Применение леветирацетама (Кеппры) у женщин

Материалы сипозиума "Леветирацетам в современной эпилептологии" опубликованы в экстравыпуске журнала Consilium Medicum в 2008 г.

Применение леветирацетама (Кеппры) у женщин / П.Н.Власов

Применение леветирацетама (Кеппры) у женщин

П.Н.Власов
Кафедра нервных болезней лечебного факультета МГМСУ, Москва

1. Проблема применения антиэпилептических препаратов у женщин весьма многообразна и включает взаимодействие этих препаратов с гормональными контрацептивами, их влияние на менструальный цикл и показатели фертильности, сексуальность, беременность, роды, вскармливание, менопаузу.
В период становления половой функции должен быть использован тот препарат, который не влияет на концентрацию стероидных половых гормонов. В этом случае леветирацетам – препарат выбора. В данный период жизни женщины необходима особенная тщательность в выборе тактики терапии. Даже при существующей медикаментозной ремиссии необходимо принимать чрезвычайно взвешенное решение об отмене АЭП. И уже в это время следует обсуждать вопросы контрацепции и готовить женщину к предстоящей беременности.

2. Использование гормональных контрацептивов является одним из важных факторов предотвращения нежелательной беременности. Считается, что применение гормональных контрацептивов не оказывает влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков. Вместе с тем, совместное назначение АЭП, обладающих энзим-индуцирующими свойствами (на систему цитохрома Р-450), и гормональных контрацептивов в 8–12% способствует возникновению нежелательной беременности. Снижение эффективности гормональных препаратов происходит за счет общих путей метаболизма и более быстрой их элиминации. Леветирацетам не влияет на гормональные концентрации, поэтому противопоказаний к его использованию совместно с оральными контрацептивами не установлено.

3. Катамениальная эпилепсия (КЭ) характеризуется приступами, возникающими преимущественно или исключительно в одну фазу менструального цикла (предложение ILAE, 2001). Основными механизмами развития катамениальной эпилепсии являются проэпилептогенное влияние эстрогенов и антиэпилептогенное – прогестерона. На основании анализа гормональных концентраций были выявлены перименструальный, периовуляторный и лютеиновый (при ановуляторных циклах) паттерны катамениальной эпилепсии (Herzog, 1997).
Однако, в своей работе мы используем классическую трактовку синдрома катамениальной эпилепсии: эпилептические припадки должны регистрироваться исключительно в менструальный и перименструальный (±2–3 сут) период.
Учитывая важный вклад гормонального компонента в патогенез КЭ, считаем средством выбора в терапии катамениальных эпилептических припадков неферментиндуцирующие и неметаболизирующие АЭП, в частности левитерацитам.

4. У женщин, страдающих парциальной эпилепсией, нарушения менструальной и детородной функций встречаются гораздо чаще, чем в целом по популяции. Патогенез возникающих гормональных расстройств при эпилепсии у женщин – сложный и многофакторный процесс, в который вовлечены все уровни гипоталамо-гипофизарно-половой системы. Так, эпилептический припадок (интериктальная активность) может провоцировать гормональные нарушения. В свою очередь, миндалевидное тело и гиппокамп являются максимально эпилептогенными областями и акцепторами периферических гормонов. Использование ферментиндуцирующих АЭП приводит к ускоренному метаболизму стероидных половых гормонов и к повышению концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, результатом чего является снижение концентрации свободной равноактивной фракции половых гормонов.

5. В ходе двухлетнего исследования проводился анализ эффективности леветирацетама в составе комплексной терапии у 87 больных парциальной труднокурабельной эпилепсией и в 17 случаях при ИГЭ у взрослых. Применение Кеппры в составе комбинированной терапии указывает на стойкость терапевтического эффекта – у 86,2% больных эффект сохранялся и через 24 мес наблюдения. Изменений характеристик менструального цикла, а также жалоб на сексуальные нарушения выявлено не было.

6. Мальформации – стойкие структурнофункциональные нарушения (органа, системы, организма), выходящие за пределы их строения. У женщин, больных эпилепсией и не принимающих АЭП, уровень тератогенеза составляет 3,1%, в то время как на фоне приема АЭП этот показатель достигает 9% и увеличива ется пропорционально количеству используемых лекарственных средств. Основными механизмами тератогенеза являются изменение фармакокинетики, развитие иммунологических, аллергических, идиосинкрастических реакций, непосредственное токсическое влияние, нарушение кровообращения (теория гипоксии/реоксигенации) и ряд других факторов. С 1999 г. ведется Европейский регистр беременности, в который к 2006 г. вошли 8785 больных эпилепсией. Однако к настоящему времени объем выборки еще не достаточен для суждения о статистически достоверном уровне тератогенеза различных АЭП.
Оценка тератогенного риска леветирацетама проводилась на основании Британского регистра эпилепсии. В исследование были включены 117 пациенток, причем 39 из них получали монотерапию леветирацетамом. Три случая врожденных пороков развития (2,7% – пилоростеноз и 2 случая spina bifida) наблюдались на фоне комбинированной терапии. Две беременности из указанных протекали на фоне приема АЭП, которые ранее ассоциировались со spina bifida, поэтому влияние леветирацетама на данный исход не ясно.
При монотерапии леветирацетамом врожденных пороков не зарегистрировано, а при использовании би- и политерапии частота мальформации соответствовала частоте для других АЭП.

