ИНСТРУКЦИЯ
по медицинскому применению препарата
(информация для специалистов)

НовоСэвен® (NovoSeven®)

Регистрационный номер:

П № 012454/01

Торговое название препарата:

НовоСэвен®

Международное непатентованное название:

Эптаког альфа (активированный): рекомбинантный коагуляционный фактор VIIa.

Лекарственная форма:

лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения.

Описание: белый гомогенный лиофилизат.

Состав:

Флаконы:

Компонент	1,2 мг	2,4 мг	4,8 мг
Активное вещество:
Эптаког альфа (rFVIIa)	1,2 мг  (60 КЕД)	2,4 мг  (120 КЕД)	4,8 мг  (240 КЕД)
Неактивные вещества:
Натрия хлорид	5,84 мг	11,68 мг	23,36 мг
Кальция хлорид дигидрат	2,94 мг	5,88 мг	11,76 мг
Глицилглицин	2,64 мг	5,28 мг	10,56 мг
Полисорбат 80	0,14 мг	0,28 мг	0,56 мг
Маннитол	60,0 мг	120,0 мг	240,0 мг
Азот (для заполнения свободного объема флакона)	q.s.	q.s.	q.s.

1 КЕД соответствует 1000 МЕ (Международных Единиц). После разведения в 1 мл раствора содержится 0,6 мг эптакога альфа (активированного).

Фармакотерапевтическая группа:

гемостатическое средство.

Код АТХ: В02ВD08.

Фармакологические свойства:

Эптаког альфа (активированный) представляет собой рекомбинантный фактор свертывания VIIа с молекулярной массой, равной приблизительно 50000 дальтон, получаемый методом генной инженерии из клеток почек хомячков (BHK-клетки).

Фармакодинамические свойства

НовоСэвен® содержит активированный рекомбинантный фактор свертывания VII. Механизм действия препарата заключается в связывании фактора VIIа с высвободившимся тканевым фактором. Образовавшийся комплекс активирует фактор IX с образованием активного фактора IXа и фактор X с образованием активного фактора Xa, что приводит к первичному превращению небольшого количества протромбина в тромбин. Тромбин активирует тромбоциты и факторы V и VIII в зоне повреждения и путем превращения фибриногена в фибрин обеспечивает образование гемостатической пробки. В фармакологических дозах препарат НовоСэвен напрямую, независимо от тканевого фактора, активирует фактор X на поверхности активированных тромбоцитов, локализованных в зоне повреждения. Это приводит к образованию из протромбина тромбина в большом количестве независимо от тканевого фактора. Таким образом, фармакодинамический эффект фактора VIIа заключается в усиленном местном образовании фактора Xa, тромбина и фибрина. Теоретически нельзя полностью исключить риск системной активации свертывания крови у больных, страдающих заболеваниями, предрасполагающими к развитию ДВС-синдрома.

Фармакокинетические свойства

Ингибиторная гемофилия А и В
Используя коагуляционный метод определения активности фактора VII, фармакокинетические свойства препарата НовоСэвен изучали в 25 случаях вне условий кровотечения и в 5 случаях кровотечения.
Была проанализирована коагуляционная активность фактора VII в плазме крови до и в течение 24 часов после введения препарата НовоСэвен. Фармакокинетика препарата НовоСэвен при однократном введении в дозе 17,5, 35 и 70 мкг на кг массы тела носила линейный характер. Средние кажущиеся объемы распределения в устойчивом состоянии и в фазе выведения составили 106 и 122 мл/кг в условиях вне кровотечения и 103 и 121 мл/кг при кровотечении. Средний клиренс в двух группах составил 31,0 мл/час х кг и 32,6 мл/час х кг, соответственно. Выведение препарата было описано с помощью среднего времени нахождения в плазме крови и периода полувыведения, которые соответственно составили 3,44 часа и 2,89 часа (средние показатели) для условий вне кровотечения и 2,97 и 2,30 часа при кровотечении. Средний показатель восстановления плазмы составил 45,6% у больных вне условий кровотечения и 43,5% у больных во время кровотечения.

Дефицит фактора VII
Фармакокинетика препарата
НовоСэвен при однократном введении в дозе 15 и 30 мкг на кг массы тела не имела существенных различий по дозо-независимым параметрам общему клиренсу (70,8-79,1 мл/час х кг), объему распределения в устойчивом состоянии (280-290 мл/кг), среднему времени нахождения в плазме (3,75 - 3,80 часа) и периоду полувыведения (2,82 - 3,11 часа). Средний показатель восстановления плазмы in vivo составил приблизительно 20%.

