Опубликовано в журнале:
ЖУРНАЛ НЕВРОЛОГИИ И ПСИХИАТРИИ, 3, 2008

Последствия закрытой черепно-мозговой травмы у подростков и эффективность пирацетама в их лечении

Н.Н. ЗАВАЛЕНКО, Л.С. ГУЗИЛОВА

The consequences of closed cranial trauma in adolescents and efficacy of piracetam in their treatment

N.N. ZAVADENKO, L.S. GUZILOVA

Кафедра неврологии и нейрохирургии педиатрического факультета Российского государственого медицинского университета, Москва

Эффективность пираиетама в терапии последствий среднетяжелой и тяжелой закрытой черепно-мозговой травмы (ЧМТ) у подростков оиенивалась при обследовании 42 паииентов 12-18 лет, они перенесли ЧМТ за 1,5-5 лет до периода исследования. Подросткам основной группы (20 человек) в течение 1 мес проводилась терапия пираиетамом в дозе 40-50 мг/кг массы тела (суточная доза 1600-2400 мг), 2-я группа (22 человека) была контрольной. Подтверждено положительное терапевтическое действие пираиетама на нарушенные высшие психические (память, внимание, управляющие функиии) и двигательные (координаторные) функиии, а также показатели скорости когнитивных и моторных операиий.

Ключевые слова: закрытая черепно-мозговая травма, последствия, отлаленный периол, лечение, пираиетам (ноотропил).

The efficacy of piracetam in the treatment of the consequences of moderate and severe cranial trauma was assessed in 42 patients, aged 12-18 years, who had the cranial trauma 1,5-5 years earlier. Adolescents from the main group (20 patients) received piracetam in dosage 40-50 mg/kg of body mass (daily dosage 1600-2400 mg) during one month. The second group consisted of 22 patients served as control. The positive therapeutic effect of piracetam on cognitive (memory, attention, executive functions) and motor (coordination) functions as well as the speed of cognitive and motor performance was revealed.

Key words: closed cranial trauma, consequences, remote period, treatment, piracetam (nootropil).

Известно, что подростковый возраст - период не только бурного физического и психологического роста, эндокринной перестройки, но одновременно и высокого травматизма. Именно в подростковом возрасте резко возрастает число черепно-мозговых травм (ЧМТ) [4, 10, 16]. Имеются данные о том, что когнитивные нарушения у подростов, перенесших ЧМТ в возрасте 12-17 лет, выражены больше, чем у детей в отдаленном периоде ЧМТ [16]. Это связано с вызывающими травмы причинами. У подростков ЧМТ чаще бывают результатом дорожно-транспортных происшествий, приводящим к более тяжелым и распространенным повреждениям головного мозга, особенно если учесть, что подростковый возраст является также критическим периодом для проявления когнитивных и поведенческих нарушений, что обусловлено повышенной ранимостью структур мозга, созревание которых еще не завершено. В подростковом возрасте продолжается совершенствование корковых связей и процесса миелинизации, особенно в лобных долях мозга, рост мозолитстого тела, увеличение объема гиппокампа, но вмесье с тем происходит закономерное уменьшение количества синапсов формирования серого вещества [17].

Когнитивное развитие в подростковом возрасте включает более эффективное использование механизмов обработки информации таких, как ее сохранение в памяти и перенос; развитие более сложных стратегий для различных типов решения задач и проблем; более эффективные способы получения информации и ее хранения в символической форме; развитие управляющих функций высокого порядка (метафункций), в том числе планирования и принятия решений, возрастания интеллектуальной и поведенческой гибкости [5].

К концу подросткового периода завершаются процессы созревания лобных долей головного мозга и формирование обеспечиваемых ими управляющих функций (УФ). К числу способностей, обеспечиваемых УФ, относятся: постановка цели и управление поведением, направленным на ее достижение, планирование, организация, инициирование поведения и торможение импульсивных реакций, мониторинг своей деятельности и самооценка, осознанный контроль за когнитивной сферой (в том числе за вниманием и памятью), эффективная переработка текущей информации (включает оперативную память), гибкость изменений в когнитивной и эмоциональной сферах, произвольный контроль за общением с окружающими и эмоциями, приспособление своего поведения и приобретение опыта, основанного на его результатах [2].

