Опубликовано в журнале:
Журнал неврологии и психиатрии, 5, 2007

Леветирацетам (кеппра) в лечении рефрактерного эпилептического статуса

Л.Р. Зенков, К.И. Шевцов, Н.Б. Губанова

Levetiracetam (keppra) in the treatment of refractory status epilepticus

L.R. Zenkov, K.I. Shevtsov, N.B. Gubanova
Клиника нервных болезней им. А.Я. Кожевникова, Москва; Городская клиническая больница №4, Пермь

Рефрактерным эпилептическим статусом называют статус, не прерывающийся при использовании не менее двух противоэпилептических препаратов и требующий перевода пациента на управляемое дыхание под общим наркозом [1, 2, 5, 13, 14, 16]. Попытка вывода из наркоза в таких случаях обычно приводит к возобновлению статуса и такие состояния часто являются причиной смерти больных эпилепсией [14, 16, 18]. Чаще всего рефрактерный статус возникает как осложнение рефрактерной эпилепсии [11].

В последнее время появились сообщения о возможности использования для купирования эпилептического статуса перорального (или назогастрального, т.е. через зонд) введения леветирацетама (кеппры) [3, 4, 7, 10, 13—15, 17, 18, 20].

Целью настоящего сообщения является описание случая успешного лечения затяжного рефрактерного эпилептического статуса кеппрой.

Больной Х., 36 лет, по специальности водитель. Поступил в реанимационное отделение в состоянии эпилептического статуса генерализованных тонико-клонических припадков, продолжающегося в течение 5 дней. При осмотре наблюдались генерализованные тонико-клонические припадки, следующие один за другим, между которыми сознание больного варьировало от ареактивной комы до сопора, часто с психомоторным возбуждением. Отмечалась судорога взора влево. Горизонтальный нистагм в обе стороны. Зрачки суженные, без реакции на свет.

Анамнез: в возрасте 12 лет был оперирован по поводу заболевания левого легкого (предположительно эхинококк, который, однако, не был подтвержден ни при биопсии, ни при последующих многократных, включая последнее стационирование, серологических исследованиях). Операция проходила с передозировкой наркоза и гипоксией мозга и сопровождалась коматозным состоянием в течение двух недель с дальнейшим постепенным восстановлением. Через год появились генерализованные тонико-клонические припадки в период ночного сна. Они возникали с частотой один припадок в 1—2 мес. Больному было назначено лечение финлепсином, но он принимал его нерегулярно, часто вообще прекращал лечение и, кроме того, злоупотреблял алкоголем. Работая шофером, он также постоянно нарушал режим сна. Это привело к учащению припадков, с присоединением дневных коротких (до 10 с) приступов измененного восприятия с нарушением сознания и двигательными и речевыми персеверативными автоматизмами. Такие состояния возникали и в периоды пребывания больного за рулем, что служило причиной нарушений правил дорожного движения, и если больной предчувствовал приступ, то он прерывал движение автомашины. После возникновения дневных приступов (2005 г.) финлепсин был отменен и назначен депакин хроно с постепенным увеличением дозы до 1000 мг в сутки. Дневные приступы прекратились, но ночные продолжались с прежней частотой (1—2 в месяц). Увеличение дозы депакина до 1500 мг в сутки не повлияло на частоту последних. Более того, вновь появились не только дневные припадки с нарушением сознания и автоматизмами, но и аналогичные ночным дневные генерализованные тонико-клонические припадки. Участились также ночные приступы, которые стали практически ежедневными. Все эти припадки быстро приняли серийный характер и затем перешли в эпилептический статус с генерализованными тонико-клоническими припадками и перемежающимися психомоторными приступами с нарушением сознания. Больной был госпитализирован в неврологическое отделение Пермской городской клинической больницы.

