Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

   

Раннее применение дазатиниба после развития цитогенетической или гематологической резистентности к иматинибу у пациентов с хроническим миелолейкозом

Alfonso Quintas-Cardama, MD1; Jorge E. Cortes, MD1; Susan O’Brien, MD1; Farhad Ravandi, MD1; Gautam Borthakur, MD1; David Liu, MD, PhD2; Eric Bleickardt, MD3; Tai-Tsang Chen, PhD3; Hagop M. Kantarjian, MD1

Введение. Несмотря на то что многие больные хроническим миелоидным лейкозом (ХМЛ) хорошо отвечают на терапию иматинибом, в последующем значительная часть пациентов теряет первоначальный ответ на лечение. Утрата чувствительности к иматинибу часто связана с мутациями BCR-ABL. Дазатиниб ингибирует Bcr-Abl в 325 раз сильнее иматиниба и дает высокую частоту стойких ответов в хронической фазе ХМЛ после неудачи лечения иматинибом. МЕТОДЫ. Для определения оптимального времени для назначения дазатиниба после утраты чувствительности к иматинибу были проанализированы данные исследований дазатиниба у пациентов с хронической фазой ХМЛ. Распределение больных по группам проводилось в зависимости от того, насколько рано они начинали получать дазатиниб (т. е. либо сразу после цитогенетического рецидива во время лечения иматинибом, либо после цитогенетического и гематологического рецидивов). РЕЗУЛЬТАТЫ. Среди пациентов, которые получали дазатиниб после утраты большого цитогенетического ответа (БЦО) на иматиниб, удалось достичь полного цитогенетического ответа (ПЦО) в 72 % случаев, по сравнению с 42 % случаев у пациентов, начавших лечение дазатинибом после утраты как большого цитогенетического, так и полного гематологического ответов (ПГО). Бессобытийная выживаемость (БСВ) при раннем назначении дазатиниба тоже была выше (24-месячная БСВ: 89 % после утраты БЦО на иматиниб и 29 % после утраты как БЦО, так и ПГО). Среди пациентов, которые не имели БЦО на иматиниб и получали лечение после утраты ПГО, ПЦО на дазатиниб удалось получить у 26 %, а 24-месячная БСВ составила 64 %. Во всех трех группах частота ПЦО была одинаковой у больных с наличием или отсутствием предсуществовавших мутаций BCR-ABL. ВЫВОДЫ. Результаты данного исследования свидетельствуют, что оптимальный результат достигается, если дазатиниб назначается рано после развития резистентности к иматинибу.
Cancer 2009;115:2912–21. © 2009 American Cancer Society.
КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: дазатиниб, хронический миелоидный лейкоз, иматиниб, резистентность к противоопухолевому препарату.

Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ) — клональное миелопролиферативное заболевание, характеризующееся реципрокной хромосомной транслокацией t(9;22)(q34;q11.2), которая приводит к образованию Филадельфийской хромосомы (Ph) и химерного гена BCR-ABL. Образующийся онкобелок Bcr-Abl является конститутивно активной тирозинкиназой, придающей лейкозным клеткам преимущество в выживании за счет усиленной пролиферации и сниженного апоптоза и увеличивающей геномную нестабильность посредством подавления репарации ДНК.1 Более чем в 80 % случаев ХМЛ диагностируется во время начальной, хронической фазы заболевания.2 Без эффективного лечения пациенты с хронической стадией ХМЛ неизбежно переходят в продвинутые стадии и имеют короткую продолжительность жизни.

В настоящее время лечение ХМЛ основано на эффективной блокаде активности Bcr-Abl. Первым таргетным препаратом против BcrAbl, одобренным для лечения ХМЛ, был иматиниба мезилат (Гливек; Novartis Pharmaceuticals, Базель, Швейцария).3,4 Несмотря на то что большинство пациентов хорошо отвечают на лечение иматинибом, в международном рандомизированном исследовании III фазы интерферона и STI571 (IRIS) у 31 % участников не удалось получить полный цитогенетический ответ (ПЦО) в течение 12 мес. и ежегодно от 0,4 до 5,5 % пациентов, достигших ПЦО, теряли его3. Резистентность к иматинибу чаще всего возникает в результате мутаций, вызывающих конформационные изменения или меняющих критически важные тирозиновые остатки в иматиниб-связывающей области онкобелка Bcr-Abl.5