Лобные доли рассматриваются как наиболее ранимые мозговые структуры при ЧМТ [14]. Для подростков в отдаленном периоде ЧМТ наряду с нарушениями внимания и памяти особенно характерными считаются такие проблемы, как расстройства поведения и трудности адаптации [12]. По-видимому, эти нарушения непосредственно связаны с негативным влиянием ЧМТ на интенсивно развивающиеся в подростковом возрасте УФ. Замедленная скорость интеллектуальных процессов и трудности в организации и управлении сложной информацией также относятся к постоянным проявлениям последствий ЧМТ [15]. Из-за них подросткам трудно справляться с заданиями в динамичной и сложной обстановке обучения в старших классах школы или высших учебных заведений. Поэтому возвращение подростков к обучению и общественной жизни после ЧМТ сопряжено с высокой утомляемостью, перенапряжением и эмоциональными переживаниями.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффектов пирацетама в терапии последствий среднетяжелой и тяжелой закрытой ЧМТ у подростков.

Материал и методы

При отборе пациентов применялись следующие критерии включения: возраст от 12 до 18 лет; давность ЧМТ от 1,5 до 5 лет; подтвержденный диагноз закрытой ЧМТ средней и тяжелой степеней в остром периоде травмы; отсутствие в анамнезе тяжелой пре- и перинатальной патологии; отсутствие значимых сопутствующих соматических заболеваний на период исследования.

Критериями исключения являлись возраст младше 12 и старше 19 лет; давность ЧМТ менее 1,5 и более 5 лет; наличие посттравматической эпилепсии; соматической патологии; прием в течение 3 мес, предшествовавших исследованию, препаратов, влияющих на состояние высших психических функций; отказ пациента или его родителей от участия в настоящем исследовании.

Обследованы 42 подростка в отдаленном периоде закрытой ЧМТ тяжелой и среднетяжелой степени, которых разделили на две группы - основную и контрольную. В табл. 1 приведено распределение пациентов этих групп по полу, возрасту, степени тяжести ЧМТ в остром периоде. По одному пациенту в каждой группе перенесли диффузное аксональное повреждение, все остальные - ушибы мозга.

Таблица 1. Характеристика больных

Группа	Пол	Число подростков	Возрастные группы, лет		Степень тяжести ЧМТ
			12-15	16-19	среднетяжелая	тяжелая
Основная (n=20)	юноши	12	5	7	10	2
	девушки	8	2	6	7	1
Контрольная (n=22)	юноши	12	10	2	9	3
	девушки	10	5	5	7	3

Подросткам основной группы (20 человек) в течение 1 мес проводилась терапия пирацетамом (ноотропил фирмы UCB, Бельгия) в диапазоне доз 40- 50 мг/кг массы тела (суточная доза 1600-2400 мг), разделенной на 2 приема внутрь. Из них 17 пациентам пирацетам назначался в качестве монотерапии, 3 - в сочетании с дегидратационной терапией диакарбом. Лечение проводилось в амбулаторных условиях.

В контрольной группе были 22 больных - 20 подростков в период исследования лекарственной терапии не принимали, 2 получали в качестве симптоматической терапии диакарб.

Все пациенты проходили двукратное обследование: в первый раз непосредственно перед началом лечения или динамического наблюдения (день 0), во второй - через один месяц (день 30-й).

Оценка состояния пациентов проводилась индивидуально для каждого больного, при этом за критерии положительного эффекта лечения принимались основные и дополнительные показатели. К числу первых относили уменьшение жалоб и симптомов эмоциональных и поведенческих нарушений, подтверждавшиеся улучшением (снижением) на 25% и более интегральных оценок по результатам анкетирования родителей [2, 7] и пациентов [7]. Соответствующая анкета [2], включает перечень вопросов по 78 симптомам, которые могут наблюдаться в отдаленном периоде ЧМТ. Ответы оценивались следующим образом: симптом отсутствует - 0 баллов, выражен мало - 1 балл, выражен значительно - 2 балла, выражен очень сильно - 3 балла. Все вопросы сгруппированы по 12 шкалам. Оценки по шкалам вычислялись путем суммирования по отдельным симптомам, затем полученная сумма делилась на число полученных ответов.