При обследовании соматического состояния были диагностированы гепатомегалия и хронический холецистит (по данным УЗИ). При рентгеноскопии грудной полости было отмечено смещение органов средостения влево. В крови выявлено повышенное содержание аланинтрансаминазы — АЛТ (66,8 при норме до 40 ед/л) и аспартаттрансаминазы — АСТ (60,8 при норме до 40 ед/л).

Учитывая связь утяжеления припадков, перехода их в серийные и, наконец, в статус с увеличением дозы депакина, а также имевшиеся у больного признаки гепатопатии, этот препарат был отменен. Пациенту было проведено 10 внутривенных струйных вливаний глюкозы с анальгином, актовегином, витаминами В 6 , Е, проводились инъекции никотиновой кислоты, магнезии, был назначен также диакарб (без эффекта). Попытка замены депакина ламикталом в дозе 50 мг/сут привела к появлению у больного выраженной кожной реакции в виде распространенной сыпи, и он был отменен.

В состоянии эпилептического статуса больной переведен в реанимационное отделение, где было начато внутривенное введение диазепама (первоначальная доза 10 мг). Поскольку припадки продолжались, дополнительно в последующие 2 сут вводили ту же дозу диазепама. Однако припадки не прекратились и появились признаки нарушения дыхания и артериальной гипотензии. Депакин был отменен и в соответствии с принципами лечения рефрактерного эпилептического статуса пациент был переведен на наркоз тиопенталом натрия с искусственной вентиляцией легких. В этот период больному по соматическим показаниям вводились также глюкоза, инсулин, хлористый кальций, сульфат магнезии, дексаметазон, лазикс, мексидол, меронем. Попытки прекращения наркоза приводили к возобновлению генерализованных тонико-клонических припадков. Поэтому наркоз поддерживался в течение 7 сут, причем на 4-е сутки больному была сделана нижняя трахео стомия. К 5-м суткам вследствие длительной искусственной вентиляции развилась картина фиброзного трахеита и эндобронхита с повышением температуры до 39°С. В связи с этим была начата интенсивная терапия антибиотиками. Записанная в этот период ЭЭГ (рис. 1) показала наличие генерализованной билатерально-синхронной непрерывной активности, перемежающейся острыми волнами и комплексами острая — медленная волна с максимумом амплитуды до 150 мкВ в левой лобно-височной области (эти волны характерны для эпилептического статуса в период отсутствия судорог [1, 2]).

Рис. 1. ЭЭГ на 7-й день от начала эпилептического статуса.
Характерная для эпилептического статуса в период отсутствия судорог генерализованная билатерально-синхронная непрерывная активность, перемежающаяся острыми волнами и комплексами острая волна — медленная волна с максимумом амплитуды до 150 мкВ в левой лобно-височной области.

При магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга было выявлено расширение субарахноидальных пространств в лобных (преимущественно фронтополярных) и теменных отделах с обеих сторон.

Диагноз был сформулирован следующим образом: симптоматическая (связанная с постаноксической энцефалопатией и атрофией коры) лобно-височно-долевая эпилепсия с фокальными припадками с нарушением сознания, автоматизмами и с вторично-генерализованными припадками с тенденцией к серийности. Эпилептический статус вторично- генерализованных тонико-клонических припадков, резистентный к диазепаму. Резистентность к карбамазепину и вальпроату. Непереносимость ламотриджина.

Учитывая длительность пребывания на управляемой вентиляции под наркозом, появление осложнений в виде фиброзного трахеита и эндобронхита с лихорадкой, и постоянное возобновление припадков при попытке прекращения наркоза, а также непереносимости больным некоторых антиэпилептических средств или их неэффективности было принято решение о поиске нового препарата для купирования статуса. Учитывая возможность быстрого титрования дозы леветирацетама, или кеппры, и быстрый эффект (с первого часа после перорального введения препарата), а также базируясь на уже имевшихся к тому времени сообщениях о случаях применения препарата при эпилептическом статусе, было принято решение о назогастральном введении леветирацетама. По согласованию времени перехода на лечение кеппрой (препарат пришлось доставлять самолетом из другого города), на 7-е сутки было остановлено поддерживавшее наркоз введение тиопентала натрия, и больной оставался только на искусственной вентиляции легких.

