Возможности применения кеппры (леветирацетама) при различных неврологических заболеваниях

А.В. Лебедева, Д.Г. Неменов

The possibilities of using keppra (levetiracetam) in different neurological diseases

A.V. Lebedeva, D.G. Nemenov
Кафедра неврологии и нейрохирургии с курсом ФУВ ГОУ ВПО РГМУ Росздрава

«Новый» противоэпилептический препарат леветирацетам (кеппра) обладает уникальными механизмами противоэпилептической активности. В различных исследованиях последних лет была показана его эффективность и безопасность при разных формах эпилепсии как при монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии.
Низкая частота побочных эффектов и минимальные лекарственные взаимодействия с другими препаратами позволяют применять леветирацетам у пожилых больных и у больных с тяжелыми сопутствующими заболеваниями, в том числе у больных СПИДом и гепатитом С, получающих соответствующую терапию. Кроме того, была показана эффективность леветирацетама в отношении ряда других неврологических заболеваний: хронических головных болей, в том числе мигрени, нейропатической боли, в том числе у больных с онкологическими заболеваниями, нарушений в двигательной сфере (миоклонус, дистония и дискинезии при болезни Паркинсона, эссенциальный тремор).
Ключевые слова: эпилепсия, кеппра (леветирацетам), лечение.

The “new” antiepileptic drug levetiracetam has the unique mechanisms of antiepileptic activity. Various recent studies revealed its efficacy and safety in different forms of epilepsy both as a monotherapy and an additional therapy. The low frequency of side-effects and minimal interactions with other drugs allow to use levetiracetam in elderly patients and in patients with severe co-morbid diseases including AIDS and hepatitis C receiving the corresponding therapy.
Moreover, the efficacy of levetiracepam in other neurological diseases: chronic headaches, i.e. migraine, neuropathic pain, including patients with cancer, movement disorders (myoclonus, dystonia and dyskinesia in Parkinson’s disease, essential tremor, have been revealed.
Key words: epilepsy, keppra, levetiracetam, treatment.

Кеппра (леветирацетам) является «новым» противоэпилептическим препаратом (ПЭП), который был синтезирован в процессе исследований по усовершенствованию свойств ноотропа пирацетама (ноотропил). Леветирацетам является S-энантомером пирролидонового производного и имеет формулу: Q-этил-2-0Кси-I-пирролидин ацетамид. Если в отношении ноотропных свойств его эффективность не ясна, то его противосудорожный и противоэпилептический потенциал в эксперименте и клинических испытаниях оказался чрезвычайно высоким. В последние годы в литературе было представлено большое количество исследований, посвященных эффективности и хорошей переносимости леветирацетама у больных с различными формами эпилепсий. Была показана высокая эффективность леветирацетама как в монотерапии, так и в качестве дополнительной терапии у пациентов разного возраста. Большой интерес представляет расширение показаний к применению леветирацетама у больных с различными заболеваниями нервной системы. Доклинические испытания позволили предполагать его антиэпилептогенную эффективность, что отличает леветирацетам от большинства других ПЭП. Это значит, что он не просто подавляет актуальную эпилептическую активность в мозге, но может препятствовать ее возникновению и прогрессированию.

Обнаружились его уникальные свойства в отношении ряда важнейших механизмов эпилептогенеза, отличающие его от других антиконвульсантов. Было показано его связывание с гликопротеином синаптических везикул SV2A, содержащимся в сером веществе головного и спинного мозга. Посредством этого связанного с синаптическими пузырьками белка леветирацетам регулирует динамику в синаптической бляшке и выброс нейротрансмиттеров в синаптическую щель, снижая эпилептическую активность нейрона.