Дополнительными показателями являлись положительная динамика в неврологическом статусе со значимым улучшением оценок по результатам исследования моторики и координаторной сферы по методике M. Denckla [8] и положительная динамика показателей когнитивных функций по данным психологического тестирования, включавшего методику Диакор [6] для исследования слухо-речевой, зрительной и кинестетической памяти, Висконсинский тест [9] для оценки УФ, тест Дж. Струпа - УФ и распределенного внимания, корректурную пробу (тест Бурдона-Вос) - поддерживаемого внимания.

Результаты

В основной группе пациентов, получавших курс лечения пирацетамом, результаты оказались следующими: положительный эффект был достигнут в 60% случаев (12 пациентов). В контрольной соответствующий показатель был 5% (1 пациент); у остальных пациентов в обеих группах изменения отсутствовали. Существенных побочных эффектов лечения не наблюдалось.

На рис. 1 представлена динамика выраженности жалоб у подростков с последствиями ЧМТ по результатам опроса родителей. Из представленных данных видно, что на фоне лечения пирацетамом у подростков в отдаленном периоде ЧМТ наблюдалось значительное снижение интегрального показателя по всем оценивавшимся симптомам, а также степени выраженности церебрастенических симптомов и нарушений внимания. Отчетливая тенденция к регрессу отмечавшихся до лечения нарушений также прослеживалась в оценках по шкалам: психосоматические жалобы; тревожность, страхи и навязчивости; гиперактивность и импульсивность; нарушения устной речи; проблемы поведения; агрессивность и реакции оппозиции. В контрольной группе какой-либо динамики данных показателей не обнаруживалось.

Рис. 1. Симптоматика последствий ЧМТ у подростков в отдаленном периоде по данным анкетирования родителей до (светлые столбцы) и на 30-й день (черные столбцы) терапии.

По оси ординат - баллы; по оси абсцисс - симптомы: 1 - церебрастенические симптомы, 2 - психосоматические жалобы. 3 - тревожность, страхи навязчивость, 4 - моторная неловкость, 5 - гиперактивность и импульсивность, 6 - нарушения устной речи, 7 - дефицит внимания, 8 - эмоционально-волевые нарушения, 9 - проблемы поведения, 10 - агрессивность и реакции оппозиции, 11 - трудности школьного обучения, 12 - нарушения чтения и письма, 13 - интегральный показатель. Здесь и на рис. 2: * -достоверные различия по сравнению с перидом до лечения на уровне p<0,01.

В неврологическом статусе у пациентов обследованной группы преобладали нарушения в координаторной сфере. По сравнению с контрольной группой на фоне лечения пирацетамом отмечалась значительная положительная динамика показателей при исследовании моторики по методике M. Denckla [8] в виде уменьшения проявлений статико-локомоторной и динамической атаксии, нарушений праксиса. Улучшалось качество выполнения заданий на ходьбу по линии и удерживание равновесия. В пробах на чередование движений конечностей уменьшалась выраженность синкинезий и дизритмии, увеличивалась скорость выполнения последовательностей движений. Это обусловило достоверное улучшение балльных оценок при исследовании моторики и координаторной сферы (табл. 2).

Таблица 2. Результаты исследования моторики и координаторной сферы по методике M. Denckla [8] до и после лечения (M±m)