Непосредственно перед введением кеппры (через 5 ч от последнего введения тиопентала натрия) больной был в состоянии глубокого сопора, при пассивном открывании глаз отмечались их плавающие движения, зрачки были узкими, а их реакция на свет слабой; больной реагировал только на интенсивные механические и болевые стимулы реакцией избегания. Проверить активные речевые функции у пациента не удавалось из-за трахеостомы; обращенную речь не воспринимал. Имелось также небольшое повышение тонуса по пирамидному типу, двусторонняя гиперрефлексия, слабый симптом Бабинского с двух сторон. Клиническая картина расценивалась как межприступная реактивная кома, осложненная остаточным влиянием тиопенталового наркоза.

Через назогастральный зонд с водой было введено 1500 мг кеппры (измельченные таблетки). Припадки не возобновились. С интервалами в 12 ч было проведено еще два назогастральных введения кеппры. Пациент пришел в сознание. Это дало возможность провести декануляцию (в дальнейшем произошло спонтанное закрытие трахеостомы) и перевести его на прием кеппры внутрь по 1500 мг утром и вечером.

По миновании явлений трахеобронхита больной был выписан без признаков патологии в соматическом статусе.

В течение последующих 3 мес больших припадков у него не было, но оставались легкие дневные приступы с нарушением сознания (на 2—4 с), проявлявшиеся двигательным застыванием и легкой дрожью. Такие приступы отмечались 1 раз в неделю и продолжались, несмотря на увеличение дозы кеппры до 4000 мг в сутки. К кеппре затем был добавлен окскарбазепин (трилептал) в дозе 300 мг 3 раза в день. После этого припадки исчезли полностью и не возобновлялись в течение последующих 5 мес наблюдения. На ЭЭГ в этот период не выявлялось эпилептиформной активности даже при гипервентиляции, и биоэлектрическая активность полностью соответствовала норме (рис. 2).

Рис. 2. Нормальная ЭЭГ — после лечения кеппрой и исчезновения припадков.

В описанном наблюдении обращает на себя внимание прежде всего связь появления первых припадков с перенесенной за год до этого операцией, осложнившейся 2-недельным коматозным состоянием. Это позволяет считать причиной эпилептогенного поражения мозга гипоксическую энцефалопатию. Этому соответствуют атрофические изменения корковых структур в лобно-теменных отделах, выявленные на МРТ, и характер припадков, достаточно типичный для лобной эпилепсии. Генерализованный характер начальных припадков давал основания отнести их к первично-генерализованным, которые по современным представлениям бывают преимущественно идиопатическими [6]. Но явно симптоматический характер эпилепсии у данного больного позволил с большей уверенностью рассматривать такие приступы как вторично-генерализованные. Исключительно ночное их возникновение на начальном этапе характерно для лобной локализации эпилептогенного очага, что подтверждает и характер присоединившихся позже дневных припадков. Такие приступы у больного были очень короткими (секунды), начинались с утраты контакта, ареактивности («псевдоабсанс»), моторной остановки, сопровождались дрожью и двигательными неорганизованными автоматизмами, не вызывая значительного нарушения сознания. Именно последним можно объяснить, почему пациент мог достаточно длительное время работать шофером. В целом имевшиеся у больного припадки в наибольшей степени соответствуют фронтополярной эпилепсии [2], что нашло в нашем случае подтверждение на ЭЭГ и МРТ. Кстати, по нашим наблюдениям [2] именно для лобно-долевой эпилепсии характерна серийность, наклонность к статусам, а также фармакорезистентность.

Несколько необычным в описанном случае является утяжеление припадков и развитие эпилептического статуса при попытке лечения депакином. Вальпроевая кислота значительно реже других препаратов дает утяжеление припадков, причем, если это имеет место, то, как правило, при наличии определенного фено- или генотипа. Возможно, в данном случае определенную роль сыграло то обстоятельство, что заболевание возникло на основе тяжелой гипоксической энцефалопатии. По данным литературы [10], оно нередко сопровождается резистентными к фармакотерапии эпилептическими припадками.