Дазатиниб (Спрайсел; Bristol-Myers Squibb, США) — это ингибитор Bcr-Abl II поколения, применяющийся для лечения взрослых, страдающих любой фазой ХМЛ, у которых отмечена резистентность или непереносимость иматиниба. В условиях in vitro дазатиниб в 325 раз активнее иматиниба.6

Лечение дазатинибом индуцирует высокую частоту стойкого ответа на терапию у пациентов с резистентностью или непереносимостью иматиниба, в том числе при всех изученных мутациях BCR-ABL, за исключением замены треонина на изолейцин в кодоне 315 (T315I).7–9

Время начала второй линии терапии после неудачи первоначального лечения может оказывать значительное влияние на результаты лечения в долгосрочной перспективе. Среди получавших иматиниб после неудачи лечения интерфероном-альфа (ИФН-α) более высокая чувствительность и выживаемость отмечены у тех пациентов, которым иматиниб начали вводить во время цитогенетического, а не гематологического рецидива.10,11 Также в недавнем исследовании больных с неудачей лечения иматинибом установлено, что применение терапии второй линии после гематологической резистентности или рецидива по сравнению с началом лечения после цитогенетической резистентности/рецидива является независимым прогностическим фактором низкой выживаемости (p = 0,01; трехлетняя общая выживаемость [ОВ] 57 vs 92 % соответственно).12 Анализ, представленный в настоящей статье, был проведен с целью изучить влияние раннего применения дазатиниба (т. е. после цитогенетического, а не гематологического рецидива при терапии иматинибом) на последующую частоту ответа и результаты лечения в долгосрочной перспективе.

Материалы и методы

Исследованная группа пациентов

Проведен анализ данных, полученных в 3 клинических исследованиях, посвященных терапии хронической фазы ХМЛ дазатинибом: CA180-013, CA180-017 и CA180-034 (табл. 1). CA180-013 (START-C) — это исследование II фазы, в котором пациентам с резистентностью или непереносимостью иматиниба (387 больных) назначали дазатиниб в дозе 70 мг 2 раза в сутки.7 CA180-017 (START-R) представляет собой рандомизированное исследование II фазы, в котором терапию дазатинибом сравнивали с увеличением дозы иматиниба у пациентов, которые были резистентны к иматинибу в дозах 400–600 мг/сут, в исследование включен 101 больной, получавший дазатиниб по 70 мг 2 раза в сутки13. В обоих исследованиях — CA180-013 и CA180-017 — при отсутствии ответа или прогрессировании заболевания разрешалось увеличивать дозу дазатиниба до 90 мг 2 раза в сутки; при развитии нежелательных явлений допускалось временно отменять препарат или уменьшать его дозу до 40 мг 2 раза в сутки. Исследование CA180-034 — это рандомизированное исследование III фазы по подбору оптимальной дозы у пациентов с резистентностью к иматинибу (включая как субоптимальный ответ, так и неудачу лечения) или его непереносимостью (670 больных).14 Дазатиниб назначался в одном из 4 дозовых режимов: 100 мг 1 раз в сутки (n = 167), 50 мг 2 раза в сутки (n = 168), 140 мг 1 раз в сутки (n = 167) и 70 мг 2 раза в сутки (n = 168). В случае отсутствия ответа разрешалось увеличивать дозу дазатиниба до 180 мг 1 раз в сутки или 90 мг 2 раза в сутки, а при развитии нежелательных явлений допускался перерыв в терапии или снижение дозы до 80 мг 1 раз в сутки или 40 мг 2 раза в сутки. Каждое исследование проводилось в соответствии с Хельсинкской декларацией и утверждалось экспертным советом организации или этическим комитетом каждого участвующего центра. От всех пациентов получено письменное информированное согласие.

