Актуальность и опыт более чем 40 летнего применения диметиндена малеата.
Обзор проведенных клинических исследований.

Проф. д.м.н. Т Добмейер Фрейдрихсдорф

Гистамин как медиатор воспаления имеется практически во всех тканях человека, но в наибольших количествах в коже, легких и ЖКТ. Находящийся в тучных клетках или базофильных лейкоцитах гистамин высвобождается в результате дегрануляции, вызываемой механическими (повреждение), иммунными (IgE реакции гиперчувствительности) или химическими (соединения, высвобождающие гистамин) факторами. Имеется три типа гистаминовых рецепторов - H1 Н2 и Н3-рецепторы. В настоящее время их локализация в тканях и фармакологические эффекты хорошо изучены. Hi-рецепторы в основном отвечают за сужение крупных сосудов, сокращения мышц, бронхов и кишечника и, что наиболее важно, для периферических, поверхностных гистаминовых реакций, за усиление тока лимфы и сокращения клеток эндотелия. Эти сокращения ведут к повышению тканевой проницаемости и в результате к истечению плазмы в ткани. Патофизиологическим последствием являются болезненные, зудящие пустулы и воспалительная гиперемия вне зависимости от начального стимула, высвобождающего гистамин. Поэтому H1-антигистаминные препараты показаны для лечения различных заболеваний, сопровождающихся зудом: от аллергических реакций до ветряной оспы и более специфических симптомов, таких как аллергический ринит или УФ-эритема.

Показания для перорального применения диметиндена малеата:
Устранение зуда различного происхождения: эндогенный зуд, экзема, зудящие дерматозы, укусы насекомых, ветряная оспа. Крапивница.
Симптоматическое лечение сезонного (сенная лихорадка) и круглогодичного аллергического ринита.
Симптоматическое лечение аллергии на пищевые продукты и лекарственные средства.
Предупреждение аллергических реакций во время десенситизирующей терапии.

Фармакологическая активность диметиндена малеата осуществляется главным образом за счет конкурентного H1-антигистаминного эффекта, который показан in vitro с использованием радиолигандного связывания, на функциональных препаратах органов, а также в экспериментах ex vivo.

Вильямс показал аффинитет энантиомеров диметиндена малеата к центральным нейротрансмиттерным рецепторам в 21 различном определении радиолигандгого связывания. По связыванию с H1-рецепторами R-(-)-диметиндена малеата его IC50-составлялаЗ нМ (эутомер), S-(+)-энантиомера 250 нМ (дистомер): отсюда эудисмическое отношение примерно 0,01.

Диметиндена малеат конкурентно тормозил вызываемые гистамином сокращения мышц на препаратах подвздошной кишки морских свинок при ED50, сравнимом со значениями при радиолигандном исследовании (рацемат: 6,5 нг/мл, примерно 20 нМ; рА₂ 9,05), а также на препаратах трахеи морских свинок (рА₂ 8,39) и препаратах аорты кролика (рА₂ 9,12). Диметиндена малеата по активности превосходил классические Hi-антигистаминные средства - фенирамин, хлорфенирамин, трипеленамин (1). Кроме того, на всех препаратах обнаружено неконкурентное взаимодействие, но в более высоких концентрациях. Показатель pD₂ для рацемата составлял 6,31 (подвздошная кишка морских свинок) и 7,99 (аорта кроликов) соответственно (2). Различия для энантиомеров, показанные in vitro, были подтверждены и в данных опытах (таблица 1.1.1.I).

Таблица 1.1.1. I:

значения рА2 для энантиомеров диметиндена малеата на различных моделях ex vivo. См. детали (9001, 8802).

