Опубликовано в журнале:
Русский медицинский журнал. Том 16, № 4, 2008

Кеппра в рациональной политерапии эпилепсии у детей

Профессор Е.Д. Белоусова
НИИ педиатрии и детской хирургии Росмедтехнологий, Москва

Несмотря на значительные успехи, достигнутые в медикаментозном лечении эпилепсии, до сих пор остаются пациенты с эпилепсией, которым требуется назначение не одного, а двух (очень редко - трех) антиэпилептических препаратов. Конечно, «золотым стандартом» лечения пациента с эпилепсией является ведение его на одном антиэпилептическом препарате (АЭП), так называемая монотерапия. При впервые выявленной эпилепсии применение первой монотерапии антиэпилептическим препаратом позволяет достичь ремиссии примерно у 60% всех пациентов с эпилепсией. Если мы убедились в неэффективности первого антиэпилептического препарата, то стандартным решением является переход к альтернативной антиконвульсантной монотерапии. Альтернативная антиконвульсантная монотерапия заключается в применении противосудорожного препарата второй очереди выбора в максимально переносимой пациентом дозировке. К сожалению, если первая монотерапия не была эффективной, то возможность достижения ремиссии при применении альтернативной монотерапии имеется только у 10% пациентов. Переход на альтернативную монотерапию должен быть постепенным. Когда достигнуты средние терапевтические дозировки второго антиконвульсанта, можно начинать постепенное снижение дозировок первого антиконвульсанта. Всегда при переходе на альтернативную монотерапию есть некоторый период, когда реально существует политерапия (комбинация двух препаратов), и мы тестируем ее эффективность. Мы стремимся к тому, чтобы второй антиконвульсант полностью вытеснил первый. Но довольно распространенной является следующая терапевтическая ситуация: достижение терапевтического эффекта на комбинации двух препаратов. Решение в данной ситуации принимается индивидуально, возможен и переход на один препарат, и сохранение комбинации двух препаратов, если они хорошо переносятся.

Если не эффективны две последующие монотерапии, то применяется рациональная политерапия. Рациональная политерапия заключается в применении нескольких антиконвульсантов (чаще всего двух) с учетом их фармакодинамических взаимодействий. В политерапии применяются, как правило, препараты широкого спектра действия.

Таким образом, неврологу или психиатру довольно часто приходится задумываться о том, какой именно АЭП он назначит пациенту при отсутствии эффекта от первой монотерапии. Причем значительная часть пациентов с эпилепсией (25-30%) будут вынуждены достаточно длительно принимать одновременно два АЭП.

Считается, что в основу политерапии должны быть положены следующие рациональные принципы:

• преимуществами обладают комбинации антиконвульсантов с различными механизмами действия;
• доза первого из назначенных препаратов должна быть адаптирована с учетом возможных лекарственных взаимодействий при комбинации со вторым препаратом;
• взаимодействия ферментоиндуцирующих препаратов (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал) с точки зрения влияния на концентрацию в крови, в значительной степени непредсказуемы;
• следует избегать сочетания антиконвульсантов с выраженным седативным эффектом.

В последние несколько лет в нашей практике все чаще для альтернативной монотерапии или политерапии эпилепсии у детей применяется новый антиэпилептический препарат леветирацетам (торговое название - Кеппра. Производитель - ЮСБ С.А., Бельгия). Следует сразу сказать о довольно сложном вопросе возрастных ограничений в применении данного препарата. В международной практике леветирацетам разрешен к применению в качестве средства дополнительной терапии при лечении парциальных эпилептических припадков с вторичной генерализацией или без нее у взрослых и детей 4-х лет и старше; в качестве средства монотерапии препарат разрешен для применения в Европе с 16 лет. В России оба эти показания к применению пока находятся в процессе регистрации, и формально мы можем применять этот препарат только после 16 лет. Но, учитывая большой международный опыт применения, хорошую переносимость и высокую эффективность препарата, в Отделе психоневрологии и эпилептологии МНИИ педиатрии в течение нескольких лет препарат назначается детям с эпилепсией моложе 16 лет. Как правило, это пациенты, у которых первая монотерапия оказалась неэффективной или плохо переносимой. Обязательным условием назначения препарата является информирование родителей пациента о «временных» (связанных с особенностями регистрации препарата в России) возрастных ограничениях.