Другим механизмом действия леветирацетама является модуляция ГАМКэргических и глициновых рецепторов, которые снижают возбудимость нейрона, причем ГАМКэргическое взаимодействие является главным механизмом торможения в мозге, обеспечивающим лечебный эффект многих ПЭП. Тормозной эффект ГАМК и глицина осуществляется в значительной мере за счет активации притока ионов хлора внутрь нейрона, чем достигается эффект тормозной гиперполяризации. В блокаде притока хлоридов в ГАМКэргических и глицинэргических рецепторах участвуют цинк и R-карболины. Леветирацетам является единственным ПЭП, который противодействует блокирующему притоку ионов хлора, эффекту цинка и R-карболинов, тем самым восстанавливая приток хлоридов через ГАМК- и глициновые рецепторы и приводит к усилению торможения в нейронах. Помимо активации тормозных эффектов в мозге, леветирацетам блокирует в культуре ткани эпилептические разряды, вызванные бикукуллином и активацией NМDА-рецепторов, не влияя при этом на нормальное проведение возбуждения [31]. Это может объяснять хорошую переносимость препарата и отсутствие существенных седативных эффектов при терапевтических дозах. Избыточный приток ионов кальция внутрь клетки, приводящий к ее избыточной импульсной активности, является механизмом эпилептического возбуждения, а также влечет пластическое эпилептогенное перерождение нейронов и их эксайтотоксическую гибель. Леветирацетам специфически тормозит высоковольтные кальциевые каналы N- и частично PjQ-типа, в отличие от других ПЭП, блокирующих Т-каналы. Это действие леветирацетама приводит к сокращению амплитуды и длительности, вызываемых интрацеллюлярным притоком ионов кальция пароксизмальных деполяризационных сдвигов, характерных для эпилептических нейронов. A. Gorji и соавт. [17] показали достоверное снижение пароксизмальных деполяризационных сдвигов и эпилептических спайковых разрядов нейронов под влиянием леветирацетама в культуре ткани области СА1 гиппокампа, обусловленное снижением тока в зависимых от напряжения калиевых каналах. Одним из механизмов эпилептогенеза и возникновения некурабельной эпилепсии является изменение генной экспрессии, возникающее по механизму киндлинга в нейронах, подвергающихся возбуждению посредством эпилептической афферентации. При исследовании на модели вызванной киндлингом амигдалы височной эпилепсии у мышей снижение эффекта киндлинга под влиянием леветирацетама сопровождалось уменьшением эпилептической генной экспрессии в нейронах, показавшим, что антиэпилептогенный эффект леветирацетама осуществляется на генном уровне. Этот фармакодинамический генный механизм, очевидно, является основой упомянутого выше антиэпилептогенного действия леветирацетама. Исследования суммарной спайковой эпилептиформной активности в культуре ткани высокоэпилептогенной гиппокампальной зоны СА3 показали уникальную способность леветирацетама подавлять эпилептическую синхронизацию нейронов, в отличие от других ПЭП, использовавшихся в тех же экспериментах. Эффективное подавление эпилептиформной активности выявлено также при лечении больных эпилепсией. Наконец, в исследовании изменений мозга при экспериментальной окклюзии средней мозговой артерии было показано, что леветирацетам уменьшает объем инфаркта на 1/3, что связывают с нейропротекцией в отношении эксайтотоксического действия активации NМDА-рецепторов в зоне ишемии.

Наиболее исследованной является эффективность и переносимость леветирацетама у больных с различными формами эпилепсии. Результаты открытых исследований показывают, что леветирацетам эффективен при применении у пациентов с рефрактерной эпилепсией. C. Depondt и соавт. [11] при исследовании на большой популяции пациентов с парциальной эпилепсией отмечали средний уровень удержания на терапии (анализ выживаемости Kaplan—Meier) — 58% в течение 3 лет при снижении частоты приступов более чем на 50%. В 2006 г. леветирацетам был одобрен EMEA и FDA в качестве дополнительной терапии в лечении миоклонических приступов у взрослых и подростков от 12 лет, страдающих юношеской миоклонической эпилепсией. Это одобрение последовало после исследования P. Verdru и соавт. [37]. В этом двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании (фаза III) эффективность леветирацетама в качестве дополнительной терапии в лечении оценивалась у 120 пациентов с первично-генерализованной эпилепсией с миоклоническими приступами. Пациенты были рандомизированы в группы, получавшие либо леветирацетам в дозе 3000 мг/сут, либо плацебо; пациенты в обеих группах получали только один сопутствующий ПЭП. За время исследования у больных, получавших леветирацетам, отмечалось снижение частоты дней с миоклоническими приступами на 48,5%, а процент респондентов был 58,3% против 8,9% и 23,3% соответственно в группе плацебо (p=0,0002). Терапевтический эффект применения леветирацетама наблюдался уже в дозе 1000 мг/сутки. За время периода стабильной дозировки 21,7% пациентов, принимавших леветирацетам, достигли полной ремиссии, по сравнению с 3,4% в группе, получавших плацебо (p=0,0001).

Высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама у пациентов с различными формами эпилепсии как в режиме дополнительной терапии, так и монотерапии была представлена во множестве работ и докладов. Общеизвестно, что у пациентов с эпилепсией достаточно часто страдают когнитивные функции, как в результате самого заболевания, так и в результате применения ПЭП, особенно это касается больных с частыми и плохо поддающимися лечению приступами, получавших длительное неэффективное лечение в режиме политерапии с применением «старых» ПЭП (особенно, производных барбитуровой кислоты). Bo Zhou и соавт. [40] было проведено исследование с целью изучения влияния леветирацетама на когнитивные функции. Период исследования составил 48 нед. На 1-м этапе в течение 24 нед проводился анализ влияния леветирацетама (в дозе 1500 мг в сутки) или плацебо на когнитивные функции и параметры качества жизни у взрослых пациентов с парциальной эпилепсией и сохраняющимися приступами, на 2-м этапе все пациенты получали леветирацетам в той же дозе. Всем пациентам проводили оценку качества жизни по шкале QOLIE 31, электроэнцефалографическое обследование, обследование когнитивных функций при помощи Висконсинского теста сортировки карточек, тест на беглость речи, тест Струпа, тесты на отсроченную логическую и зрительную память, исследование счета. Тесты проводились в начале и в конце 1-го и 2-го этапа исследования. В результате анализа эффективности леветирацетама на 1-м этапе исследования было выявлено достоверное снижение частоты приступов в группе пациентов, принимавших леветирацетам по сравнению с плацебо. В результате исследования когнитивных функций при помощи Висконсинского теста сортировки карточек в группе больных, принимавших леветирацетам, было выявлено достоверное улучшение по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (р<0,01), улучшились показатели отсроченной логической памяти. При проведении батареи нейропсихологических тестов в конце 2-го этапа исследования, когда все пациенты принимали леветирацетам, выявлено достоверное улучшение показателей по тестам отсроченной логической и зрительной памяти и по всем подшкалам Висконсинского теста сортировки карточек (р<0,01). В результате анализа показателей качества жизни по опроснику QOLIE 31 выявлен достоверный прирост общего балла на 14,5 и на 15,6 в конце 2-го этапа исследования (48 нед) по сравнению с началом исследования в группе больных, принимавших леветирацетам и плацебо на 1-м этапе. При сравнении группы пациентов, принимавших леветирацетам, с группой, получавшей плацебо, через 24 нед по подшкале «когнитивные функции» было выявлено достоверное увеличение балла в 1-й группе (21,0 и 0,8 соответственно, р<0,001) также отмечалось увеличение балла по подшкале «социальное функционирование». В конце 2-го этапа исследования (48 нед) было выявлено достоверное увеличение общего балла как по шкале QOLIE 31, так и по большинству подшкал по сравнению с началом исследования. Авторы делают вывод, что леветирацетам как в начале исследования, так и через 24 нед после его начала в качестве дополнительной терапии положительно влияет на когнитивные функции и на различные показатели качества жизни, которые отражены в подшкалах QOLIE 31.

Особый интерес представляют работы, посвященные применению леветирацетама у больных с различными заболеваниями головного мозга. В ряде работ изучалась эффективность применения леветирацетама у пациентов с головной болью напряжения, не купирующейся другими препаратами, мигренью [16], сочетанием мигрени и эпилептических приступов [2, 5]. В работе J. Krusz и соавт. [26] обсуждалась эффективность различных доз леветирацетама у пациентов с хронической головной болью. Были отобраны 30 пациентов с мигренью без ауры, у которых различные препараты, включая ПЭП, были неэффективны. В результате применения леветирацетама в дозе от 250 до 1000 мг в сутки более 50% пациентов отмечали снижение частоты приступов мигрени после 3 мес лечения. У 25% пациентов отмечалось незначительное урежение частоты приступов мигрени. И лишь у 3 пациентов пришлось прекратить лечение из-за побочных эффектов. В другом исследовании [30] были представлены результаты анализа эффективности и переносимости леветирацетама как дополнительного препарата у пациентов с мигренью без ауры. Пациенты принимали другие ПЭП, такие как топирамат, карбамазепин, габапентин, которые были недостаточно эффективны. Состояние пациентов оценивалось по 10-балльной визуально-аналоговой шкале. Дозы леветирацетама колебались от 125 до 1500 мг в сутки. У 28 из 45 пациентов (62%) удалось добиться значительного улучшения состояния в среднем на 2 балла (от 0 до 6) от их исходного уровня боли (3—10).

G. Miler [29] провел аналогичное исследование на детской популяции пациентов с частыми, плохо поддающимися лечению головными болями (включая мигрень с аурой и без нее). Были ретроспективно проанализированы результаты применения леветирацетама в низких дозах (от 125 до 250 мг). До начала лечения леветирацетамом у пациентов применялись различные анальгетики, ПЭП, триптаны. Средняя частота возникновения головных болей была 6,3 раза в мес, длительность заболевания — от 1 до 8 лет. Отсутствие эффекта от применения леветирацетама было отмечено лишь у 2 пациентов, в то время как у 84% пациентов наблюдалось отчетливое улучшение состояния со снижением частоты и выраженности головной боли. Были выявлены не резко выраженные побочные эффекты в виде раздражительности, гиперактивности и агрессивного поведения у 1 пациента. Аналогичные данные были получены в ряде других исследований [5, 32].

В работе S. Allocca и соавт. [2] были представлены данные об эффективности и переносимости леветирацетама у пациентов с эпилепсией и мигренью. Были отобраны 18 пациентов с длительностью заболевания от 1 до 44 лет (в среднем 2,6 лет), среди которых 9 пациентов принимали одновременно ПЭП и препараты, влияющие на мигренозные приступы (топирамат, вальпроаты, фенобарбитал, карбамазепин+флунаризин, пизотифен), у которых сохранялись и эпилептические приступы, и приступы мигрени, и 9 пациентов с вновь выявленной эпилепсией с сопутствующей мигренью, которые не принимали никаких препаратов. Все пациенты были переведены на монотерапию леветирацетамом в дозе до 3000 мг в сутки. Период наблюдения составил 6 мес. В результате монотерапии леветирацетамом у 94% отмечалась значительное уменьшение частоты эпилептических приступов (у 62% — ремиссия), у 55% отмечалось уменьшение частоты приступов мигрени. Таким образом, леветирацетам может быть использован как средство профилактики и лечения мигренозных болей, что расширяет возможности применения препарата в неврологической практике.