Препарат	рА2 для
	R-(-)-диметиндена малеата	S-(+)-диметиндена малеата
Подвздошная кишка морских свинок	9,96	7,38
Трахея морских свинок	9,02	7,53
Аорта кроликов	9,46	6,25
Коронарная артерия свиней	10,07	-

У диметиндена малеата способность высвобождать гистамин не выявляется при его использовании до миллимолярных концентраций в противоположность другим хорошо известным антигистаминным средствам типа астемизола (3,4). Более того, ex vivo выраженный стабилизирующий эффект диметиндена малеата в отношении тучных клеток проявляется в микромолярных концентрациях на препарате перитонеальных тучных клеток СД-крыс (5).

Аффинитет к Н1-рецепторам в наномолярных концентрациях показан только радиолигандном связывании. Эти результаты в дальнейшем подтверждены функциональными экспериментами при использовании стандартной техники в условиях in vitro и in vivo для вызываемых гистамином местных и системных реакций. Как типичное Н1-антигистаминное средство диметиндена малеат не влияет на секрецию кислоты в желудке. Хотя многие исследования были проведены около 30 лет назад, они не потеряли научной значимости. Их результаты в ряде случаев были подтверждены более поздними работами.

Диметиндена малеат имел наивысшую антибрадикининовую активность среди антигистаминных препаратов на препарате подвздошной кишки морских свинок, сравнимую с прометазином: ED50 составляла 70 и 20 нг/мл соответственно, а для прометазина и клемастина 1000 и 1500 нг/мл. Однако на препарате матки крыс те же авторы не обнаружили существенной антибрадикининовой активности (6, 7).

Описано местноанестезирующее действие (0,25% водный раствор) при нанесении на роговицу кроликов, тогда как внутрикожное введение морским свинкам (0,1 - 0,2%) не приводило к такому эффекту (8). Предварительное применение препарата в виде геля в концентрации от 0,05 до 0,5% под давящей повязкой предупреждало отек, вызываемый УФ-облучением или травмой у крыс и морских свинок (9,10).

У 57 детей проведено двойное слепое сравнение эффективности диметиндена малеата с плацебо при рецидивирующем ложном крупе. Параметры регистрации были хорошо стандартизированы (балльная оценка тяжести крупа, уровень IgE, длительность госпитализации). Интересно, что группа с высоким уровнем IgE значительно лучше реагировала на диметиндена малеат по сравнению с плацебо (р<0,005), что оценили по тяжести крупа и срокам госпитализации. С другой стороны, не выявили существенного улучшения в подгруппе с нормальным содержанием IgE. Это позволяет предположить, что антигистаминный эффект диметиндена малеата (но не неспецифический седативный эффект) является основанием для его применения при лечении рецидивирующего ложного крупа аллергической этиологии (11).

Некоторый местноанестезирующий эффект, сравнимый с таковым у лидокаина, выявлен у здоровых добровольцев (п= 24), которым до лазерной алгизиметрии наносили диметиндена малеат под окклюзивной повязкой (в течение 45 мин) (12,13).

Слабый антихолинергический эффект диметиндена малеата может быть причиной побочного действия, возникающего при чрезмерно высоких дозах, используемых в токсикологических исследованиях. Какого-либо риска в результате фармакодинамических эффектов, не связанных с предложенными показаниями, не ожидается. Наоборот, местноанестезирующее действие диметиндена малеата может иметь положительное значение при местном лечении зудящих кожных дерматозов.

В двойном слепом, плацебо контролируемом, перекрестном исследовании у здоровых добровольцев (n = 8) диметиндена малеат в дозе 4 мг (внутрь) значительно ослаблял развитие пустул и воспалительной гиперемии в ответ на внутрикожное введение гистамина по сравнению с контролем. Оценка течения во времени защитного эффекта позволила определить MRT, которое составляло примерно 13 ч, вне зависимости от пути введения. MRT диметиндена малеата в отношении характеристик концентрация в плазме-время была 5 ч (14,15).