Показатель	Основная группа		Контрольная группа
	0	30-й	0	30-й
Задания на ходьбу и равновесие, баллы	19,3±2,6	10,2±1,4*	17,4±2,0	18,3 ±1,8
Задания на чередование движений конечностей, баллы	9,7±1,8	4,4±0,8*	9,0±1,6	8,5± 1,5
Время выполнения 20 последовательных движений, с постукивания носком стопы
справа	8,9±0,5	8,1±0,7*	8,0±0,5	7,9± 0,4
слева	8,4±0,4	7,5±0,4*	8,1±0,5	8,0± 0,5
покачивания стопой с пятки на носок
справа	19,3±1,3	17,0±1,2*	19,4±1,1	19,4 ±1,2
слева	19,2±1,0	16,6±1,1*	19,3±1,3	19,6 ±1,2
хлопки ладонью по колену
справа	8,7±0,4	7,9±0,5*	8,0±0,4	8,4± 0,4
слева	8,7±0,4	7,8±0,5*	8,0±0,4	8,5± 0,3
пронация-супинация кисти с хлопками по колену
справа	15,9±0,9	15,0±0,7	14,1±0,9	14,9 ±0,9
слева	16,2±0,9	15,6±0,6	14,9±0,9	15,1 ±0,8
удары указательного пальца кисти о большой палец
справа	11,0±3,4	6,8±0,4*	7,0±0,3	7,4± 0,3
слева	7,7±0,3	6,7±0,4*	7,1±0,3	7,3± 0,3
последовательные удары 2-5 пальцев кисти о большой
справа	8,4±0,6	7,1±0,3*	8,9±0,5	8,8± 0,4
слева	8,3±0,4	7,1±0,4*	9,2±0,5	9,3± 0,4

Примечание. Здесь и в табл. 3: *- достоверность различий показателей до и после лечения на уровне p<0,01.

При оценке времени выполнения проб на 20 чередующихся или последовательных движений правых и левых конечностей (всего 12 заданий) у подростков основной группы достоверное улучшение показателей скорости отмечено в 10 из 12 заданий. В контрольной группе пациентов существенных изменений балльных оценок и показателей времени зарегистрировано не было. Таким образом, по сравнению с контрольной группой в неврологическом статусе пациентов на фоне лечения пирацетамом наблюдалась положительная динамика, характеризовавшаяся регрессом координаторных нарушений.

В настоящем исследовании особое место отводилось оценке функций памяти и внимания у подростков с последствиями ЧМТ. Функциональные системы внимания и памяти опираются на ряд структур мозга и представлены в различных отделах ЦНС, что делает их весьма ранимыми и объясняет значительную распространенность их нарушений среди пациентов, перенесших ЧМТ.

В группе пациентов, получавших курс лечения пирацетамом, зарегистрировано достоверное улучшение всех трех интегральных показателей памяти (слухо-речевой, зрительной и кинестетической) (табл. 3), исследованных по методике Диакор [6]. В контрольной группе значимых изменений этих показателей за период наблюдения не произошло.

Таблица 3. Динамика результатов исследования памяти по методике Лиакор и Висконсинского теста (M±m) у подростков в отдаленном периоде ЧМТ

Вид памяти	День исследования	Лечение пирацетамом	Контрольная группа
Интегральные показатели памяти по методике Диакор, баллы
Слухо-речевая	0	12,0±2,6	16,3±3,8
	30-й	7,4±1,3*	16,1±3,1
Зрительная	0	12,6±3,4	12,3±2,7
	30-й	4,3±1,6*	10,0±2,8
Кинестетическая	0	0,5±0,1	0,6±0,1
	30-й	0,2±0,1*	0,7±0,3
Показатели выполнения Висконсинского теста, %
число ошибочных ответов	0	22,6±2,5	15,4±1,4
	30-й	14,2±1,0*	12,4±0,6
число персевераторных ошибок	0	106±0,9	7,9±0,9
	30-й	8,2±0,7	6,7±0,7
число неперсевераторных ошибок	0	12,0±1,9	7,4±0,9
	30-й	6,2±0,6*	5,5±0,7
число ответов концептуального уровня	0	71,6±3,4	81,7±1,5
	30-й	83,7±1,4*	85,0±0,8

Одновременно определялась положительная динамика по отдельным показателям этих видов памяти. В частности, среди показателей слухо-речевой памяти достоверно улучшились прочность и устойчивость следов, стабильность регуляции и контроля мнестической деятельности, объем непосредственного воспроизведения, устойчивость семантической отнесенности стимулов, сохранение порядка предъявления стимулов; параметров зрительной памяти - эффективность заучивания, устойчивость следов к интерферирующим воздействиям, стабильность регуляции и контроля, объем непосредственного воспроизведения, удержание стимулов в пределах семантического поля, сохранение пространственных характеристик стимулов; кинестетической памяти - объем непосредственной моторной памяти и межполушарный перенос двигательной информации.