Таблица 1. Характеристика групп больных, включенных в данное исследование
ПоказательCA180-013: START-C,
n = 114a		CA180-017: START-R,
n = 41b		CA180-034,
n = 138c
Медиана длительности лечения, мес.22,724,911,9
Группа больныхХМЛ-ХСХМЛ-ХСХМЛ-ХС
Критерии включения при резистентности к иматинибуПервичная или приобретенная резистентность к > 600 мг/сут иматиниба или приобретенная резистентность к ≤ 600 мг/сут иматиниба с мутацией BCR-ABL (резистентность к иматинибу высокого уровня)dПервичная или приобретенная резистентность к 400–600 мг/сут иматиниба; исключены больные с известными мутациями BCR-ABL с резистентностью к иматинибу до включения в исследованиеdПервичная или приобретенная резистентность или субоптимальный ответ на ≥ 400 мг/сут иматиниба Число больных, утративших ответ на иматиниб, %
Общее число больных, утративших ответ на лечение11441138
     Утрата БЦО47 (41)19 (46)85 (62)
     Утрата ПГО50 (44)20 (49)39 (28)
     Утрата БЦО и ПГО17 (15)2 (5)14 (10)
Медиана средней суточной дозы дазатиниба, мг112128100
ХМЛ-ХС — хроническая стадия хронического миелоидного лейкоза.
a См. Hochhaus 2008.7
b См. Kantarjian 2007.13
c См. Shah 2007.14
d Замена лейцина на валин в кодоне 248, замена глицина на глутаминовую кислоту в кодоне 250, замена глутамина на гистидин в кодоне 252, замена тирозина на гистидин или фенилаланин в кодоне 253, замена глутаминовой кислоты на лизин или валин в кодоне 255, замена треонина на изолейцин или аланиновую кислоту в кодоне 315, замена фенилаланина на лейцин в кодоне 317 и замена гистидина на пролин или аргинин в кодоне 396.

Определение ответа и анализ данных

Полным гематологическим ответом (ПГО) считали число лейкоцитов в крови не выше верхней границы нормы (ВГН) для данной лаборатории, абсолютное число нейтрофилов 1 × 109/л и более, число тромбоцитов менее 450 × 109/л и не выше ВГН для данной лаборатории, менее 5 % миелоцитов и метамиелоцитов в крови, менее 20 % базофилов в крови, а также отсутствие экстрамедуллярных очагов кроветворения; все перечисленные критерии должны сохраняться не менее 4 нед. Цитогенетические ответы (ЦО) подразделяли по количеству Ph-позитивных метафаз в костном мозге, используя стандартные критерии: 0 % Ph-позитивных метафаз — полный ЦО (ПЦО); от 1 до 35 % — частичный ЦО (ЧЦО). Большой ЦО (БЦО) определялся как сумма ПЦО и ЧЦО (т. е. до 35 % Ph-позитивных метафаз). Большим молекулярным ответом (БМО) считали снижение числа транскриптов BCR-ABL до 0,1 и менее от международного стандартизованного соотношения BCR-ABL:ABL.

В данном анализе проводилась оценка частоты ПГО, БЦО, ПЦО, бессобытийной выживаемости (БСВ), выживаемости без трансформации (ВБТ) и общей выживаемости (ОВ). Для определения всех цитогенетических ответов во время лечения дазатинибом использовались общепринятые цитогенетические методики подсчета Ph-позитивных метафаз в костном мозге. Частота БМО анализировалась только в исследовании CA180-013; при расчете этого показателя знаменателем было число всех оцененных участников.

При анализе БСВ учитывались следующие события: трансформация в фазу акселерации или бластного криза, утрата ПГО или БЦО, увеличение числа лейкоцитов (в два раза от наименьшего уровня до более чем 20 000/ мкл или более чем на 50 000/ мкл при двух измерениях с промежутком не менее 2 нед.) для пациентов, которые не достигли полной гематологической ремиссии, а также летальный исход. В анализ ВБТ были включены следующие события: трансформация в фазу акселерации или бластного криза, летальный исход. При анализе ОВ участников исследования CA180-017, которые впоследствии стали получать иматиниб (n = 10), цензурировали на момент перехода на этот препарат.

Анализ пациентов проводился в зависимости от наличия мутаций в киназном домене Bcr-Abl до лечения дазатинибом, определявшихся методом прямого секвенирования. Регион Bcr-Abl, где располагалась связывающая фосфат АТР петля (Р-петля), был определен как расположение аминокислотных остатков от 248 до 256.