Тромбастения Гланцмана
Фармакокинетика препарата
НовоСэвен у больных, страдающих тромбастенией Гланцмана, не изучалась, но предполагается, что она подобна фармакокинетике данного препарата у больных гемофилией А и В

Показания к применению:

НовоСэвен используется для остановки кровотечений и предупреждения кровотечений при проведении хирургических вмешательств и инвазивных процедур в следующих группах больных:

• У больных наследственной гемофилией с титром ингибиторов факторов свертывания VIII или IX > 5БЕ
• У больных наследственной гемофилией с ожидаемой иммунной реакцией на введение фактора VIII или фактора IX на основании анамнеза
• У больных приобретенной гемофилией
• У больных с врожденным дефицитом фактора VII
• У больных тромбастенией Гланцмана при наличии антител к гликопротеинам IIb-IIIa и рефрактерностью (в настоящем или в прошлом) к трансфузиям тромбоцитарной массы.

Противопоказания:

Известная повышенная чувствительность к активному компоненту, наполнителям или к белкам мышей, хомячков или коров может служить противопоказанием к назначению препарата НовоСэвен

Способ применения и дозы:

Ингибиторная гемофилия А или В, или приобретенная гемофилия
Дозы
Показано как можно более раннее введение препарата НовоСэвен после начала кровотечения. Рекомендуемая начальная доза, вводимая внутривенно струйно, составляет 90 мкг на кг массы тела больного. После первой инъекции введение препарата НовоСэвен можно повторять. Длительность лечения и интервал между введениями препарата определяются тяжестью кровотечения или характером инвазивной процедуры/хирургического вмешательства
Частота введения препарата
Каждые 2-3 часа до достижения гемостаза. Если имеются показания для продолжения лечения после остановки кровотечения, то интервалы между введениями препарата могут быть последовательно увеличены до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения в соответствии с показаниями.

Кровотечения легкой и средней степени тяжести (включая амбулаторное лечение)
Было показано, что раннее введение препарата в дозе 90 мкг на кг массы тела в амбулаторных условиях позволяет эффективно контролировать кровотечения легкой и средней тяжести в суставы, мышцы, кожу и слизистые оболочки. Для обеспечения гемостаза вводили 1-3 дозы препарата с 3-часовыми интервалами, для поддержания эффекта назначалась еще одна доза препарата НовоСэвен. Продолжительность амбулаторного лечения не должна превышать 24 часов.

Кровотечения тяжелой степени
Рекомендуемая начальная доза препарата составляет 90 мкг на кг массы тела и может вводиться на этапе транспортировки в клинику, где обычно лечится данный пациент. Схема дальнейшей терапии зависит от типа и тяжести кровотечения. В начале лечения препарат вводится каждые два часа до наступления клинического улучшения. При наличии показаний к продолжению терапии интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 3 часов в течение 1-2 суток. В последующем, интервалы между введениями препарата можно увеличивать до 4, 6, 8 или 12 часов на весь период лечения в соответствии с показаниями. Продолжительность лечения тяжелого кровотечения может составлять 2-3 недели или более при наличии клинических показаний.

Инвазивные вмешательства/хирургические операции
Непосредственно перед вмешательством вводится начальная доза 90 мкг на кг массы тела пациента. Вторая доза вводится через 2 часа, а затем препарат вводится с 2-3-часовыми интервалами на протяжении первых 24-48 часов в зависимости от проводимого вмешательства и клинического состояния пациента. При больших операциях лечение продолжается 6-7 суток с 2-4-часовыми интервалами между введением доз. При проведении лечения на протяжении следующих 2 недель интервалы между введениями препарата могут быть увеличены до 6- 8 часов. Общая продолжительность применения препарата после больших операций может составлять 2-3 недели вплоть до заживления.