Положительное действие препарата в предупреждении вызываемых гистамином волдырей и воспалительной гиперемии, а также хорошая переносимость при длительном применении показана в плацебо контролируемом, простом слепом, нерандомизированном исследовании у 18 здоровых добровольцев. Препарат назначали в дозе 4 мг ОРД каждый вечер в течение 12 недель. Существенных изменений параметров безопасности, включая биохимию и гематологию, не возникало. В тоже время показано значимое (р < 0,05) уменьшение волдырей и воспалительной гиперемии по сравнению с плацебо (31).

В Германии в многоцентровом (п=12) рандомизированном параллельном исследовании определяли эффективность диметиндена малеата по указанным в РХП показаниям - зуд в сочетании с ветряной оспой у детей (п=112). Дозировка составляла 0,75 мг или 1 мг препарата три раза в день у детей в возрасте 3-6 и 6-10 лет соответственно. При статистическом анализе показан положительный эффект препарата в обеих дозах в отношении зуда. Из побочных эффектов в группе с диметиндена малеатом отметили слабость и в одном случае потерю аппетита. В группе с терфенадином слабость была выражена в меньшей степени, но в этой группе 2 больных вышли из исследования в связи с неэффективностью препарата (16). Положительное влияние диметиндена малеата на зуд при ветряной оспе был подтвержден в плацебо контролируемых, многоцентровых исслдованиях, проведенных в соответствии с GCP у 128 больных (1-6 лет) препарат применяли в дозах от 0,05 до 0,1 мг/кг, разделенных на два приема. Эффективность оценивали врачи и родители (16,17,18).

В ряде клинических исследований показана эффективность диметиндена малеата при аллергических ринитах. В некоторых ранних исследованиях в параллельных группах больных, а также в перекрестном изучении, субъективно оценивали интенсивность ринореи, число приступов чиханья и интенсивность конъюнктивита до и через 1 неделю применения диметиндена малеата или плацебо. При том и другом дизайне улучшение симптомов отмечено у 60-66% больных в группе с диметиндена малеатом и у 20-30% на фоне плацебо (19).

Эффективность и переносимость диметиндена малеата при лечении сезонного аллергического ринита у детей в возрасте от 6 до 18 лет изучена в плацебо контролируемом, рандомизированном, многоцентровом исследовании в Германии. Диметиндена малеат в дозе 4 мг в день или плацебо применяли у 119 больных с аллергическим ринитом (58 - активный препарат, 61 - плацебо). Оценивали в баллах тяжесть симптомов со стороны носа и глаз. По основному параметру эффективности, влиянию на показатели тяжести на 3-й день лечения, диметиндена малеат значимо превосходил плацебо (р = 0,0098). Нежелательные явления, включая чувство усталости, в основной группе возникали в незначительно чаще. Серьезных побочных реакций не отмечено. Сделан вывод об эффективности и безопасности диметиндена малеата при лечении аллергического ринита даже у молодых пациентов в возрасте от 2 до 6 лет (20).

Проведено изучение защитного действия диметиндена малеата в дозах 4, 6 и 8 мг или плацебо у больных при тесте провокации гистамином бронхиальной гиперреактивности(модель поствакцинальных осложнений) (пилотное исследование, n = 144 в каждой группе). Частота предупреждения сужения бронхов возрастала с 0/4 на фоне плацебо до 3/4 при использовании препарата в дозе 8 мг при 3-х кратном введение препарата -за 8 часов до провокации, непосредственно перед провокацией и через 8 часов после провокации. Авторы сделали вывод, что диметиндена малеат эффективен в предупреждении гиперреактивности бронхов (21).

В плацебо контролируемом, двойном слепом клиническом исследовании определяли частоту периоперационных осложнений (п= 240) в результате высвобождения гистамина в ответ на нагрузку раствором Рингера или Гемакцелем. Комбинация 4 мг диметиндена малеата и 200 мг циметидана эффективно (р < 0,0001) предупреждала указанные нарушения. Дизайн исследования был адекватным. В крови определяли концентрацию гистамина для исключения случаев, не связанных с повышенным содержанием гистамина. Авторы пришли к выводу, что указанная комбинация может быть использована для рутинной антигистаминной профилактики (22).