Общеизвестно, что ряд ПЭП может негативно влиять на состояние проводящей системы сердца, особенно у пожилых пациентов. R. Hulhoven и соавт. [23] провели исследование по изучению возможного влияния леветирацетама на интервал QT у здоровых добровольцев. Были отобраны 52 здоровых добровольца (26 мужчин и 26 женщин), средний возраст пациентов составил 28,4±7,5 лет. Изучалось влияние однократного применения двух доз леветирацетама (терапевтической 1000 мг и выше терапевтической — 5000 мг) по сравнению с плацебо и моксифлоксацина (400 мг) на реполярицию. После рандомизации пациентов в одну из групп в течение суток проводилась запись ЭКГ (Холтеровское мониторирование). В результате исследования не было выявлено влияния леветирацетама ни в терапевтической, ни в максимальной дозе на проводящую систему сердца, что является особенно важным при лечении пациентов пожилого возраста и пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Учитывая отсутствие гепатотоксичности у леветирацетама, был проведен ряд исследований по применению препарата в сочетании с антивирусной терапией у пациентов с эпилептическими приступами и СПИДом с сопутствующим тяжелым гепатитом С. Мотивацией к применению леветирацетама у данной категории пациентов явились следующие соображения: во-первых, у пациентов с данной патологией часто имеются различные нарушения, такие как гипоальбуминемия, гипергаммаглобулинемия, желудочно-кишечные расстройства, которые могут влиять на абсорбцию и содержание свободной фракции ПЭП, при этом может возрастать риск аллергических реакций; во-вторых, при совместном применении ПЭП, которые являются индукторами ферментов печени, и препаратов, влияющих на ретровирус (антиретровирусные препараты), возникает риск ятрогенной токсичности и возможного влияния препаратов друг на друга с возникновением неконтролируемого содержания ПЭП в плазме, с одной стороны, и возможным снижением содержания в плазме антивирусных препаратов с последующим возможным появлением особо устойчивых штаммов вируса, с другой стороны. Также учитывались полученные ранее данные о влиянии на репликацию вируса с возможным ее повышением (например, вальпроатами). Таким образом, учитывая данные об отсутствии лекарственного взаимодействия с другими препаратами у леветирацетама, он был выбран как наиболее подходящий поставленной задаче препарат. Были отобраны 47 пациентов с эпилептическими приступами, которые ранее получали другие ПЭП (карбамазепин, вальпроаты, фенобарбитал) как в монотерапии, так и в сочетаниях с другими препаратами с недостаточным эффектом: у пациентов сохранялись эпилептические приступы с частотой от 1 до нескольких раз в неделю. Параллельно пациенты получали антивирусную терапию (ингибиторы нуклеозидтранкриптазы и ингибиторы протеаз). Средние дозы составляли 2000—2500 мг в сут в режиме как моно-, так и дополнительной терапии. В случае режима до полнительной терапии леветирацетам применялся у пациентов в сочетании с окскарбазепином. Длительность лечения составила 30 мес. В результате анализа эффективности и переносимости было выявлено, что у 65% пациентов отмечалась ремиссия (у 40% при монотерапии леветирацетамом и 25% — при сочетании леветирацетама с окскарбазепином). У 15% пациентов, которые получали леветирацетам и окскарбазепин, отмечалось значительное улучшение состояния и снижение частоты приступов (сохранялись лишь редкие простые парциальные приступы). Ни у одного пациента леветирацетам не был отменен из-за побочных эффектов или неблагоприятного лекарственного взаимодействия. Важным аспектом применения совместного применения леветирацетама и окскарбазепина является тот факт, что в данном сочетании возможно применение низких доз окскарбазепина (средняя доза 650 мг в режиме дополнительной терапии), что позволяет снизить гепатотоксичность. Таким образом, авторы делают вывод, что леветирацетам с успехом может применяться у пациентов с тяжелой патологией печени, сочетанием эпилептических приступов и СПИДа с коморбидным гепатитом С.

Одним из частых заболеваний центральной нервной системы у пожилых пациентов, сопровождающихся эпилептическими приступами, является болезнь Альцгеймера. Эпилептические приступы чаще возникают у пациентов через несколько лет после появления клинических признаков деменции. Большинство ПЭП оказывают отрицательное воздействие на состояние когнитивных функций у пациентов с деменцией. Целью исследования J. Alfieri и соавт. [1] явилась оценка влияния леветирацетама на когнитивные функции и частоту приступов. Состояние всех больных оценивалось по шкале Mini Mental State Examination (MMSE). Длительность наблюдения около 6 мес. Суточная доза леветирацетама составила от 1000 до 2000 мг. В результате исследования было выявлено, что леветирацетам может быть препаратом выбора у пациентов с эпилептическими приступами и деменцией, так как ни у одного больного не отмечалось снижения балльной оценки по шкале MMSE, а у 5 пациентов отмечался прирост среднего показателя на 1—2 балла. Препарат хорошо переносился, давал минимальные побочные эффекты со стороны центральной нервной системы.