Дефицит фактора VII
Дозировка, диапазон доз и интервал между введениями
Рекомендуемые дозы для остановки кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур составляют 15-30 мкг на кг массы тела. Препарат вводится каждые 4-6 часов до достижения гемостаза. Дозы и частота введения уточняются в индивидуальном порядке

Тромбастения Гланцмана
Дозировка, диапазон доз и интервал между введениями
Рекомендуемая доза для контроля кровотечений и профилактики кровотечений при проведении хирургических вмешательств или инвазивных процедур составляет 90 мкг (80-120 мкг) на кг массы тела. Препарат вводится каждые 2 часа (1,5-2,5 часа). Для обеспечения стойкого гемостаза требуется не менее трех доз. Рекомендуется внутривенный болюсный способ введения, поскольку при капельном введении эффективность препарата может снижаться. У больных тромбастенией Гланцмана без рефрактерности препаратом выбора является тромбоцитарная масса.

Побочные эффекты

На основании опыта использования препарата в клинической практике побочные эффекты встречаются редко (<1 на 1000 стандартных доз). При анализе по органам и системам органов были получены следующие показатели частоты развития побочных эффектов, включая серьезные и несерьезные реакции:

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы
Очень редко (<1/10000)
Выявлено несколько случаев коагулопатий, таких как повышение уровня Д-димера и коагулопатии накопления Больные с повышенным риском развития диссеминированного внутрисосудистого свертывания (см раздел «Специальные предупреждения и особые меры предосторожности») подлежат строгому наблюдению с лабораторным контролем.

Нарушения со стороны сердца
Очень редко (<1/10000).
Инфаркт миокарда: см. ниже в разделе “Серьезные побочные эффекты в клинической практике”

Желудочно-кишечные расстройства
Очень редко (<1/10000).
Описано несколько случаев тошноты

Общие расстройства и нарушения в зоне введения
Редко (>1/10000, <1/1000).
Описаны случаи недостаточной эффективности (снижение терапевтического действия). Необходимо, чтобы схема назначения препарата НовоСэвен соответствовала рекомендуемым режимам, описанным в разделе «Дозировка».
Очень редко (<1/10000)
Возможна лихорадка. Также в очень редких случаях отмечается боль (особенно в месте инъекции).

Изменения лабораторных показателей
Очень редко (<1/10000)
Зарегистрированы случаи повышения уровня аланинаминотрансферазы, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и протромбина.

Нарушения со стороны нервной системы
Очень редко (<1/10000).
Описаны случаи цереброваскулярных нарушений, в том числе инфаркта мозга и ишемии мозга: см. ниже в разделе «Серьезные побочные эффекты в клинической практике»

Кожные реакции и нарушения со стороны подкожной клетчатки
Возможно появление кожной сыпи

Сосудистые нарушения
Очень редко (<1/10000)
Описаны случаи тромбоза вен: см. ниже в разделе “Серьезные побочные эффекты в клинической практике” Описаны случаи кровотечения на фоне применения препарата НовоСэвен. Предполагается, что НовоСэвен не является причиной кровотечения, однако уже возникшее кровотечение может продолжаться в случае недостаточной эффективности или неправильной дозировки препарата.

На постмаркетинговом этапе были зарегистрированы следующие серьезные побочные эффекты:

• Артериальный тромбоз: инфаркт или ишемия миокарда, цереброваскулярная патология и инфаркт кишечника. В подавляющем большинстве случаев больные с этими осложнениями имели предрасположенность к развитию артериального тромбоза (сопутствующее заболевание, возраст, атеросклероз или другие нарушения, описанные в разделе «Специальные предупреждения и особые меры предосторожности»).
• Венозный тромбоз: тромбофлебит, тромбоз глубоких вен и их осложнения - тромбоэмболии легочной артерии. В подавляющем большинстве случаев эти больные имели предрасположенность к развитию венозного тромбоза в связи с наличием сопутствующих факторов риска. Больные, у которых существует риск развития венозного тромбоза, обусловленный сопутствующими заболеваниями, наличием тромбоза в анамнезе, иммобилизацией в послеоперационном периоде или катетеризацией вены, нуждаются в тщательном наблюдении.

Спонтанных анафилактических реакций в клинической практике зарегистрировано не было, однако больные с отягощенным аллергологическим анамнезом требуют тщательного наблюдения. Антител к фактору VII у больных гемофилией А и В выявлено не было. Описаны отдельные случаи появления антител к фактору VII после применения препарата НовоСэвен у больных с дефицитом фактора VII. Этим больным ранее переливали человеческую плазму и/или плазматический фактор VII. У двух больных был выявлен ингибирующий эффект антител in vitro. У больных с дефицитом фактора VII следует проводить контроль на антитела к фактору VII. Описан один случай ангионевротического отека у больного, страдающего тромбастенией Гланцмана, после введения препарата НовоСэвен.