7. Изучение фармакокинетики леветирацетама во время беременности, родов, у новорожденных и в течение грудного вскармливания проводилось T.Tomson, S.Johanssen и соавт. в ходе наблюдения за 14 беременностями, при которых препарат применялся в виде комбинированной (8 случаев) и монотерапии (6 случаев). Измерение концентрации леветирацетама проводилось в каждом триместре и после родов в плазме матери, в плазме новорожденных на протяжении 2-х суток после родов и в молоке матери.
Согласно полученным результатам концентрация леветирацетама в III триместре составила всего 40–60% по сравнению с послеродовой. Авторы считают, что механизм данного явления – повышение почечного кровотока и снижение абсорбции препарата в поздние сроки беременности. В некоторых случаях в сочетании с ламотриджином даже регистрировались припадки, что требовало повышения дозы леветирацетама. В послеродовом периоде обязательна коррекция дозировки АЭП: если она повышалась, то необходимо вернуться к исходной дозе.

8. Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о наличии высокого уровня трансплацентарного перехода леветирацетама и перехода его в грудное молоко.
Период полужизни леветирацетама у новорожденных составил 18 ч (6–28 ч) и практически не зависел от того, находится ли ребенок на естественном вскармливании или нет (у взрослых он составляет 6–8 ч). При этом происходит быстрое снижение концентрации в плазме крови ребенка – приблизительно в 2 раза через 12 и 36 ч. Таким образом, через 36 ч после родов концентрация леветирацетама в плазме ребенка минимальна даже при условии грудного вскармливания.
При грудном вскармливании соотношение концентрации леветирацетама в молоке и материнской плазме составляет 1,05 (0,78–1,55). При этом в среднем ребенок потребляет 150 мл/кг/сут молока, что соответствует дозе леветирацетама 2,4 мг/кг/сут и составляляет всего 7,9% от нормализованной по весу материнской дозы. Соотношение концентрации леветирацетама в плазме ребенка и в материнской плазме составляет 0,13 (0,07–0,22).
Таким образом, авторы приходят к выводу, что высокие уровни трансплацентарного перехода леветирацетама и перехода леветирацетама в молоко клинически не отражаются на здоровье ребенка. Однако может потребоваться терапевтический мониторинг леветирацетама во время беременности, особенно в III триместре.

9. По результатам нескольких независимых исследований в 1/3 случаев менопауза приводит к учащению припадков, в 1/3 – к их урежению и в 1/3 наблюдений не оказывает влияния на частоту пароксизмов. Кроме того, выявлено провоцирование припадков менопаузой до 20%. Считается, что при этом сама эпилепсия не влияет на менопаузу.
Учащение эпилептических припадков либо дебют заболевания объясняются низким пароксизмальным порогом на фоне выраженных физиологических гормональных влияний, присоединением сосудистой патологии мозга, провокацией припадков гормональной замещающей терапией. При назначении замещающей гормональной терапии (ЗГТ) рекомендуется использовать комбинированные эстроген-гестагенные препараты в отличие от периода менопаузы в общей популяции, когда в качестве ЗГТ применяются эстрогены. Кроме того, в данной подгруппе больных эпилепсией женщин показано применение препаратов Са²⁺ и витамина D. В периоде менопаузы следует по возможности перевести больных на препараты, не влияющие на систему цитохрома Р-450 (вальпроаты, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, бензодиазепины).

10. Таким образом, особое место в терапии эпилепсии у женщин занимает группа АЭП, которые не являются индукторами и индуцируемыми АЭП и могут быть применены при катамениальной эпилепсии, совместном использовании с гормональными контрацептивами и в пери- и постменопаузальном периоде.

11. Результаты исследования свидетельствуют о том, что АЭП могут существенно отличаться по их влиянию на массу тела пациенток. Ряд АЭП могут увеличивать массу тела, что отрицательно сказывается как на здоровье пациентки, так и на ее приверженности к лечению. Леветирацетам, ламотриджин и окскарбазепин не влияют на массу тела.

12. Таким образом, леветирацетам у больных эпилепсией женщин показан в качестве препарата выбора в терапии парциальных и генерализованных эпилепсий. Препарат может быть использован в любом возрасте и любом физиологическом периоде женщины (менархе, беременность, менопауза).