Наибольшее количество работ, изучающих возможности применения леветирацетама у больных пожилого возраста, посвящено его применению при болезни Альцгеймера, осложненной парциальными эпилептическими приступами. Известно, что риск развития эпилептических приступов у больных с болезнью Альцгеймера выше, чем у пациентов аналогичного возраста без признаков деменции [33]. В работе V. Belcastro и соавт. [4] исследовалась эффективность и переносимость леветирацетама у больных с болезнью Альцгеймера и впервые выявленными эпилептическими неспровоцированными приступами. Доза леветирацетама составила от 1000 до 3000 мг в сутки в режиме монотерапии. При анализе через 1 год после начала лечения у 75% пациентов эпилептические приступы не повторялись. Лишь 8% пациентов прекратили прием препарата из-за побочных эффектов в виде сонливости и заторможенности. Таким образом, была показана эффективность и хорошая переносимость леветирацетама у данной группы пациентов.

Выраженная деменция является независимым фактором риска развития неспровоцированных эпилептических приступов [3, 37]. Пациенты с болезнью Альцгеймера представляют собой достаточно сложную в терапевтическом плане группу больных, они применяют большое количество препаратов различных фармакологических групп и, следовательно, препаратом выбора для лечения эпилептических приступов должен быть препарат с минимальными лекарственными взаимодействиями. При назначении ПЭП больным с болезнью Альцгеймера и эпилептическими приступами необходимо помнить, что большинство препаратов этой группы обладает нейротоксическими побочными эффектами, такими как отрицательное влияние на когнитивную сферу и поведенческие реакции, сонливость, снижение концентрации внимания и др. [1, 31]. Таким образом, учитывая его уникальный механизм действия, отсутствие или минимальные лекарственные взаимодействия с другими препаратами, полодительное влияние на когнитивные функции и отсутствие известных влияний на структуру сна, леветирацетам является препаратом выбора при лечении эпилептических приступов у больных пожилого возраста со снижением когнитивных функций [6, 7].

Применение большинства ПЭП у пациентов, принимающих антикоагулянты непрямого действия (варфарин и др.), всегда достаточно проблематично. Необходимо учитывать лекарственные взаимодействия, чтобы избежать побочных эффектов. Более 40% пожилых пациентов принимают антикоагулянты непрямого действия, при совместном приеме вальпроата и варфарина увеличивается риск кровотечений. При совместном приеме карбамазепина, который является индуктором системы цитохрома (CYP) Р450 совместно с антикоагулянтами непрямого действия, отмечается снижение концентрации последних. Ламотриджин является слабым индуктором ферментов печени, а топирамат влияет лишь на подтип CYP2C цитохрома Р450. В исследовании F. Habetswallner и соавт. [19] исследовалось влияние различных ПЭП в терапевтических дозах на показатель Международное нормализационное отношение (МНО) у пациентов, постоянно принимающих варфарин и в начале исследования имевших нормальные значения МНО. Были обследованы 45 пациентов в возрасте от 42 до 63 лет. Все больные постоянно принимали варфарин в связи с различными сердечно- сосудистыми заболеваниями. Были выявлены следующие изменения показателя МНО. При приеме варфарина совместно с карбамазепином, фенобарбиталом более чем в половине случаев отмечалось снижение показателя МНО на 50%, что требовало увеличения дозы варфарина. При совместном применении с вальпроатом отмечалось увеличение показателя МНО на 50%, что также потребовало коррекции дозы варфарина. При применении ламотриждина, топирамата и окскарбазепина отмечалось снижение МНО на 30%. А в случае приема леветирацетама и прегабалина изменение показателя МНО составляло лишь 5%, что не требовало изменения схемы лечения. Таким образом, были подтверждены минимальное лекарственное взаимодействие леветирацетама и возможность рекомендовать его пациентам, постоянно принимающим антикоагулянты непрямого действия.

В литературе представлены работы, показавшие эффективность, хорошую переносимость и минимальные побочные эффекты при применении леветирацетама у больных с различными проявлениями нарушений в двигательной сфере, таких как миоклонус [15], дистония [21, 27, 39] и дискинезии при болезни Паркинсона [9, 38], эссенциальном треморе [20].