Передозировка:

У пожилого пациента (старше 80 лет) мужского пола, страдающего дефицитом фактора VII, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 10-20 раз наблюдалось тромботическое осложнение Других тромботических осложнений от передозировки не наблюдалось, в том числе, после лечения 6-летнего мальчика, страдающего гемофилией А с ингибиторами, получившего препарат в дозе, превышавшей рекомендуемую дозу в 8-10 раз.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Данные о риске возможного взаимодействия между препаратом НовоСэвен и концентратами факторов свертывания отсутствуют. Не следует одновременно вводить концентраты протромбинового комплекса (активированные или неактивированные) и НовоСэвен По имеющимся данным, антифибринолитики снижают интраоперационную кровопотерю у больных гемофилией, особенно, при ортопедических операциях и операциях на тканях с высокой фибринолитической активностью, например: в полости рта. Опыт комбинированного применения антифибринолитиков и препарата НовоСэвен ограничен.

Особые указания

Мониторинг в процессе лечения - лабораторные исследования
Терапия препаратом НовоСэвен не требует лабораторного контроля. Дозы препарата определяются в зависимости от тяжести кровотечения и клинического эффекта. Было показано, что после введения препарата НовоСэвен протромбиновое время (ПВ) и активированное парциальное тромбопластиновое время (АПТВ) снижаются, однако корреляции между ПВ и АПТВ и клинической эффективностью препарата НовоСэвен выявлено не было.
При патологических состояниях, сопровождающихся повышенным высвобождением тканевого фактора, применение препарата НовоСэвен может быть связано с потенциальным риском развития тромботических осложнений или синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС) К таким состояниям относятся тяжелый атеросклероз, размозженные раны, септицемия и ДВС-синдром. Поскольку рекомбинантный фактор свертывания VIIа - препарат НовоСэвен - может содержать следовые количества мышиного IgG, коровьего IgG и прочие остаточные белки культуры (сывороточные белки хомячков и коров), у больных, получающих данный препарат, существует очень малая возможность развития повышенной чувствительности к этим белкам. При тяжелых кровотечениях препарат желательно использовать в клиниках, специализирующихся на лечении гемофилии с ингибиторами к факторам свертывания VIII или IX, а, если это невозможно, в тесном сотрудничестве с врачом, специализирующемся на лечении гемофилии Продолжительность амбулаторной терапии не должна превышать 24 часов. Если за это время не удается остановить кровотечение, обязательна госпитализация больного. Пациенты или лица, осуществляющие уход за ними, должны, при первой же возможности, сообщать лечащему врачу или в клинику о каждом случае применения препарата НовоСэвен в домашних условиях. У больных с дефицитом фактора VII следует контролировать протромбиновое время и активность фактора VII до и после введения препарата НовоСэвен. Если активность фактора VIIa не достигает ожидаемого уровня или кровотечение продолжается, несмотря на применение препарата в рекомендуемых дозах, можно предположить образование антител. В этом случае следует провести анализ на наличие антител. Данные о риске тромбоза у больных с дефицитом фактора VII на фоне лечения препаратом НовоСэвен отсутствуют. Неиспользованные продукты и отходы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.

Использование во время беременности и кормления грудью

Как показали опыты на животных, внутривенное введение препарата НовоСэвен не оказывает влияния на развитие плода, фертильность и репродуктивные свойства. Не известно, способен ли НовоСэвен при введении беременной женщине вызывать повреждение плода или приводить к нарушению репродуктивной функции. Применение препарата НовоСэвен у беременных женщин следует ограничить строгими показаниями. Использование во время кормления грудью: не известно, выделяется ли НовоСэвен с грудным молоком. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата НовоСэвен кормящим матерям.

Влияние на способность к вождению автомобиля и обслуживание машин

Неизвестно.