Группы больных

Целью настоящего анализа было выяснить, улучшаются ли результаты лечения больных с хронической фазой ХМЛ и неудачей лечения иматинибом, если дазатиниб назначается после утраты БЦО (раннее применение), а не после утраты как БЦО, так и ПГО (позднее применение). В данный анализ включались пациенты с хронической стадией ХМЛ и приобретенной резистентностью к иматинибу, определявшейся как утрата ПГО или БЦО. В него не были включены пациенты с непереносимостью иматиниба. Больные, отвечающие критериям включения, были разделены на 3 группы в зависимости от информации, предоставленной врачом-исследователем, о лучшем ответе на иматиниб и утрате ответа (цитогенетического и/ или гематологического) во время предыдущего лечения иматинибом до начала терапии дазатинибом. В группу 1 (утрата БЦО) вошли больные, достигшие БЦО на иматиниб и в последующем утратившие его. Утрата БЦО определялась как дальнейшее несоответствие критериям БЦО и увеличение процента Ph-позитивных метафаз до 30 и более. Ни у одного из этих больных исследователи не отметили утраты ПГО. Группа 2 (утрата БЦО и ПГО) включала пациентов, достигших как БЦО, так и ПГО и утративших в последующем оба ответа. В группу 3 (утрата ПГО) входили больные, достигшие ПГО и утратившие его впоследствии, при этом они никогда не достигали БЦО. Больные, утратившие ПГО, но достигшие БЦО, у которых исследователь не подтвердил документально утрату БЦО (n = 37), были исключены из анализа.

Результаты

Характеристики больных

Всего в данный анализ было включено 293 пациента, утративших БЦО или ПГО. В группу 1 (утрата БЦО) вошел 151 больной, в группу 2 (утрата БЦО и ПГО) — 33, в группу 3 (утрата ПГО без предшествующего БЦО) — 109 (табл. 2). Из 33 больных, утративших БЦО и ПГО во время лечения иматинибом (группа 2), одновременная утрата двух ответов отмечена у 4 пациентов. Все остальные больные также утратили БЦО, а в последующем — и ПГО.

Во всех 3 группах более 50 % больных получали более 600 мг/сут иматиниба и 60 % или большее число принимали иматиниб более 3 лет (табл. 2). Медиана длительности ХМЛ была меньше в группах с утратой БЦО (группа 1, 64 мес.) и БЦО/ПГО (группа 2, 67 мес.) по сравнению с группой больных, которые утратили ПГО и ранее не достигли БЦО (группа 3, 79 мес.).

В группе пациентов, утративших БЦО (группа 1), было меньше больных (44 %), у которых во время лечения иматинибом возникли мутации BCR-ABL, по сравнению с группами, в которых отмечалась потеря БЦО и ПГО (67 %) и ПГО (75 %). В 3 группах не отмечено больших различий по частоте отдельных мутаций BCR-ABL.

Таблица 2. Исходные характеристики больныхa
ПоказательГруппа 1: утрата БЦО, раннее начало лечения (n = 151) Группа 2: утрата ПГО и БЦО, позднее начало лечения (n = 33) Группа 3: утрата ПГО (n = 109)
Пол, мужской/женский, %55/4552/4854/46
Медиана возраста (диапазон), годы55 (18–81)60 (28–85)59 (21–81)
Медиана длительности ХМЛ (диапазон), месяцы64 (9–211)67 (13–150)79 (4–251)
Наибольшая доза иматиниба, мг/сут (%)
     400–600484937
     > 600525163
Лечение ИФН-α в анамнезе, %716463
Трансплантация стволовых клеток в анамнезе, %8610
Лечение иматинибом в анамнезе, %
     < 1 года135
     1–3 года332735
     > 3 лет667060
Ответ до начала лечения дазатинибом, %b
     ПГО49612
     БЦО2005
Мутации BCR-ABL, число (%)c60 (44)20 (67)77 (75)
     T315I2 (1)1 (3)1 (1)
     F317L1 (1)—4 (4)
     F359C/I/V8 (6)—6 (6)
     Район P-петлиd19 (14)7 (23)30 (29)
         L248V2 (1)—6 (6)
         G250E6 (4)4 (13)12 (12)
         Q252H1 (1)—2 (2)
         Y253F/H8 (6)1 (3)8 (8)
         E255K/V2 (1)2 (7)4 (4)
T315I — замена треонина на изолейцин в кодоне 315; F317L — замена фенилаланина на лейцин в кодоне 317; F359C/I/V — замена фенилаланина на цистеин, валин или изолейцин в кодоне 359; L248V — замена лейцина на валин в кодоне 248; G250E — замена глицина на глутаминовую кислоту в кодоне 250; Q252H — замена глутамина на гистидин в кодоне 252; Y253F/H — замена тирозина на фенилаланин или валин в кодоне 253; E255K/V — замена глутаминовой кислоты на фенилаланин или валин в кодоне 255.
a Больные, отвечающие критериям включения, были разбиты на группы в зависимости от информации об утрате ответа на иматиниб, предоставленной врачомисследователем.
b Определялся во время исследований дазатиниба.
c Число больных, у которых имелись образцы для исследования мутаций до начала исследования: группа 1, n = 135; группа 2, n = 30; группа 3, n = 103.
d Аминокислотные остатки 248–256.