В последние годы обсуждается возможность применения леветирацетама у больных с нейропатической болью. Известно [35], что наиболее успешно у данной группы больных применяются трициклические (имипрамин) и другие антидепрессанты (ветлафаксин), а также многие ПЭП. T. Enggard и соавт. [13] провели исследование влияния леветирацетама на нейропатичекую боль, вызванную чрескожной стимуляцией nervus suralis у взрослых добровольцев. Оценка проводилась через 2, 4, 6 и 8 ч после приема леветирацетама. Было выявлено, что наибольшая эффективность леветирацетам демонстрирует через 2 ч и более от времени приема препарата, что соответствует достижению терапевтической концентрации в плазме. D. Guay [18] провел анализ множества источников, которые сообщали об эффективности ПЭП при различных болевых синдромах, в первую очередь, обращая внимание на исследование эффективности ПЭП при нейропатической боли. Были проанализированы 25 сообщений, 6 рандомизированных с параллельными группами и 3 рандомизированных двойных слепых исследования, посвященных эффективности окскарбазепина, топирамата, зонизамида и леветирацетама. Была показана эффективность всех четырех новых ПЭП у пациентов с нейропатической болью, однако указывается, что у первых трех препаратов достаточно выражены лекарственные взаимодействия, особенно в группах больных пожилого возраста, принимающих большое количество дополнительных лекарственных средств. Напротив, у леветирацетама выявлены минимальные лекарственные взаимодействия при наличии высокой эффективности по отношению к нейропатической боли, препарат рекомендован для пожилых пациентов, учитывая полипрагмазию.

Наиболее социально значимым и трудно поддающимся терапии является болевой синдром, вызванный онкологическими заболеваниями. От 36 до 90% лиц, страдающих онкологическими заболеваниями, испытывают болевые ощущения той или иной степени выраженности [8, 36]. Известно, что при применении опиоидных анальгетиков в течение длительного времени значительно снижается их эффективность и вызывает лекарственную зависимость, а также отмечаются выраженные побочные эффекты, особенно при сочетании опиоидных и неопиодных анальгетиков. Опиодные анальгетики часто вызывают нарушения сознания, седацию, гастроинтестинальные побочные эффекты, такие как тошнота, диспепсия, часто рвота, угнетение дыхания [22]. Повреждение плечевого сплетения наиболее часто вызываются раком легких или трахеи, лимфомой, вызывая нестерпимую дизестезию, являясь наиболее ранним симптомом рака и возникает, как правило, через 9—10 мес от начала заболевания [25, 34]. Люмбо-сакральная плексопатия возникает у больных с неопластическими заболеваниями прямой кишки, шейки матки и реже, легких. Болевой синдром может быть локальным, иррадиировать по ходу нервных стволов. E. Dunteman [12] провел исследование влияния леветирацетама как дополнительного препарата у больных с болевым синдромом, вызванным неопластическим процессом. Предполагалось, что леветирацетам с его уникальным механизмом действия и отсутствием значимых лекарственных взаимодействий будет эффективным для лечения болевого синдрома у больных онкологическими заболеваниями, которые привели к повреждению плечевого и люмбо-сакрального сплетений, вызывая выраженные труднокурабельные боли. Выраженность болевого синдрома оценивалась по визуальной аналоговой шкале с балльной оценкой от 1 до 10. Использовали леветирацетам в стартовой дозе 500 мг в сутки с постепенным увеличением дозы в зависимости от эффективности и переносимости препарата на фоне базовой терапии опиоидными анальгетиками. Минимальная доза леветирацетама 500 мг в сутки, максимальная — 4000 мг в сутки на 2 приема. Все пациенты получали основное лечение опиоидными анальгетиками в различных дозах. На фоне применения леветирацетама отмечалось уменьшение выраженности болевого синдрома более чем у 75% пациентов. Необходимо особо отметить, что в результате приема леветирацетама как дополнительной терапии появилась возможность уменьшения дозы, а в ряде случаев, временной отмены опиоидных анальгетиков в течение исследования. Балльная оценка болевого синдрома варьировала в начале исследования 8—9 баллов до 1—0 на фоне приема леветирацетама. Субъективно пациенты отмечали уменьшение выраженности или полного исчезновения таких характеристик болевого синдрома, как «жжение, ощущение горения, невыносимой боли, ощущения прохождения электрического тока». Субъективно значимым достижением снижения дозы или полной отмены опиоидных анальгетиков явилось уменьшение опиоидзависимых побочных эффектов, таких как сонливость, снижение повседневной активности и др., что позволило улучшить качество жизни и социального функционирования пациентов. Никаких побочных эффектов, связанных с применением леветирацетама, в ходе исследования выявлено не было, что подтвердило полученные раннее данные о хорошей переносимости леветирацетама [14], особенно при длительном применении [10, 24]. Таким образом, получены данные о высокой эффективности леветирацетама как дополнительного препарата в лечении пациентов с болевыми синдромами, обусловленными неопластическими поражениями. Наиболее важным аспектом применения леветирацетама у данной категории больных является возможность снижения, а в ряде случаев и отмены опиоидных анальгетиков.

По данным литературы, 20—35% пациентов с парциальными эпилепсиями имеют симптомы депрессии и тревоги. Общеизвестно, что ряд ПЭП могут вызывать эти симптомы, например, фенобарбитал. В ряде случаев, у больных с височной эпилепсией симптомы тревоги и депрессии являются проявлением ауры или эквивалентом эпилептического приступа. M. Mazza и соавт. [28] проанализировали эффективность леветирацетама у больных с парциальной труднокурабельной эпилепсией, сопровождающейся симптомами тревоги и депрессии в межприступном периоде на фоне базовой терапии. Оценка проводилась по шкалам оценки депрессии и тревоги Монтгомери, Бека и Гамильтона. В результате применения леветирацетама как дополнительной терапии в различных дозах (от 1000 до 3000 мг в сутки) через 3 мес после начала приема были выявлены достоверные различия при оценке по указанным шкалам по сравнению с базовыми данными. Отмечалась редукция симптомов тревоги более чем в 70%, а симптомов депрессии — более чем в 65% случаев.

