Заседание Консультативного Совета по неврологии Москва, 22 февраля 2008

Нейрохимические механизмы модулирующего действия Ноотропила (Пирацетама)

Ковалев Георгий Иванович
ГУ НИИ фармакологии им. В.В.Закусова РАМН

В настоящее время классификация ноотропов носит достаточно условный характер, что в основном обусловлено разнородностью данной группы веществ как по их химическому строению, так и по механизму действия, к тому же в связи с внедрением в практику современных нейрохимических методов исследования любая классификация из ныне существующих может подвергнуться сомнению и критике. Условно все ноотропные препараты можно разделить на две больших группы: препараты с прямым ноотропным эффектом - "истинные" ноотропы (к которым относится и Ноотропил^®), для которых способность улучшать интеллектуально-мнестические функции является основным эффектом и группу ноотропных препаратов смешанного действия, у которых данный эффект может возникать как вторичный, например, вследствие положительного влияния на мозговое кровообращение, противогипоксического или антистрессорного действия.

Классификация препаратов, обладающих ноотропным действием

	Группа	МНН	Торговое название
Прямое ноотропное действие	Производные пирролидона	пирацетам	Ноотропил®, пирацетамы РФ
	Холинэргические препараты	холина альфосцерат	Глиатилин
	ГАМК-эргические препараты	ГАМК	Аминалон
	Глутаматэргические препараты	ГОПК	Пантогам
		никотиноил-ГАМК	Пикамилон
		γ-амино-β-ФМК HCl	Фенибут
		аминоуксусная к-та	Глицин
		мемантин	Акатинол Мемантин
Косвенное ноотропное действие	Антиоксиданты и мембранопротекторы	этил-метил-гидроксипиридин сукцинат	Мексидол
		пиритинол	Энцефабол
	Нейропептиды и аналоги	гептапептид (фрагмент АКТГ)	Семакс
		экстракт коры ГМ свиней и телят	Кортексин
		пептиды ГМ свиньи	Церебролизин
	Гинкго Билоба	гинкго билоба	Танакан, Билобил и др.
	Блокаторы Са++ каналов	циннаризин	Стугерон, циннаризины РФ
		нимодипин	Нимотоп
	Церебральные вазодилататоры	винпоцетин	Кавинтон, винпоцетины РФ
		ницерголин	Сермион, ницерголины РФ
	Комбинированные препараты		Инстенон, Винпотропил, Фезам

Ноотропил^® оказывает влияние на нейротрансмиссию, которое не ограничивается каким-то одним типом нейромедиатора. Рядом авторов показано действие пирацетама на ацетилхолин-, серотонин-, норадрен- и глютаматергическую системы. В связи с этим у Ноотропила не было выявлено собственных участков связывания и не обнаружен аффинитет к большинству известных рецепторов (адренорецепторам, мускариновым, серотониновым, опиатным, дофаминовым, аденозиновым и бензодиазепиновым). Модулирование этих систем является следствием непрямого рецепторного агонизма или антагонизма Ноотропила. Вместе с тем, препарат в больших концентрациях проявил связывание с глютаматными рецепторами, усиливая сопряжение между ними и фосфолипазой С. В наших исследованиях мы изучали влияние Ноотропила в широких диапазонах концентраций на связывание глютамата с глютаматными рецепторами и получили схожие с зарубежными данными результаты, подтверждающие стимуляцию этого процесса на мембранах нейронов коры. Подтверждением этого служит также полное нивелирование данного эффекта при введении антагониста глютаматных рецепторов.

Ноотропил^® двухфазно изменяет число глютаматных рецепторов

Г.И. Ковалев "Изучение роли межмедиаторных взаимодействий в механизме формирования эффектов ноотропных средств", (1993); GI Kovalev et al.// Modulation of neurotransmission is a common neurochemical property of cognitive enhancers.// Pharmacol. Res.-v.31.-Suppl., P263.-1995