Мы не случайно отдаем предпочтение этому препарату перед другими «новыми» антиэпилептическими препаратами. Ниже приводятся причины, по которым уже в течение нескольких лет мы с энтузиазмом используем Кеппру в лечении эпилепсии у детей.

1. Кеппра обладает широким спектром терапевтической активности и может применяться практически при всех фокальных или генерализованных (как идиопатических, так и симптоматических) эпилептических синдромах [1]. По широте спектра терапевтической активности уступает только вальпроату, так как не оказалась столь же эффективной при абсансах [2]. Доказана эффективность Кеппры в лечении миоклоний и генерализованных тонико-клонических приступов [2]. Поэтому препарат с успехом применяется за рубежом в качестве монотерапии для лечения юношеской миоклонической эпилепсии [3]. При фокальной эпилепсии Кеппра по эффективности сравнима с карбамазепином [4]. Кеппра достаточно активно используется в лечении энцефалопатии, таких как инфантильные спазмы, синдром Леннокса-Гасто, электрический эпилептический статус в фазу медленного сна и др. [5-7]. Доказана эффективность применения Кеппры в лечении прогрессирующих миоклонус-эпилепсий, в частности, при болезни Унферрихта-Лундборга [1]. С другой стороны, Кеппра может быть успешно применена не только при тяжелых эпилептических синдромах, но и при доброкачественной фокальной эпилепсии с центро-темпоральными спайками в качестве первой монотерапии и в политерапии при резистентном ее течении [8].
   Кеппра эффективна в лечении эпилепсии, резистентной по отношению к другим АЭП. Существуют многочисленные открытые и двойные слепые исследования, доказывающие эффективность препарата в лечении резистентной фокальной эпилепсии у детей [9-13]. Сошлемся лишь на одно из них, проведенное Franzoni Е. et al. в 2006 году [13]. В этом исследовании, приближенном к клинической практике, у пациентов, получавших Кеппру в суточной дозе от 8,3 до 56,6 мг на кг веса, уровень ремиссий по эпилептическим приступам составил 24,4%. У 11% отмечалось уменьшение частоты приступов на 50 % и больше. Некоторые пациенты были переведены на монотерапию Кеппрой после достижения ремиссии. Естественно, что в двойных слепых исследованиях уровень ремиссий ниже, чем в тех, которые максимально приближены к клинической практике. Так, исследование Glauser Т. et al. (2006) продемонстрировало, что уровень ремиссий при резистентной парциальной эпилепсии у детей при добавлении в терапию Кеппры, составил 7% (1% при добавлении плацебо). У 40,6% пациентов число приступов сократилось на 50 и более процентов при добавлении Кеппры (при добавлении плацебо - соответственно у 19,6%) [12].
   Кеппра может быть эффективна там, где не работают другие АЭП за счет присущего ей уникального механизма действия. Уникальный механизм действия Кеппры заключается в том, что она связывается с гликопротеином SV2A синаптических везикул (этот белок необходим для нормальной нейротрансмиссии), регулируя выброс нейротрансмиттеров и снижая эпилептическую активность нейрона [1]. Кроме того, у Кеппры доказаны и другие дополнительные механизмы действия. К ним относятся усиление ГАМК- и глицинергического торможения и стабилизация мембраны нейронов, блокирование эпилептических разрядов, вызванных активацией NMDA-рецепоров, торможение высоковольтных Са²⁺ и К⁺ каналов (подавление пароксизмальных поляризационных сдвигов), блокирование эпилептической генной экспрессии в нейронах (антиэпилептогенный эффект на генном уровне) и ограничение эксайтотоксического действия активации NMDA-рецепторов (нейропротективный эффект).
   Еще одна причина эффективности Кеппры в преодолении резистентности эпилепсии может заключаться в базисных механизмах формирования резистентности. В настоящее время одной из популярных гипотез формирования резистентности эпилепсии является гипотеза нарушения функционирования транспортных систем, обеспечивающих перенос и всасывание препаратов в стенке кишечника и перенос их через гематоэнцефалический барьер (так называемая «множественная лекарственная резистентность»). Белки-переносчики аффинны к многим антиэпилептическим препаратам, они «связывают» эти препараты и не пропускают их дальше. В экспериментальных исследованиях показано, что Р-гликопротеин и другие белки-переносчики имеют аффинность к фенитоину, фенобарбиталу, карбамазепину, вальпроату, окскарбазепину, ламотриджину, топирамату. Кеппра оказалась первым антиэпилептическим препаратом, который не являлся субстратом для белков-переносчиков [14].
   Может быть, именно в силу всего вышеперечисленного выдающийся английский эпилептолог С.Р. Раnayiotopoulos считает Кеппру препаратом первой очереди выбора в лечении резистентных фокальных эпилепсии [1].

