "Особенности применения ИФН альфа-2b А. Эссенциальная смешанная криоглобулинемия").

Поздняя кожная порфирия (ПКП). Роль HCV-инфекции обсуждается в патогенезе поражения печени при ПКП.^130-132 В исследовании, проведенном в Испании, 75 из 95 больных спорадической ПКП имели anti-HCV, в то время как из 5 больных семейной ПКП anti-HCV не были выявлены ни у одного.¹³⁰ При этом частота выявления anti-HCV возрастала пропорционально степени активности по гистологическим признакам. Авторы предположили, что HCV может выступать в роли триггера ПКП у предрасположенных лиц, поскольку примерно у 2/3 больных признаки HCV-инфекции имелись до развития ПКП. Был сделан вывод о необходимости тестирования на HCV всех больных ПКП и у серопозитивных больных при наличии активности печеночного процесса обсуждать лечение интерфероном альфа. Связь между HCV-инфекцией и ПКП выявлена также исследователями из Ирландии и Франции.^{131, 132}

Алкогольное поражение печени. Примерно у 1/3 больных с алкогольным поражением печени выявляются anti-HCV и/или HCV РНК.^{133, 134} Наличие HCV РНК не обязательно влияет на морфологическую картину печени,¹³⁴ однако, по-видимому, повышает вероятность прогрессирования заболевания и развития цирроза печени^{133, 135} и, что более важно, оказывает влияние на выживаемость больных. Четырехлетняя выживаемость больных алкогольным гепатитом с наличием HCV-маркеров была на 50% меньше пo сравнению с больными, не имевшими маркеров HCV (24% против 49%, р=0,08).¹³⁶