Выбор леветирацетама (кеппры) для лечения рефрактерного эпилептического статуса определялся уникальными свойствами препарата в отношении скорости титрования дозы и фармакокинетики. В отличие от других противоэпилептических препаратов, требующих постепенного в течение дней (недель и даже месяцев) увеличения дозы до терапевтической, леветирацетам уже при первом приеме назначается в дозе, предусматривающей ее начальную терапевтическую концентрацию в плазме. Более того, в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролированном исследовании T. Betts и соавт. [3] было показано, что назначенная пациентам с первого дня доза 2000 мг два раза в сутки легко переносится и дает хороший лечебный эффект, наблюдаемый с первого дня лечения. Кроме того, немаловажно, что леветирацетам хорошо растворим благодаря полному всасыванию, носящему линейный характер, концентрация в плазме может быть предсказана в зависимости от примененной дозы [7]. Его биодоступность близка к 100%. После орального приема 1000 мг максимальная концентрация достигается через 1 ч и составляет 31 мкг/мл, т.е. достигает уровня выше минимальной лечебной концентрации и создает соответствующий клинический эффект [7]. Поскольку кинетика препарата линейная, бóльшие дозы дают соответственно бóльшие концентрации, а терапевтическая концентрация достигается быстрее чем за час. Учитывая тяжесть статуса больного, мы выбрали начальную разовую дозу 1500 мг, что ниже использовавшихся ранее другими авторами [7, 15]. Это давало основание ожидать быстрого достижения концентрации, предохраняющей от возникновения припадка при отмене наркоза, что, по-видимому, и оправдалось. Суточные пероральные эффективные дозы при лечении рефрактерного эпилептического статуса в случаях, описанных в литературе, широко варьируют — 500—9000 мг. В ситуациях, когда лечение статуса леветирацетамом оказывалось неэффективным, концентрация препарата в плазме варьировала в пределах 5—30 мкг/мл [18].

По данным A. Rossetti и E. Bromfield [18], благоприятный исход наблюдается у пациентов с началом назогастрального введения леветирацетама в пределах 4 дней от момента диагноза рефрактерного эпилептического статуса. В нашем случае, несмотря на то, что в силу обстоятельств лечение леветирацетамом было начато только на 10-й день от начала статуса и на 7-й от момента его идентификации как рефрактерного, тяжесть самого статуса и наличие сопутствовавших ему церебральных и общесоматических нарушений, отмечалась быстрая реабилитация пациента и восстановление его работоспособности (естественно, без рекомендации работать водителем транспортных средств). Хороший эффект от присоединения в дальнейшем окскарбазепина (трилептал), с учетом ранее наблюдавшейся неэффективности карбамазепина, может быть объяснен его благоприятным фармакодинамическим взаимодействием с леветирацетамом или различием механизмов действия окскарбазепина и карбамазепина. Как известно, карбамазепин влияет на Ca²⁺-каналы L-типа, в то время как окскарбазепин, частично блокируя действие аспартата и глютамата, снижает проводимость Ca²⁺-каналов N- и P-типов, тем самым тормозя синаптическую передачу [12]. Очевидно, некоторые дополнительные мембранные и нейротрансмиттерные эффекты обусловливают позитивное действие окскарбазепина в случаях, когда карбамазепин оказывается недостаточно эффективным [8, 12].

Приведенный случай и имеющиеся к настоящему времени данные об использовании леветирацетама в лечении эпилептического статуса говорят о его эффективности, когда стандартные методы лечения не приносят улучшения состояния больного. Появление леветирацетама для внутривенного введения открывает новые перспективы его применения. Наиболее целесообразным представляется его начальное внутривенное введение с последующей поддерживающей пероральной терапией. Помимо лечения рефрактерного статуса, внутривенное введение леветирацетама рекомендуется в качестве поддерживающего лечения статуса после начальной успешной терапии диазепамом, что обеспечивает бóльшую безопасность в отношении витальных функций, чем при повторных введениях бензодиазепинов [9, 13, 14 , 16—20].