2. Кеппра хорошо комбинируется с другими АЭП. Большой проблемой рациональной политерапии являются фармакокинетические взаимодействия препаратов. Хорошо известно, что некоторые АЭП (карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин) являются довольно мощными индукторами ферментов печени. Если мы к таким ферментоиндуцирующим АЭП добавим другой препарат, то при хроническом совместном применении концентрация второго препарата будет снижаться, причем иногда довольно значительно. Классическими примерами такого взаимодействия является совместное применение карбамазепина и топирамата (первый может вызывать снижение концентрации второго примерно в два раза). То же самое относится и к комбинации карбамазепина и вальпроата (концентрация вальпроата может значительно уменьшаться). Иногда возникает и обратная ситуация, например, при совместном применении вальпроата и ламотриджина. Вальпроат ингибирует метаболизм ламотриджина и повышает его концентрацию в крови, именно поэтому у детей до 12 лет показано применение половинных суточных дозировок ламотриджина в данной комбинации. Колебания концентрации АЭП в сыворотке крови как в сторону повышения концентрации, так и в сторону ее снижения опасны для пациента с эпилепсией. Снижение концентрации может обусловливать низкий эффект антиэпилептической терапии, повышение - приводить к развитию побочных эффектов.
   В отличие от некоторых других АЭП Кеппра не влияет на концентрацию других препаратов. И добавление к Кеппре других АЭП не вызывает клинически значимых колебаний концентрации препарата в крови [15]. Данная положительная фармакокинетическая характеристика связана с тем, что метаболизм Кеппры не зависит от печеночного цитохрома Р450. Таким образом, с Кеппрой возможно комбинировать любые антиэпилептические препараты. Эти же особенности метаболизма Кеппры приводят к тому, что она не влияет на концентрацию дигоксина и варфарина и не снижает активность антибиотиков при совместном применении у пациента [15].

3. Кеппра оказывает быстрый, а иногда и очень быстрый терапевтический эффект. Это антиэпилептический препарат с быстрым темпом введения. Известно, что стартовая доза Кеппры по 500 мг два раза в сутки эффективна уже в первый день приема у большинства взрослых пациентов [16]. Рекомендуемый режим дозирования и титрования дозы Кеппры у детей несколько отличается от такового у взрослых. Так, если ребенок весит от 20 до 40 кг, то одномоментно назначается Кеппра по 250 мг 2 раза в сутки, затем в течение 3-4-й недели - по 500 мг 2 раза в сутки и если необходимо - далее по 750 мг 2 раза в сутки. Уже на первой терапевтической дозе 500 мг мы часто видим клинический эффект в виде уменьшения частоты приступов, то есть стартовая доза препарата может оказаться терапевтической. У детей весом от 40 до 60 кг Кеппра назначается сразу по 500 мг 2 раза в сутки, затем две недели по 1000 мг 2 раза в сутки. Конечно, точная доза определяется конкретной клинической ситуацией и колеблется от 20 до 60 мг на кг веса в сутки. На основании нашего клинического опыта мы можем подтвердить распространенную точку зрения, что Кеппра часто начинает действовать с первого дня лечения. Наверное, излишне доказывать, какие преимущества предоставляет и пациенту и врачу такой быстрый терапевтический эффект.