Ноябрь 2013 г.

	1. Проблема применения антиэпилептических препаратов у женщин весьма многообразна и включает взаимодействие этих препаратов с гормональными контрацептивами, их влияние на менструальный цикл и показатели фертильности, сексуальность, беременность, роды, вскармливание, менопаузу. В период становления половой функции должен быть использован тот препарат, который не влияет на концентрацию стероидных половых гормонов. В этом случае леветирацетам – препарат выбора. В данный период жизни женщины необходима особенная тщательность в выборе тактики терапии. Даже при существующей медикаментозной ремиссии необходимо принимать чрезвычайно взвешенное решение об отмене АЭП. И уже в это время следует обсуждать вопросы контрацепции и готовить женщину к предстоящей беременности.
	2. Использование гормональных контрацептивов является одним из важных факторов предотвращения нежелательной беременности. Считается, что применение гормональных контрацептивов не оказывает влияния на частоту и тяжесть эпилептических припадков. Вместе с тем, совместное назначение АЭП, обладающих энзим-индуцирующими свойствами (на систему цитохрома Р-450), и гормональных контрацептивов в 8–12% способствует возникновению нежелательной беременности. Снижение эффективности гормональных препаратов происходит за счет общих путей метаболизма и более быстрой их элиминации. Леветирацетам не влияет на гормональные концентрации, поэтому противопоказаний к его использованию совместно с оральными контрацептивами не установлено.
	3. Катамениальная эпилепсия (КЭ) характеризуется приступами, возникающими преимущественно или исключительно в одну фазу менструального цикла (предложение ILAE, 2001). Основными механизмами развития катамениальной эпилепсии являются проэпилептогенное влияние эстрогенов и антиэпилептогенное – прогестерона. На основании анализа гормональных концентраций были выявлены перименструальный, периовуляторный и лютеиновый (при ановуляторных циклах) паттерны катамениальной эпилепсии (Herzog, 1997). Однако, в своей работе мы используем классическую трактовку синдрома катамениальной эпилепсии: эпилептические припадки должны регистрироваться исключительно в менструальный и перименструальный (±2–3 сут) период. Учитывая важный вклад гормонального компонента в патогенез КЭ, считаем средством выбора в терапии катамениальных эпилептических припадков неферментиндуцирующие и неметаболизирующие АЭП, в частности левитерацитам.
	4. У женщин, страдающих парциальной эпилепсией, нарушения менструальной и детородной функций встречаются гораздо чаще, чем в целом по популяции. Патогенез возникающих гормональных расстройств при эпилепсии у женщин – сложный и многофакторный процесс, в который вовлечены все уровни гипоталамо-гипофизарно-половой системы. Так, эпилептический припадок (интериктальная активность) может провоцировать гормональные нарушения. В свою очередь, миндалевидное тело и гиппокамп являются максимально эпилептогенными областями и акцепторами периферических гормонов. Использование ферментиндуцирующих АЭП приводит к ускоренному метаболизму стероидных половых гормонов и к повышению концентрации глобулина, связывающего половые стероиды, результатом чего является снижение концентрации свободной равноактивной фракции половых гормонов.
	5. В ходе двухлетнего исследования проводился анализ эффективности леветирацетама в составе комплексной терапии у 87 больных парциальной труднокурабельной эпилепсией и в 17 случаях при ИГЭ у взрослых. Применение Кеппры в составе комбинированной терапии указывает на стойкость терапевтического эффекта – у 86,2% больных эффект сохранялся и через 24 мес наблюдения. Изменений характеристик менструального цикла, а также жалоб на сексуальные нарушения выявлено не было.
	6. Мальформации – стойкие структурнофункциональные нарушения (органа, системы, организма), выходящие за пределы их строения. У женщин, больных эпилепсией и не принимающих АЭП, уровень тератогенеза составляет 3,1%, в то время как на фоне приема АЭП этот показатель достигает 9% и увеличива ется пропорционально количеству используемых лекарственных средств. Основными механизмами тератогенеза являются изменение фармакокинетики, развитие иммунологических, аллергических, идиосинкрастических реакций, непосредственное токсическое влияние, нарушение кровообращения (теория гипоксии/реоксигенации) и ряд других факторов. С 1999 г. ведется Европейский регистр беременности, в который к 2006 г. вошли 8785 больных эпилепсией. Однако к настоящему времени объем выборки еще не достаточен для суждения о статистически достоверном уровне тератогенеза различных АЭП. Оценка тератогенного риска леветирацетама проводилась на основании Британского регистра эпилепсии. В исследование были включены 117 пациенток, причем 39 из них получали монотерапию леветирацетамом. Три случая врожденных пороков развития (2,7% – пилоростеноз и 2 случая spina bifida) наблюдались на фоне комбинированной терапии. Две беременности из указанных протекали на фоне приема АЭП, которые ранее ассоциировались со spina bifida, поэтому влияние леветирацетама на данный исход не ясно. При монотерапии леветирацетамом врожденных пороков не зарегистрировано, а при использовании би- и политерапии частота мальформации соответствовала частоте для других АЭП.