Изучали эффективность диметиндена малеата в дозе 4 мг (лекарственная форма для приема раз в день) и астемизола в дозе 10 (рекомендованная суточная доза для взрослых) для лечения зудящих дерматозов различного генеза. Клиническое исследование в условия GCP двойным слепым методом в параллельных группах больных (23). Эффективность оценивали по состоянию кожи и по субъективной шкале выраженности зуда и нарушений сна, вызванных зудом. Оба препарата показали прекрасную переносимость без тяжелых или выраженных побочных реакций, включая различные биохимические показатели крови. По субъективной шкале диметиндена малеата вызывал только незначительные нежелательные явления ( один случай легкой, преходящей седации, один случай покалывания в желудке длительностью 10 минут), несколько превосходя в этом отношении препарат сравнения. Клиническая эффективность диметиндена малеата была выше по скорости наступления эффекта и по оценке с помощью шкалы (24). Эти результаты изучения эффективности и переносимости были подтверждены при использовании препарата в дозе 2,5 мг два раза в день у 42 больных с дерматозами, сопровождающимися зудом. Препаратом сравнения был также астемизол и эффективность оценивали исследователи и больные (25).

Проведено рандомизированное перекрестное сравнение диметиндена малеата в дозах 3 и 6 мг внутрь, хлорфенирамина малеата (12 мг) или плацебо у 60 здоровых добровольцев в Индии. Активные препараты имели равную эффективность в отношении волдырей и воспалительной гиперемии, вызванной 2 мкг гистамина. У диметиндена малеата различие между дозировками в 3 и 6 было несущественным и поэтому стандартной дозой может быть 3 мг (26).

Сравнивали также клиническую эффективность диметиндена малеата и хлорфенирамина в двойном слепом, многоцентровом исследовании у 93 больных (42 случая аллергического ринита). Исследование проведено в 22 центрах иногда на очень небольших группах (< 4 больных). Однако группы существенно не отличались по демографическим данным и по тяжести состояния. Эффективность также оказалась сравнимой (27).

В другой работе сравнивали диметиндена малеат с дексхлорфенирамином простым слепым методом у 56 больных с сенной лихорадкой. Симптомы со стороны рта, носа, глаз и легких оценивали по 4 балльной шкале. Диметиндена малеат значительно улучшал все симптомы, тогда как влияние дексхлорфенирамина на заложенность носа и ринорею полости носа был незначимым (28).

У 60 больных с зудящими дерматозами сравнивали диметиндена малеат и астемизол. Исследование было открытым, так как диметиндена малеат применяли в дозе 2,5 мг два раза в день, а астемизол в дозе 10 мг по утрам. Эффективность оказалась сравнимой в обеих группах, но диметиндена малеат начинал действовать быстрее (29).

При оценке результатов клинических исследований необходимо помнить, что до настоящего времени нет объективных методов количественного определения зуда. Поэтому для научнообоснованного заключения об эффективности H1-антигистаминных препаратов необходимо принимать во внимание параметры оценки зуда, такие как визуальная аналоговая шкала, контроль с плацебо или параметры, сопровождающие зуд (волдыри и гиперемия).

В целом, за последние 40 лет проведено около 60 клинических исследований диметиндена малеата более чем у 6000 больных с обоснованными протоколами для времени их выполнения. Для оценки таких исследований необходимы определенные стандарты. Однако нельзя считать недостоверными материалы работ, выполненных до внедрения GCP. Эти исследования необходимо критически оценивать в отношении воспроизведения результатов и обработки данных с далеко идущими заключениями.