4. Кеппра - один из наиболее хорошо переносимых антиэпилептических препаратов. Как правило, частота побочных эффектов при применении Кеппры незначительно превышает таковую при применении плацебо [16]. За достаточно длительный период применения в лечении эпилепсии не описаны жизнеугрожающие побочные эффекты. При применении Кеппры могут отмечаться такие побочные эффекты, как сонливость, астения, тошнота, головная боль (они носят дозозависимый и обратимый характер). Zaccara G. et al. в 2006 г. провели оценку результатов двойных слепых исследований, которая позволила сравнить переносимость новых антиэпилептических препаратов (были обобщены данные 31 исследования). Сравнивалась частота 4-х побочных эффектов: сонливости, тремора, негативного влияния на познавательные функции и вестибулоцеребеллярных нарушений при применении у пациентов с эпилепсией леветирацетама (Кеппры), окскарбазепина и топирамата. Реже всего (с частотой чуть более 5%) эти побочные эффекты отмечались при приеме Кеппры. Только достаточно высокие суточные дозы Кеппры (2000 мг и более) более часто сопровождались развитием побочных эффектов со стороны центральной нервной системы [18].

Необходимо также отметить чрезвычайно важное свойство леветирацетама длительно сохранять свою эффективность. По данным ряда авторов, показатель удержания на Кеппре спустя более чем 12 месяцев терапии резистентных форм эпилепсии составил 49%, что сопоставимо и даже выше, чем у других современных АЭП [10,21].

Чрезвычайно привлекательными и значимыми для практического врача являются два аспекта хорошей переносимости Кеппры: она не нарушает функции печени и не оказывает негативного влияния на когнитивные функции пациентов с эпилепсией (в частности, на память и внимание). Так, исследование Mari F. et аl. (2006) по применению Кеппры у пациентов с эпилепсией и заболеваниями печени (гепатит С и острый токсический гепатит) показало как высокую эффективность препарата в отношении эпилептических приступов, так и улучшение состояния функции печени у пациентов. Больные переводились на монотерапию Кеппрой с других АЭП, суточная доза Кеппры колебалась от 1000 до 3000 мг.

Существует несколько исследований по позитивному влиянию Кеппры на познавательные функции пациентов с эпилепсией [18-21]. Так, в одном из них оценивались внимание и скорость речи у пациентов с парциальной эпилепсией до терапии Кеппрой (как дополнительной терапии) и через 7 недель после ее назначения. Также обследовались пациенты контрольной группы, получавшие другие АЭП (кроме Кеппры), проходившие нейропсихологическое тестирование с тем же временным интервалом. Результаты продемонстрировали значительное улучшение внимания и скорости речи в основной группе по сравнению с группой контроля.

Данная статья больше посвящена применению Кеппры в комбинированной терапии резистентной эпилепсии. Конечно, Кеппра представляется очень перспективным АЭП, который может широко использоваться и в монотерапии эпилепсии. Поэтому мы с нетерпением ждем регистрации данного показания в России и снятия возрастных ограничений по применению этого препарата.