Эффективность

После лечения дазатинибом (медиана длительности 13,8 мес., диапазон 0,2–30,6 мес.) 90 % всех анализируемых пациентов достигли ПГО, 62 % — БЦО и 51 % — ПЦО. Общая частота БМО составила 40 % среди больных, принимавших участие в исследовании CA180-013, которые были включены в данный анализ. В каждой группе у участников каждого из 3 исследований наблюдалась почти одинаковая частота ответа на лечение (табл. 3). У больных, получавших альтернативные режимы дозирования дазатиниба, не отмечено явных отличий в частоте ответа, но в некоторых случаях таких пациентов было немного. Доля пациентов, достигших ПЦО при лечении дазатинибом после утраты БЦО на иматиниб (группа 1), была близкой в случаях назначения дазатиниба в дозе 70 мг 2 раза в сутки или 100 мг 1 раз в сутки. В группах 2 и 3 только несколько пациентов получали 100 мг дазатиниба 1 раз в сутки, что не позволяет провести сравнение.

У пациентов, утративших БЦО на иматиниб (группа 1; раннее начало лечения), 72 % достигли ПЦО при лечении дазатинибом по сравнению с 42 % больных, которые начали получать препарат после утраты как БЦО, так и ПГО (группа 2; позднее начало лечения) (табл. 3). Частота БМО (данные только из исследования CA180-013) составила 60 % в группе 1 (47 оцененных пациентов) и 29 % в группе 2 (17 оцененных больных). У пациентов, получавших лечение дазатинибом после утраты ПГО, но не имевших ранее БЦО при терапии иматинибом (группа 3), 26 % достигли ПЦО и 26 % — БМО (50 оцененных больных) (табл. 3). Время до достижения ПЦО у ответивших пациентов было одинаковым в 3 группах (рис. 1). Так, у больных, ответивших на лечение, медиана времени до достижения ПЦО (95% доверительный интервал [95% ДИ]) составила 2,9 мес. (95% ДИ 2,8–3,1 мес.) в группе 1, 4,2 мес. (95% ДИ 2,8–5,8 мес.) — в группе 2 и 3,2 мес. (95% ДИ 2,8–5,5 мес.) — в группе 3. У пациентов с ПЦО большинство (80–85 %) достигли его в течение первых 6 мес. лечения.