Форма выпуска:

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения 1,2 мг (60 КЕД); 2,4 мг (120 КЕД) или 4,8 мг (240 КЕД) во флаконе из бесцветного стекла, закупоренном пробкой из бромбутиловой лиофилизационной резины, алюминиевым колпачком и пластмассовой крышкой «Snap-off», в комплекте с растворителем (вода для инъекций) во флаконе из бесцветного стекла, закупоренном пробкой из бромбутиловой резины с тефлоновым покрытием изнутри, алюминиевым колпачком и пластмассовой крышкой «Snap-off», стерильным адаптером для флакона (для разведения); стерильным одноразовым полипропиленовым шприцем для разведения и введения; стерильной системой для переливания; двух спиртовых тампонов для обработки резиновых пробок на флаконах; инструкцией по применению в коробке из картона.

Условия хранения:

Хранить при температуре от 2°С до 8°С (в холодильнике).
Хранить в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света.
Не замораживать, чтобы не повредить флакон с растворителем.
Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности:

Срок годности препарата в коммерческой упаковке составляет 3 года.
Было показано, что при температуре 25°С препарат сохраняет химические и физические свойства в течение 24 часов после разведения. С микробиологической точки зрения препарат следует использовать сразу же после разведения. В том случае, если весь разведенный препарат вводится не сразу, ответственность за продолжительность и условия хранения (как правило, это не более 24 часов при температуре от 2°С до 8°С), несет пользователь, за исключением случаев разведения препарата в контролируемых, асептических условиях, подтвержденных в установленном порядке. Не использовать после истечения срока годности.

Условия отпуска из аптек:

По рецепту врача

Производитель:

Ново Нордиск А/О Ново Алле DK-2880 Багсваерд Дания

Представительство в Москве
Ново Нордиск А/С
119330, Москва,
Ломоносовский проспект, 38, офис 11.
Тел: (495) 956-11-32
Факс: (495) 956-50-13

---

Руководство по использованию препарата НовоСэвен®

Разведение Всегда соблюдайте правила асептики. Нагрейте флаконы с препаратом НовоСэвен (лиофилизатом) и растворителем (водой) до комнатной температуры (но не выше 37°С), например: подержав флаконы у себя в руках. Удалите защитный пластмассовый колпачок с флакона с лиофилизатом и флакона с растворителем Если колпачка нет или он одет неплотно, не используйте данный флакон. Обработайте резиновые пробки спиртовыми тампонами. Дайте им высохнуть перед использованием.
	Достаньте шприц из упаковки. Откройте упаковку с адаптером для флакона. Удерживая адаптер для флакона в раскрытой упаковке, плотно накрутите его на шприц. Будьте осторожны: не дотрагивайтесь до наконечника адаптера для флакона.
	Оттягивая поршень шприца назад, наберите в шприц воздух в объеме, равном объему флакона с водой (мл равны см3 на шприце) Будьте осторожны: не дотрагивайтесь до острия адаптера для флакона.
	Защелкните адаптер для флакона на флаконе с водой. Нажимая на поршень, вводите воздух во флакон до тех пор, пока не почувствуете стойкое сопротивление.
	Перевернув флакон вверх дном, полностью наберите воду из флакона в шприц.
	Удалите пустой флакон наклоняя шприц с адаптером для флакона.
	Защелкните адаптер для флакона, присоединенный к шприцу, на флаконе с лиофилизатом. Держите шприц в слегка наклоненном состоянии в направлении вниз Введите воду во флакон, медленно надавливая на поршень шприца. Струя воды не должна попадать непосредственно на лиофилизат, так как это может вызвать «вспенивание».
	Медленно вращайте флакон до полного растворения лиофилизата. Не трясите флакон, поскольку при этом может образоваться пена.
Перед применением следует проверить приготовленный раствор препарата НовоСэвен на наличие механических частиц и бесцветность. Имеющийся в наборе одноразовый шприц совместим с приготовленным раствором, но нельзя хранить растворенный препарат в пластиковых шприцах. Рекомендуется использовать препарат НовоСэвен сразу же после разведения.
Введение
	Убедитесь в том, что поршень полностью вошел в шприц перед тем, как вытягивать его как показано на рисунке (поршень может быть вытолкнут под давлением в шприце). Держа шприц в перевернутом состоянии («вверх дном»), наберите весь приготовленный раствор в шприц.
	Открутите адаптер для флакона с пустого флакона. Препарат НовоСэвен готов для введения. Следуйте обычной процедуре введения с использованием приложенной системы для переливания. Вводите препарат НовоСэвен в вену в течение 2-5 минут.
	Шприц, адаптер для флакона, флаконы, система для переливания и любой неиспользованный продукт и использованные материалы следует уничтожать в соответствии с местными требованиями.