Обычная эффективная суточная доза диметиндена малеата в клинических исследованиях колебалась от 3 до 8 мг при использовании в течение от нескольких дней и до нескольких месяцев. Наиболее длительное лечение продолжалось около 6 месяцев, о чем сообщено в одном из ранних исследований (19). В различных клинических работах диметиндена малеат интенсивно изучался у детей: самый молодой пациент имел возраст 1 месяц.

В различных плацебо контролируемых и сравнительных исследованиях были положительно оценены принципиальные показания: укусы насекомых, эндогенный зуд, экзема, зудящие дерматозы и крапивница.

Эффективность по показанию «зуд при ветряной оспе», показана при многоцентровом изучении у детей. Это исследование не имело плацебо контроля, что может рассматриваться как недостаток дизайна. Позднее проведено изучение по стандартам GCP у 128 детей, в котором подтверждена эффективность препарата при зуде, а также показана хорошая переносимость (только 2 случая усталости в группе с диметиндена малеатом) (30).

Таким образом, оценивая результаты проведенных исследований, а также общий уровень обеспокоенности врачебного сообщества актуальностью использования седативных антигистаминных средств стоит отметить практическую незаменимость диметиндена малеата в пределах показаний. Кроме того, что немаловажно препарат обладает широчайшей изученностью, что позволяет прогнозировать результаты и качество лечения.