Таблица 3. Частота полного гематологического ответа, большого цитогенетического ответа (все исследования) и большого молекулярного ответа (только исследование CA180-013) у больных, получавших дазатиниб после утраты ответа на иматиниб
Больные, n/N, %
ПоказательГруппа 1: утрата БЦО на иматинибГруппа 2: утрата БЦО и ПГО на иматинибГруппа 3: утрата ПГО на иматиниб без предшествующего БЦО
ПГО: все больные139/151 (92)28/33 (85)98/109 (90)
БЦО: все больные123/151 (81)21/33 (64)38/109 (35)
ПЦО
    Все больные108/151 (72)14/33 (42)28/109 (26)
    Данные о ПЦО в зависимости от режима/дозирования
        Больные, получавшие 70 мг 2 раза в сутки67/89 (75)10/25 (40)20/78 (26)
        Больные, получавшие 100 мг 1 раз в сутки21/28 (75)1/1 (100)1/9 (11)
        Другие режимы, 50 мг 2 раза в сутки или 140 мг 1 раз в сутки20/34 (59)3/7 (43)7/22 (32)
ПЦО в зависимости от исследования
    Исследование CA180-013, 70 мг 2 раза в сутки36/47 (77)6/17 (35)13/50 (26)
    Исследование CA180-017, 70 мг 2 раза в сутки12/19 (63)1/2 (50)5/20 (25)
    Исследование CA180-034
        100 мг 1 раз в сутки21/28 (75)1/1 (100)1/9 (11)
        50 мг 2 раза в сутки11/17 (65)1/2 (50)2/10 (20)
        140 мг 2 раза в сутки9/17 (53)2/5 (40)5/12 (42)
        70 мг 2 раза в сутки19/23 (83)3/6 (50)2/8 (25)
БМО: исследование CA180-013,70 мг 2 раза в суткиa 28/47 (60)5/17 (29)13/50 (26)
a У всех оцененных больных.
Рис. 1
Рис. 1. Время до полного цитогенетического ответа у больных, получавших дазатиниб после утраты ответа на иматиниб.

Частота ответа у больных с мутациями BCR-ABL

В 3 исследуемых группах возникшие ранее мутации BCR-ABL, по-видимому, не влияли на частоту ПЦО, однако число больных в некоторых случаях было небольшим (табл. 4). У пациентов с мутациями BCR-ABL и больных без каких-либо мутаций BCR-ABL частота ПЦО составила соответственно 77 vs 68 % в группе 1 (утрата БЦО), 45 vs 50 % — в группе 2 (утрата БЦО и ПГО) и 25 vs 31 % — в группе 3 (утрата ПГО без предшествующего БЦО). В группах 1 и 3 частота ПЦО у пациентов с мутациями в области P-петли была близкой к этому показателю у всех остальных больных. В группе 2 частота ПЦО была ниже у пациентов с мутациями в районе P-петли, однако число больных было небольшим (n = 7).

В группе утраты БЦО (группа 1) и утраты БЦО/ ПГО (группа 2) среди оцененных пациентов с мутациями BCR-ABL и без таких мутаций частота БМО была близкой (группа 1: 62 vs 54 % соответственно; группа 2: 31 vs 33 % соответственно). В группе пациентов, утративших ПГО и никогда не имевших ранее БЦО (группа 3), частота БМО была ниже у больных с мутациями BCR-ABL по сравнению с больными без этих мутаций (24 vs 42 % соответственно). Как и в предыдущих исследованиях, у пациентов с мутацией T315I ответа на лечение не наблюдалось.

Таблица 4. Частота полного цитогенетического ответа (все исследования) и большого молекулярного ответа (только в исследовании CA180-013) у больных с имеющимися мутациями BCR-ABL, получавших дазатиниб после утраты ответа на иматиниб
Больные, n/N, %
ПоказательГруппа 1:
утрата БЦО		Группа 2:
утрата БЦО и ПГО		Группа 3:
утрата ПГО
ПЦО
Отсутствие мутаций BCR-ABL		51/75 (68)5/10 (50)8/26 (31)
Любая мутация BCR-ABL46/60 (77)9/20 (45)19/77 (25)
    T315I0/2 (0)0/1 (0)0/1 (0)
    F317L1/1 (100)—0/4 (0)
    F359C/I/V8/8 (100)—1/6 (17)
    Область P-петлиa13/19 (68)2/7 (29)7/30 (23)
        L248V1/2 (50)—2/6 (33)
        G250E5/6 (83)1/4 (25)1/12 (8)
        Q252H0/1 (0)—1/2 (50)
        Y253F/H6/8 (75)1/1 (100)2/8 (25)
        E255K/V1/2 (50)0/2 (0)1/4 (25)
    Образцы недоступны11/16 (69)0/3 (0)1/6 (17)
БМО
    Отсутствие мутаций BCR-ABL13/24 (54)1/3 (33)5/12 (42)
    Любая мутация BCR-ABL13/21 (62)4/13 (31)8/35 (23)
    Образцы недоступны2/2 (100)0/1 (0)0/3 (0)
T315I — замена треонина на изолейцин в кодоне 315; F317L — замена фенилаланина на лейцин в кодоне 317; F359C/I/V — замена фенилаланина на цистеин, валин или изолейцин в кодоне 359; L248V — замена лейцина на валин в кодоне 248; G250E — замена глицина на глутаминовую кислоту в кодоне 250; Q252H — замена глутамина на гистидин в кодоне 252; Y253F/H — замена тирозина на фенилаланин или валин в кодоне 253; E255K/V — замена глутаминовой кислоты на фенилаланин или валин в кодоне 255.
a Остатки 248–256.