На рис. 2 представлены результаты исследования внимания у подростков, перенесших ЧМТ. В основной группе пациентов достоверно улучшились показатели поддерживаемого внимания, оценивавшиеся по времени и качеству выполнения корректурной пробы. Значительно (в 3 раза) уменьшилось общее число допущенных ошибок (пропусков) и достоверно возросла скорость выполнения задания. При оценке показателей распределенного внимания, оценивавшегося с помощью теста Дж. Струпа, также зафиксировано достоверное снижение количества допущенных ошибок (в 3,5 раза) и времени выполнения. Следует отметить, что в контрольной группе соответствующие показатели распределенного внимания практически не изменились.

Рис. 2. Результаты исследования поддерживаемого и распределенного внимания у подростков с ЧМТ до (черный столбец) и после (серый столбец) лечения.

По оси абсцисс - число ошибок/мин.

В заданиях на поддерживаемое и распределенное внимание следует отметить достоверное возрастание не только качества, но и скорости выполнения. У большинства пациентов в отдаленном периоде тяжелых ЧМТ значительно страдают именно темповые характеристики когнитивных процессов, поэтому положительное влияние на них пирацетама можно рассматривать как существенный результат лечения.

Кроме того, функции внимания в настоящее время рассматриваются среди компонентов УФ. Так, выполнение теста Дж. Струпа требует участия не только механизмов внимания, но и таких элементов УФ, как гибкость в решении проблем и поведенческое торможение [13].

Информативным методом оценки УФ, в том числе гибкости в решении проблем, является Висконсинский тест (Wisconsin Card Sorting Test) [9]. Наряду с когнитивной гибкостью успешное выполнение этого задания требует развитой способности к переключению внимания и участия таких аспектов УФ, как оперативная память и сохранение постоянства своей деятельности. Основными показателями выполнения Висконсинского теста являются число завершенных серий, общее количество ошибок, процент персевераторных ошибок, неперсевераторных ошибок и ответов концептуального уровня. Многие пациенты с последствиями ЧМТ демонстрируют снижение результатов по данным показателям, причем наиболее характерным для них считается увеличение персевераторных ошибок [15]. В настоящем исследовании применялся компьютерный вариант Висконсинского теста, результаты которого приводятся в табл. 3.

После курса приема пирацетама у обследованных пациентов установлено достоверное уменьшение процента ошибочных ответов и неперсевераторных ошибок и возрастание ответов концептуального уровня. Процент персевераторных ошибок имел тенденцию к снижению, хотя улучшение данного показателя не было достоверным. Таким образом, положительная динамика результатов в Висконсинском тесте, а также в тесте Дж.Струпа на фоне лечения пирацетамом может свидетельствовать об улучшении функционального состояния префронтальных отделов лобных долей, которые обеспечивают УФ.

Обсуждение

Пирацетам (ноотропил) - 2-окси-пирролидин-1-ацетамид - представляет собой циклическое производное гамма-аминомасляной кислоты. Установлено, что пирацетам оказывает на ЦНС многонаправленное действие: модулирует нейрональную активность, стимулируя холинергическую, норадренергическую, дофаминергическую и серотонинергическую синаптическую передачу; влияет на метаболизм глюкозы, усиливает ее окисление и снижает образование лактата по-видимому за счет стимуляции пентозо-фосфатного шунта; увеличивает уровень АТФ в мозге; повышает синтез липидов нейрональных мембран, оказывает мембраностабилизирующий эффект, изменяет частоту и характер спонтанной активности нейронов гиппокампа и соматосенсорной коры мозга, повышает способность нейронов гиппокампа к поддержанию длительной посттетанической потенциации; активирует синтез ДНК мозга и повышает скорость оборота информационных макромолекул; действует как эффективный антагонист блокаторов кальциевых каналов, которым принадлежит ключевая роль в реализации различных форм эндонейрональной и синаптической пластичности [3, 11]. По-видимому, наиболее важными первичными фармакологическими эффектами пирацетама в отношении когнитивных расстройств являются восстановление функциональной пластичности мембран, воздействие на энергетический гомеостаз и улучшение функции митохондрий [11].