	7. Изучение фармакокинетики леветирацетама во время беременности, родов, у новорожденных и в течение грудного вскармливания проводилось T.Tomson, S.Johanssen и соавт. в ходе наблюдения за 14 беременностями, при которых препарат применялся в виде комбинированной (8 случаев) и монотерапии (6 случаев). Измерение концентрации леветирацетама проводилось в каждом триместре и после родов в плазме матери, в плазме новорожденных на протяжении 2-х суток после родов и в молоке матери. Согласно полученным результатам концентрация леветирацетама в III триместре составила всего 40–60% по сравнению с послеродовой. Авторы считают, что механизм данного явления – повышение почечного кровотока и снижение абсорбции препарата в поздние сроки беременности. В некоторых случаях в сочетании с ламотриджином даже регистрировались припадки, что требовало повышения дозы леветирацетама. В послеродовом периоде обязательна коррекция дозировки АЭП: если она повышалась, то необходимо вернуться к исходной дозе.
	8. Полученные в ходе исследования данные свидетельствуют о наличии высокого уровня трансплацентарного перехода леветирацетама и перехода его в грудное молоко. Период полужизни леветирацетама у новорожденных составил 18 ч (6–28 ч) и практически не зависел от того, находится ли ребенок на естественном вскармливании или нет (у взрослых он составляет 6–8 ч). При этом происходит быстрое снижение концентрации в плазме крови ребенка – приблизительно в 2 раза через 12 и 36 ч. Таким образом, через 36 ч после родов концентрация леветирацетама в плазме ребенка минимальна даже при условии грудного вскармливания. При грудном вскармливании соотношение концентрации леветирацетама в молоке и материнской плазме составляет 1,05 (0,78–1,55). При этом в среднем ребенок потребляет 150 мл/кг/сут молока, что соответствует дозе леветирацетама 2,4 мг/кг/сут и составляляет всего 7,9% от нормализованной по весу материнской дозы. Соотношение концентрации леветирацетама в плазме ребенка и в материнской плазме составляет 0,13 (0,07–0,22). Таким образом, авторы приходят к выводу, что высокие уровни трансплацентарного перехода леветирацетама и перехода леветирацетама в молоко клинически не отражаются на здоровье ребенка. Однако может потребоваться терапевтический мониторинг леветирацетама во время беременности, особенно в III триместре.
	9. По результатам нескольких независимых исследований в 1/3 случаев менопауза приводит к учащению припадков, в 1/3 – к их урежению и в 1/3 наблюдений не оказывает влияния на частоту пароксизмов. Кроме того, выявлено провоцирование припадков менопаузой до 20%. Считается, что при этом сама эпилепсия не влияет на менопаузу. Учащение эпилептических припадков либо дебют заболевания объясняются низким пароксизмальным порогом на фоне выраженных физиологических гормональных влияний, присоединением сосудистой патологии мозга, провокацией припадков гормональной замещающей терапией. При назначении замещающей гормональной терапии (ЗГТ) рекомендуется использовать комбинированные эстроген-гестагенные препараты в отличие от периода менопаузы в общей популяции, когда в качестве ЗГТ применяются эстрогены. Кроме того, в данной подгруппе больных эпилепсией женщин показано применение препаратов Са²⁺ и витамина D. В периоде менопаузы следует по возможности перевести больных на препараты, не влияющие на систему цитохрома Р-450 (вальпроаты, ламотриджин, леветирацетам, топирамат, бензодиазепины).
	10. Таким образом, особое место в терапии эпилепсии у женщин занимает группа АЭП, которые не являются индукторами и индуцируемыми АЭП и могут быть применены при катамениальной эпилепсии, совместном использовании с гормональными контрацептивами и в пери- и постменопаузальном периоде.
	11. Результаты исследования свидетельствуют о том, что АЭП могут существенно отличаться по их влиянию на массу тела пациенток. Ряд АЭП могут увеличивать массу тела, что отрицательно сказывается как на здоровье пациентки, так и на ее приверженности к лечению. Леветирацетам, ламотриджин и окскарбазепин не влияют на массу тела.
	12. Таким образом, леветирацетам у больных эпилепсией женщин показан в качестве препарата выбора в терапии парциальных и генерализованных эпилепсий. Препарат может быть использован в любом возрасте и любом физиологическом периоде женщины (менархе, беременность, менопауза).