Таким образом, анализ литературы позволяет расширить представления о возможностях применения леветирацетама у больных с различными заболеваниями нервной системы. Доказана высокая эффективность и хорошая переносимость леветирацетама у пациентов с различными формами эпилепсии как в качестве дополнительной терапии, так и в монотерапии. Помимо достоверного выраженного снижения частоты и тяжести эпилептических приступов, леветирацетам оказывает положительное влияние на когнитивные функции, достоверно уменьшает выраженность симптомов депрессии и тревоги и улучшает качество жизни у больных с эпилепсией. Это особенно актуально при лечении пациентов с болезнью Альцгеймера, сопровождающейся эпилептическими приступами, для которых леветирацетам, учитывая его минимальные лекарственные взаимодействия и положительное влияние на когнитивные функции, является препаратом выбора.

Отсутствие влияния леветирацетама на проводящую систему сердца и его минимальное лекарственное взаимодействие с антикоагулянтами непрямого действия, не требующее коррекции дозы антикоагулянтов, является особенно важным при подборе терапии пациентам пожилого возраста и пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями. Кроме того, по данным литературы, при применении леветирацетама у пациентов с патологией печени, сочетанием эпилептических приступов со СПИДом и коморбидным гепатитом С не было выявлено непереносимых побочных эффектов или неблагоприятных лекарственных взаимодействий.

Леветирацетам зарекомендовал себя как эффективное средство при лечении хронических головных болей, в том числе мигрени, а также мигрени в сочетании с эпилептическими приступами как во взрослой популяции, так и у детей с труднокурабельными формами.

Показана высокая эффективность леветирацетама при лечении нейропатической боли и болевого синдрома, вызванного онкологическими заболеваниями. Причем при лечении болевых синдромов, обусловленных неопластическими поражениями, была показана возможность снижения дозы опиоидных анальгетиков, а в ряде случаев, их временной отмены.