При дальнейшем изучении характера связывания нами было установлено, что Ноотропил^® неконкурентно связывается с глютаматными рецепторами, т.е. опосредованно, через изменение структуры и свойств "ближайшего окружения" (мембранные липиды) этих рецепторов, изменяя в конечном счете функции последних. Проверялось изменение свойств искусственных мембран (бислойные липидные мембраны), общих липидов нейронов и фракции аннулярных липидов, находящихся в непосредственной близости от предполагаемых мест связывания с рецептором. Было установлено отсутствие влияния Ноотропила на первые два липидных компонента и значительное увеличение (красная кривая на графике) вязкости аннулярных липидов. Введение антагониста глютаматных рецепторов приводит к возвращению параметров вязкости до исходного уровня (синяя кривая на графике). В то же время зарубежными исследованиями показано непосредственное влияние Ноотропила на фосфолипиды клеточных мембран. При окружении полярных головных групп фосфолипидов в результате получаются подвижные лекарственно-липидные комплексы, которые вызывают реорганизацию липидов, что может влиять на текучесть мембран и функцию клетки (Peuvot J., Schank A. et al, 1995). Таким образом, вопрос о точном механизме действия Ноотропила остается открытым, равно как и фундаментальный механизм так называемого белково-липидного взаимодействия, играющий важную роль в модуляции рецепторов.

Ноотропил^® двухфазно изменяет микровязкость аннулярных липидов мембран мозга in vitro

Г.И.Ковалёв и соавт., 1993

Одним из важных свойств ноотропов, в том числе и Ноотропила, является улучшение процессов обучения и памяти у хорошо или плохо обучающихся интактных животных при использовании стандартных условнорефлекторных методов, лабиринтов и оперантного поведения. В нашем исследовании мы изучали влияние Ноотропила на поведение мышей в крестообразном лабиринте. Данный неинвазивный метод основан на использовании врожденных индивидуальных способностей животных по пространственной ориентации в новой обстановке без предшествующего обучения. Предполагается, что данное поведение моделирует так называемый "флюидный" интеллект, тогда как условно-рефлекторные методы отражают так называемый "кристаллизованный" интеллект, в значительной мере связанный с приобретенным опытом (обучением). Данный тест способен выявлять положительный эффект психотропных препаратов на когнитивную активность (Salimov 1988, Salimov et al., 1995), а также влияние препаратов на тревожность, вызванную новизной обстановки (Salimov, 1999).

Изучение исследовательско-ориентировочной активности в крестообразном лабиринте

"Хорошо обучаемый" (1432431234213)

"Плохо обучаемый" (1241412314321)

В ходе наших исследований было установлено, что Ноотропил^® избирательно улучшает поведение и адаптацию в лабиринте у мышей с низкоэффективным исследовательским поведением (НЭИП) и фактически доводит до уровня особей с высокоэффективным исследовательским поведением (ВЭИП), в тоже время, не влияя на поведенческие характеристики хорошо обучаемых мышей.

Ноотропил^® избирательно оптимизирует поведение исходно низкоэффективных мышей

Для выяснения механизмов влияния Ноотропила на поведенческие функции и процессы обучения у обеих групп мышей были сделаны препараты срезов фронтальной коры и гиппокампа - структур, ответственных за процессы обучения, памяти и накопления опыта. При исследовании состояния нейромедиаторных систем в этих структурах, в частности глутаматных NMDA- и никотиновых холинэргических рецепторов, непосредственно участвующих в запоминании и обучении, было установлено, что число NMDA-рецепторов почти на 40% меньше у мышей с НЭИП, а наоборот, число никотиновых рецепторов в этой группе выше, чем в группе мышей с ВЭИП.

Содержание глутаматных и никотиновых рецепторов у разных групп мышей

Г.И. Ковалев и соавт., 2008

Ноотропил^®, вводимый в течение 5 дней в дозе 200 мг/кг в сравнении с плацебо увеличивал на 70% количество NMDA-рецепторов в гиппокампе в группе мышей с НЭИП. У особей с ВЭИП заметных изменений обнаружено не было. Эти данные корреспондируют с результатами исследования Muller WE. и соавт., в котором 14-дневное введение Ноотропила значимо увеличило плотность NMDA-рецепторов в переднем мозге старых мышей примерно на 20%, не влияя на их количество у молодых особей. Таким образом, Ноотропил^® представляет собой крайне интересный препарат, открывающий новые возможности как в исследовательском (более глубокое изучение механизмов действия), так и в практическом плане (более широкое использование в клинической практике с учетом открытия новых механизмов действия и эффектов).

Влияние Ноотропила^® на плотность глютаматных NMDA- и никотиновых холинорецепторов у мышей с разными типами исследовательского поведения
Ноотропил^® повышал плотность NMDA рецепторов в гиппокампе на 70% у мышей с НЭИП, в другой группе особей заметных изменений обнаружено не было

Действие Ноотропила на эффективность исследовательского поведения может быть связана с уровнями NMDA-рецепторов в гиппокампе и н-холинорецепторов в коре мозга
Г.И. Ковалев и соавт., 2008