Литература

1. Panayiotopoulos С.Р. The Epilepsies. Seizures, Syndromes and Management; 2005; Bladon Medical Publishing; Oxfordshire; UK; P. 506-508.
2. Labate A., Colosimo E., Gambardella A. et al. Levetiracetam in patients with generalized epilepsy and myoclonic seizures: an open label study. Seizure; 2006; V. 15(3); P. 214-8.
3. Specchio L.M., Gambardella A., Giallonardo A.T. et al. Open label, long-term, pragmatic study on levetiracetam in the treatment of juvenile myoclonic epilepsy. Epilepsy Res.; 2006; V.71(1); P.32-9.
4. BrodieM.J., Perucca E., Ryvlin P. et al. Comparison of levetiracetam and controlled-release carbamazepine in newly diagnosed epilepsy. Neurology; 2007; V. 68(6); P. 402-8.
5. Lawlor K.M., Devlin A.M. Levetiracetam in the treatment of infantile spasms. Eur. J. Paediatr. Neurol.; 2005; V9(1); P. 19-22.
6. De los Reyes E.C., Sharp G.B., Williams J.P., Hale S.E. Levetiracetam in the treatment of Lennox-Gastaut syndrome. Pediatr. Neurol; 2004; V.30; P. 254-256.
7. Kossoff E.H., Boatman D., Freeman J.M. Landau-Kleffner syndrome responsive to levetiracetam. Epilepsy Behav.; 2003; V.4(5); P. 571-5.
8. Verrotti A., Coppola G., Manco R. et al. Levetiracetam monotherapy for children and adolescents with benign rolandic seizures. Seizure; 2007; V. 16; P. 271-275.
9. Grosso S., Franzoni E, Coppola G. et al. Efficacy and safety of levetiracetam: an addon trial in children with refractory epilepsy. Seizure; 2005; V. 14(4); P. 248-53.
10. Mandelbaum D.E., Bunch M., Kugler S.L., Venkatasubramanian A., Wollack J.B. Efficacy of levetiracetam at 12 months in children classified by seizure type, cognitive status, and previous anticonvulsant drug use. Child Neurol 2005;20(July (7)): 590-4.
11. Opp J., Tuxhornl., May T. et al. Levetiracetam in children with refractory epilepsy: a multicenter open label study in Germany. Seizure; 2005; V. 14(7); P.476-84.
12. Glauser Т.А., Ayala R., Elterman R.D. Double-blind placebo-controlled trial of adjunctive levetiracetam in pediatric partial seizures. Neurology; 2006; V. 66( 11); P. 1654-60.
13. Franzoni E., Sarajlija J., Carone C. et al. Levetiracetam: Two Years Experience with Children. Abstracts from the 7th European Congress on Epileptology. Helsinki; 2006; P. 184
14. Sisodiya S.M., Lin W.R., Harding B.N., Squier M.V., Thorn M. Drug Resistance in Epilepsy: Expression of Drug-resistance Proteins in Common Causes of Refractory Epilepsy. Brain; 2002; V.125;P.22-31.
15. Otoul C., De Smedt H., Stockis A. Lack of Pharmacokinetic Interaction of Levetiracetam on Carbamazepine, Valproic Acid, Topiramate, and Lamotrigine in Children with Epilepsy. Epilepsia; 2007; V. 48(11); P. 2111-2115.
16. French J., Eldrich P., Cramer J.A. A systematic review of the safety profile of levetiracetam: a new antiepileptic drug. Epilepsy Res.; 2001; V.47; P.77-90
17. Zaccara G., Messori A., Cincofta M., Burchini G. Comparison of the efficacy and tolerability of new antiepileptic drugs: what can we learn from long-term studies? Acta Neurol. Scand.;2006; V. 114(3); P. 157-68.
18. Mari F., Di Bonaventura C., Egeo G. et al. Long-term effectiveness of Levetiracetam in the Treatment of Epilepsy associated with Liver Diseases. Abstracts from the 7th European Congress on Epileptology Helsinki; 2006; P. 132.
19. Gomer B., Wagner K., Frings L. et al. The influence of antiepileptic drugs on cognition: A comparison of levetiracetam with topiramate. Epilepsy & Behavior; 2007; V. 10; P. 486-494.
20. Kossoff E.H., Los J.G., Boatman D.F. A pilot study transitioning children onto levetiracetam monotherapy to improve language dysfunction associated with benign rolandic epilepsy. Epilepsy Behav; 2007; Oct 11; [Epub ahead of print]
21. Peacke D., Mordekar S., Gosalakkal J. et al. Retention rate of levetiracetam in children with intractable epilepsy at 1 year. Seizure; 2007; 16; P. 185-189
22. Piazzini A., Chifari R., Canevini M.P. et al. Levetiracetam: an improvement of attention and of oral fluency in patients with partial epilepsy. Epilepsy Res.; 2006; V.68(3); P. 181-8.