Литература

1. Карлов В.А. Судорожный эпилептический статус. М: МЕДпрессинформ 2003.
2. Зенков Л.Р. Клиническая эпилептология. М: МИА 2007.
3. Betts T., Waegemans T., Crawford P. A multicentre, double-blind, randomized, parallel group study to evaluate the tolerability and efficacy of two oral doses of levetiracetam, 2000 mg daily and 4000 mg daily, without titration in patients with refractory epilepsy. Seizure 2000; 9: 80—87.
4. Contin M., Albani F., Riva R., Baruzzi A. Levetiracetam therapeutic monitoring in patients with epilepsy: effect of concomitant antiepileptic drugs. Ther Drug Monit 2004; 26: 375—379.
5. DeLorenzo R.J., Pellock J.M., Towne A.R. et al. Epidemiology of status epilepticus. J Clin Neurophysiol 1995; 12: 316—325.
6. Engel J.Jr. A proposed diagnostic scheme for people with epileptic seizures and with epilepsy: report of the ILAE Task Force on Classification and Terminology. Epilepsia 2001; 42: 796—803.
7. Fay M.A., Sheth R.D., Gidal B.E. Oral absorption kinetics of levetiracetam: the effect of mixing with food or enteral nutrition formulas. Clin Ther 2005; 27: 594—598.
8. Homberg V., Kowalik A., Schulze-Bonhage A. Ad hoc change from carbamazepine to oxcarbazepine—effectiveness and tolerance. A retrospective analysis. Nervenarzt 2001; 72: 918—923.
9. Kilickap S., Cakar M., Onal I.K. et al. Nonconvulsive Status Epilepticus Due to Ifosfamide. Ann Pharmacother 2006; 40: 332—335.
10. Krauss G.L., Bergin A., Kramer R.E. et al. Suppression of post-hypoxic and post-encephalitic myoclonus with levetiracetam. Neurology 2001; 56: 411—412.
11. Marik P.E., Varon J. The Management of Status Epilepticus. Chest 2004; 126: 582—591.
12. Oxcarbazepine: new preparation. An alternative to carbamazepine in partial epilepsy. Prescrire Int 2001; 10: 170—174.
13. Patel N.C., Landan I.R., Levin J. et al. The use of levetiracetam in refractory status epilepticus. Seizure 2006; 15: 137—141.
14. Pato-Pato A., Rana-Martinez N., Lorenzo-Gonzalez J.R., Cimas-Hernando I. The value of an oral solution of levetiracetam in status epilepticus. Rev Neurol 2006; 42: 768.
15. Patsalos P.N. Pharmacokinetic profile of levetiracetam: towards ideal characteristics. Pharmacol Ther 2000; 85: 77—85.
16. Rossetti A.O., Logroscino G., Bromfield E.B. Refractory Status Epilepticus Effect of Treatment Aggressiveness on Prognosis. Arch Neurol 2005; 62: 1698—1702.
17. Rossetti A.O., Bromfield E.B. Levetiracetam in the treatment of status epilepticus in adults: a study of 13 episodes. Eur Neurol 2005; 54: 34—38.
18. Rossetti A.O., Bromfield E.B. Determinants of success in the use of oral levetiracetam in status epilepticus. Epilep Behav 2006; 8: 651— 654.
19. Sahin M., Menache C.C., Holmes G.L. et al. Prolonged treatment for acute symptomatic refractory status epilepticus: Outcome in children. Neurology 2003; 61: 398.
20. Zaatreh M.M. Levetiracetam in porphyric status epilepticus: a case report. Clin Neuropharmacol 2005; 28: 243—244.