Литература

1. Alfieri J. Epilepsy in Alzheimer patients: which drug? Poster from 27-th International Epilepsy Congress in Singapore 2007.
2. Allocca S., Alfieri P., Barbato G., Sanges G. Levetiracetam monotherapy in epilepsy and migraine prevention: a new open-label study. Poster from 27-th International Epilepsy Congress in Singapore 2007.
3. Amatniek J.C., Hauser W.A., Del Castillo-Castanede C. et al. Incidence and predictors of seizures in patients with Alzheimer’s disease. Epilepsia 2006; 47: 867—872.
4. Belcasto V., Costa C et al. Levetiracetam monotherapy in Alzheimer patients with late-onset seizures: a prospective observational study. European Journal of Neurology 2007; 14: 1176—1178.
5. Bigal M.E., Lipton R.B., Cohen J., Silberstein S.D. Epilepsy and migraine. Epilepsy Behav 2004; Suppl 2: 13—24. Review.
6. Brunbeach L., Sabers A. Effect of antiepileptic drugs on cognitive function in individuals with epilepsy: a comparative review of newer versus older agents. Drugs 2002; 62: 593—604.
7. Cicolin A., Magliola U., Giordano A. et al. Effects of levetiracetam on nocturnal sleep and daytime vigilance in health volunteers. Epilepsia 2006; 47: 82—85.
8. Cleeland C.S., Gonin R., Hatfield A.K. et al. Pain and its treatment in out-patients with metastatic cancer. N Eng Med 1994; 330: 592— 596.
9. Contin M., Martinelli P., Albani F et al. Kinetic-dynamic monitoring of levetiracetam effects in patients with Parkinson disease and levodopa-induced dyskinesias. Clin Neuropharmacol 2007; 30: 2: 122—124.
10. Cramer J.A., Van Hammee G. Maintenance of improvement in healthrelated quality of life during long-term treatment with levetiracetam. Epilepsy Behav 2003; 4: 118—123.
11. Depondt C., Yuen A.W.C., Bell G.S. et al. The long-term retention of levetiracetam in a large cohort of patients with epilepsy. JNNP 2006; 77: 101—103.
12. Dunteman E.D. Levetiracetam as an adjunctive analgesic in neoplastic plexopathies: case series and commentary. J Pain Palliat Care Pharmacother 2005; 19: 1: 35—43.
13. Enggard T., Klitgaard N., Sindrup S. Specific effect of levetiracetam in experimental human pain models. Eur J of Pain 2006; 10: 193— 198.
14. French J. Use of levetiracetam in special populations. Epilepsia 2001; 42: 40—43.
15. Frucht S.J., Louis E.D., Cuang C., Fahn S. A pilot tolerability and efficacy study of levetiracetam in patients with chronic myoclonus. Neurology 2001; 57: 1112—1114.
16. Gallai V., Alberti A., Rossi C. et al. An open-label pilot study on the efficacy and tolerabality of levetiracetam in the prophylaxis of migraine. Journal of headache and pain 2003; 4: 92—94.
17. Gorji A., Hohling J.M., Madeja M. et al. Effect of levetiracetam on epileptiform discharges in human neocortical slices. Epilepsia. 2002; 43: 12: 1480—1487.
18. Guay D.R. Oxcarbazepine, topiramate, zonisamide and levetiracetam: potential use in neuropathic pain. Am J Geriatr Pharmacother 2003; 1: 1: 18—37.
19. Habetswallner F., Fels A., Moccia L., Rossi V. Effects of newer and older anti-epileptic drugs (AEDs) on warfarin therapy: an open, comparative, retrospective study. Poster from 27-th International Epilepsy Congress in Singapore 2007.
20. Handforth A., Martin F.C. Pilot efficacy and tolerability: a randomized placebo-controlled trial of levetiracetam for essential tremor. Mov disord 2004; 19: 1215—1251.
21. Hering S., Wenning G.K., Seppi K. et al. An open trial of levetiracetam for segmental and generalized dystonia. Mov Disord 2007; 15; 22: 11: 1649—1651.
22. Herndon C., Kalauokalani D., Cunningham A. et al. Anticipationgh and treating opioid associated adverse effects. Expert Opinion on drug Safety 2003; 2: 305—319.
23. Hulhoven R., Rosillon D., Bridson W. et al. Levetiracetam thorough QT study: Lack of pro-arrhythmic effect. Poster from 27-th International Epilepsy Congress in Singapore 2007.
24. Klees T.M., Brodtkorb E., Nakken K.O. et al. Clinical experience with the new antiepileptic drug levetiraceam. Acta Neurol Scand 2003; 107: 428.
25. Kori S.H., Foley K.V., Posner J.B. Brachial plexus lesions in patients with cancer — 100 cases. Neurology 1981; 31: 45—50.
26. Krusz J.C. Levetiracetam as prophylaxis for resistant headaches. Cephalgia 2001; 21: 373, Abs. P2-112. ADPE02B1814.
27. Loscher W., Richter A. Piracetam and levetiracetam, two pyrrolidone derivatives, exert antidystonic activity in hamster model of paroxysmal systonis. Eur J Pharmacol 2000; 391: 251—254.
28. Mazza M., Martini A., Mazza S. Effect of levetiracetam on psychiatric symptoms in adult epileptic patients. Epilepsia 2007; suppl 48: 6: 105.
29. Miller G.S. Efficacy and safety of levetiracetam in pediatric migraine Headache 2004; 44: 3: 238—243.
30. Paterson S.M., Stewart S. Levetiracetam is effective in the treatment of chronic pain: a prospective open label case series. Annual scientific meeting, American pain society 2003, poster.
31. Perucca E. Clinical pharmacokinetics of new-generation antiepileptic drugs at the extremes of age. Clinical Pharmacokinetics 2006; 45: 351—363.
32. Rapoport A.M., Tepper S.J., Sheftell F.D., Bigal V.E. Levetiracetam in the preventive treatment of transformed migraine. A prospective study 2004, 56th annual meeting of the American academy of neurology, poster.
33. Romantlli M.R., Morris J.C., Ashkin K. et al. Advanced Alzheimer ‘s disease is risk factor for late-onset seizures. Archives of neurology 1990; 47: 847—850.
34. Scott J.F. Carcimona invading nerve. In Wall PD, Melzack R. Textbook of Pin. 2nd ed. Edinburgh; Churchill Livingston 1989; 598.
35. Sindrup S.H., Jensen T.S. Efficacy of pharmacological treatments of neuropathic pain: an update and effect related to mechanism of drug action. Pain 1999; 83: 389—400.
36. Twycross R.G., Fairfiels S. Pain in far-advanced cancer. Pain 1982; 14: 303—310.
37. Verdru P., Wajgt A., Schiemann Delgado J., Noachtar S. Efficacy and safety of levetiracetam 3000 mg/day as adjunctive treatment in adolescents and adults suffering from idiopathic generalized epilepsy with myolclonic seizures. Epilepsia 2005; 46: 56 [abstract]; discussed fully in EMEA/H/C/277/II/61.
38. Zesiewicz T.A., Sullivan K.L., Maldonado J.L. et al. Open-label pilot study of levetiracetam (Keppra) for the treatment of levodopainduced dyskinesias in Parkinson’s disease. Mov Disord 2005; 20: 9: 1205—1209.
39. Zesiewicz T.A., Sullivan K.L., Hauser R.A., Sanchez-Ramos J. Openlabel pilot study of levetiracetam (Keppra) for the treatment of chorea in Huntington’s disease. Mov Disord 2006; 21: 11: 1998—2001.
40. Zhou Bo, Zhou D., Hong Z., Xiao J. Cognitive and Quality-of-Life Effects of levetiracetam as an add-on therapy in partial seizures. Poster from 27-th International Epilepsy Congress in Singapore 2007.