ЛИТЕРАТУРА

1. Баррет В.Е., и соавт.; Фармакологическое исследование диметиндена малеата (Форхистал®); Токсикол. Прикл. Фармакол. 3 534-544 (1961)
2. Рейнхарт Д., и соавт.; Антагонисты Н1 -рецепторов: сравнительная фармакология и клиническое применение; Клин Еженед. 60 983-990 (1982)
3. Лау Г.И.А., и соавт.; Двойное влияние антигистаминных средств на перитонеальные тучные клетки крыс б индукция и угнетение высвобождения гистамина; Действие Агентов 16 176-178 (1985)
4. Лиу В.Л., и соавт.; Угнетающее влияние стереоизомеров диметиндена малеата (фенистил) на высвобождение гистамина из перитонеальных тучных клеток крыс; Действие Агентов, Выпуск Специальной конференции. С302-С304 (1992)
5. Лиу В.Л., и соавт.; Угнетающее влияние стереоизомеров диметиндена малеата (фенистил) на высвобождение гистамина на примере влияния на секреторную активность клеток АПУД системы желудка; Действие Агентов, Выпуск Специальной конференции. С306-С308 (1992)
6. Векслер Л.; Клиническое изучение диметиндена: Совр. Тер. Исслед. 4 306-309 (1962)
7. Моримото С., и соавт.; Сравнительное изучение некоторых фармакологических эффектов 2-(1-[2-диметиламиноэтил)-3-инденил] этил) пиридин малеата (диметпиридена малеат) и хлорфенирамина малеата; Ж.Мед. Центра гор. Осака 14 19-30 (1965)
8. Плюммер А.Дж., и соавт.; Форхистал: экспериментальные данные; Превентивная медицина 2 22-26 (1960)
9. Лейшнер Ф.; Фармакологические свойства диметпириндена; Исследования института экспериментальной фармакологии Женева, отчет(1972)
10. Галли А.; Фармакологическая оценка. Изучение антигистаминных свойств геля фенистила; Аллергология Оксфорд 2кв. 12-14 (1977)
11. Биби Г., и соавт.; Лечение диметпириндена малеатом рецидивирующего спастического крупа; Клин. Исслед. Лекарств 10 141-145 (1984)
12. Шафлер К., и соавт.; Определение анестезирующей активности диметиндена малеата при местном применении в сравнении с лидокаином и плацебо при использовании количественной/объективной алгезиметрии (ЛАЗЕР-СЕП) у здоровых добровольцев; отчет FDA (1991)
13. Шафлер К., и соавт.; Определение местноанестезирующей активности диметиндена малеата с помощью лазерной алгезиметрии у здоровых добровольцев; Исслед. Лекарств 42 (II) 1332-1335 (1992)
14. Арнера И, и соавт.; Фармакокинетика диметиндена малеата после внутривенного и перорального применения у здоровых добровольцев; Исслед Лекарств 40 (П) 1346-1348 (1990)
15. Лейшнер Ф.; Изучение антигистаминных свойств Zy 16621 А у морских свинок; Исслед Лекарств 41 (I) 256-277 (1990)
16. Швабе У., Антиаллергические средства в Швабе Н. Паффрат Д (Изд);Отчет о рецептурных препаратах 1998, Шпрингер, Берлин 44-47 (1999)
17. Бауер С.-П. Лечение диметиндена малеатом зуда при ветряной оспе. Педиатрия 28 1-3 (1997)
18. Инглиш В., и соавт.; Лечение диметиндена малеатом пруриты, вызыванного вирусом варицелла зостер у детей; Исслед. Лекарств. 47 (П) 1233-1235 (1997)
19. Морсбах П.; Результаты лечения антигистаминным средством - фенистил; Практика, 51 232-236 (1962)
20. Балда Г., и соавт.; Эффективность и переносимость пеллет диметиндена малеата (фенистил-ОРД) в сравнении с плацебо у больных с массой тела между 35 и 43 кг и страдающих сезонными аллергическими ринитами; Исслед. Лекарств. 49(II) 1200-1212 (1998)
21. Хакауф Г., и соавт.; Изучение защитного действия диметиндена малеата (фенистил капли) при вызываемом гистамином бронхоспазме у добровольцев с гиперреактивностью бронхов; Клинический отчет FDA (1994)
22. Лоренц В., и соавт.; Частота и клиническое значение высвобождения гистамина в периоперационном периоде: рандомизированное изучение нагрузки объемом и антигистаминных средств после вводного наркоза. Ланцет 343 933-940
23. Матчлер Е., и соавт.; Часть 2.9: Тканевые гормоны. В: Эффекты Лекарств - основные принципы и терапевтические аспекты; Медфарм; СЗС Пресс Бока Ратон: Анн Арбор; Бостон (1995)
24. Петруззеллис В.; Применение фенистила один раз в день в капсулах с замедленным высвобождением по 4 мг при лечении зуда у больных с экземой. Двойное слепое контролируемое исследование в сравнении с активным препаратом. Исслед. Лекарств. 49 920-945(1998)
25. Мескита-Жуимарес Дж., и соавт.; Сравнение диметиндена и астемизола при лечении зудящих экзематозных нарушений: рандомизированное, двойное слепое, сравнительное исследование; Евр. Ж. Дерматол. 4 202-206 (1994)
26. Батт А.Д., и соавт.; Сравнительное влияние диметиндена малеата и хлорфенирамина малеата на вызываемые гистамином волдыри и гиперемию; Ж. Межд. Мед. Исслед. 19 479-483 (1991)
27. Симпсон-Лайанг Дж.; Фенистил-ретард при зуде. Двойное слепое исследование в сравнении с хлорфенирамина малеатом замедленного высвобождения в общей практике; Отчет предоставленный в EDA (1985)
28. Пуасон А., и соавт.; Изучение нового антигистаминного средства диметиндена малеата при поллинозе; Газ. Мед. Фр. 91 65-70 (1984)
29. Киен Р., и соавт.; Сравнение фенистила и гисманала у больных с хроническими зудящими дерматозами; Аллергол. 11 512-515 (1987)
30. Херберг К.-И, и соавт.; Изучение влияния диметиндена малеата на важные для безопасности потребности при повторных приемах по вечерам в дозе 1x4 мг/дн; Информация, включенная в периодический отчет о побочных эффектах ДМ 3 (1988)
31. Витте Р.У., и соавт.; Изучение переносимости и эффективности диметиндена малеата (фенистил 4 мг один раз в день) при длительном применении, Минерва Педиатрика 2, 22-23 (1995)