В ранее проведенном исследовании [1] нами оценивалась эффективность пирацетама в терапии посткоммоционного синдрома у детей 7-12 лет. Обследование пациентов проводилось в сроки от 6 мес до 3 лет после перенесенной легкой закрытой ЧМТ. В течение одного месяца 14 пациентам назначали пирацетам в суточной дозе 2 г, 10 - в дозе 1,2 г. В контрольную группу вошли 10 пациентов, которым в течение одного месяца давали вазоактивный препарат никотинамид, не обладающий ноотропными свойствами, в дозе 0,005 г в день. Заключение об общем улучшении состояния в результате лечения делалось в тех случаях, когда наряду с положительными изменениями характеристик поведения (по данным анкетирования родителей) наблюдалось улучшение балльных и временных показателей (не менее чем на 30%) в заданиях на исследование моторики (по методике M. Denckla [8]), внимания (хотя бы в двух тестах из применявшихся четырех) и памяти. Положительный эффект терапии был достигнут у 79% детей с посткоммоционным синдромом, принимавших пирацетам в дозе 2 г, у 30% детей, получавших 1,2 г пирацетама в день и только у 20% пациентов контрольной группы.

В настоящем исследовании подтверждено положительное терапевтическое действие пирацетама у подростков в отдаленном периоде тяжелой и средне-тяжелой закрытой ЧМТ, в том числе на нарушенные высшие психические и двигательные (координаторные) функции, а также показатели скорости когнитивных и моторных операций..

ЛИТЕРАТУРА
1. ЗаваденкоН.Н., Петрухин А.С., Соколова Т.В. Особенности течения отдаленного периода легкой черепно-мозговой травмы у детей. Вопросы диагностики и лечения. Вестн практ неврол 1997;3:80-85.
2. Заваденко Н.Н. Гиперактивность и дефицит внимания в детском возрасте. М 2005.
3. Ковалев Т.В. Ноотропные средства. Волгоград 1990.
4. Коновалов А.Н., Лихтерман Л.Б., Потапова А.А. Черепно-мозговая травма. Клиническое руководство. М 2001;2.
5. Крэйг Г. Психология развития. Пер. с англ. 7-е изд. Санкт-Петербург 2002.
6. Микадзе Ю.В., Корсакова Н.К. Нейропсихологическая диагностика и коррекция младших школьников. М 2001.
7. Achenbach T.M. Manual for the Child Behavior Checklist. Burlington 1991.
8. Denckla M.B. Revised neurological examination for subtle singns. Psychopharm Bull 1985;21:773-789.
9. Heaton R.K., Chelune G.J., Talley J.L. et al. Wisconsin card sorting test manual (revised and expanded). Psychol Ass Resources Inc 1999.
10. Langlois J.A., Rutland-Brown W., Thomas K.E. Traumatic brain injury in the United States: Emergency Department Visits, Hospitalizations, and Deaths. Atlanta Ga 2006;55.
11. Leuner K. Pharmacological activities of piracetam and their extrapolated clinical potential. In: Potential treatments of the many facets of cognitive disorders. Athens 2007;32-35.
12. Levin H.S., Ewing-Cobbs L., Eisenberg H.M. Neurobehavioral outcome in pediatric closed head injury. In: Traumatic Brain Injury in Children. Eds. S.H. Broman, M.E. Michel. Oxford Press 1995;70-94.
13. Levin H., Chapman S. Contribution of frontal lobe lesions to cognitive deficit after closed head injury in children. In: Localisation of brain lesions and developmental functions. Eds. D. Riva, A. Benton. Pediat Neurol Ser (Milan) 2000;9:97-108.
14. Mendelsohn D., Levin H.S., Bruce D. et al. Late MRI after head injury in children: relationship to clinical features and outcome . Child's Nervous System 1992;8:445-452.
15. Middleton J.A. Practitioner review: Psychological sequelae of head injury in children and adolescents. J Child Psychol Psychiat 2001;42:165-180.
16. Teasdale T.W., EndbergA.W. Cognitive dysfunction in young men following head injury in childhood and adolescence: a population study. J Neurol Neurosurg Psychiat 2003;74:933-936.
17. Walker E. Risk factors and the neurodevelopmental course of schizophrenia. Eur Psychiat 2002;7:Suppl 4:363-369.