Бессобытийная выживаемость, выживаемость без трансформации и общая выживаемость

У больных, получавших дазатиниб после утраты БЦО (группа 1), по сравнению с пациентами, получавшими этот препарат после утраты БЦО и ПГО (группа 2), частота событий (определения даны выше) была ниже (рис. 2А). 24-месячная БСВ в группе 1 составила 89 %, а в группе 2 — 29 %. В группе 2 медиана БСВ равнялась 18,5 мес.; в группе 1 медиана не была достигнута. Частота ВБТ и ОВ в течение 24 мес. составила по 98 % для обоих показателей в группе 1 и по 93 % — в группе 2.

24-месячная БСВ у пациентов, получавших дазатиниб после утраты ПГО и не имевших предшествующего БЦО на иматиниб (группа 3), была ниже (64 %), чем у больных, получавших лечение после утраты БЦО (группа 1), но выше, чем у пациентов, которые получали препарат после утраты БЦО и ПГО (группа 2). Однако больные в группе 3 имели более низкие 24-месячные показатели ВБТ (79 %) и ОВ (86 %), чем пациенты в группах 1 и 2.

Рис. 2
Рис. 2. Анализ выживаемости по Каплану—Мейеру больных, получавших дазатиниб после утраты ответа на лечение иматинибом. (A)
Бессобытийная выживаемость. (B) Выживаемость без трансформации. (C) Общая выживаемость. НД — не достигнута

Обсуждение

Дазатиниб — эффективное лечение для пациентов с неудачей предшествующего лечения иматинибом. Результаты настоящего анализа свидетельствуют, что наиболее высокие показатели частоты ответа на лечение, БСВ, ВБТ и ОВ могут быть достигнуты, если после неудачи лечения иматинибом лечение дазатинибом начато как можно раньше, т. е. после утраты БЦО, а не после утраты как БЦО, так и ПГО. Это согласуется с более ранними наблюдениями применения иматиниба в качестве второй линии терапии после предшествующей неудачи лечения ИФН.10,11 Следует отметить, что время достижения ответа у пациентов, ответивших на лечение, было одинаковым, о чем свидетельствуют перекрывающиеся доверительные интервалы медианы времени до наступления ПЦО, что частично может быть обусловлено небольшим размером выборки в группе 2. Вероятно, улучшение результатов при раннем начале лечения не объясняется более коротким временем достижения ответа, что может быть прогностически благоприятным при ХМЛ.15 Однако у больных, начавших лечение дазатинибом в группе 1 раньше всех, показатели ПЦО были самыми высокими. У пациентов в этой группе, получавших дазатиниб по 70 мг 2 раза в сутки или по 100 мг 1 раз в сутки, частота ПЦО была одинаковой.

В предыдущих исследованиях мутации BCR-ABL обнаружены у 50–90 % больных с приобретенной резистентностью к иматинибу.16–19 В данном анализе у пациентов, утративших как БЦО, так и ПГО на иматиниб (группа 2), а также у больных, утративших ПГО и не имевших ранее БЦО на иматиниб (группа 3), частота мутаций BCR-ABL была выше по сравнению с больными, которые утратили только БЦО (группа 1). Однако, как сообщалось ранее,7,13 частота ПЦО при лечении дазатинибом была одинаковой у больных с мутациями и без мутаций. Различия между группами также не были связаны с увеличением числа пациентов с мутацией T315I или другими мутациями, связанными с относительной нечувствительностью к дазатинибу. Однако следует с осторожностью интерпретировать данные о мутациях в настоящем анализе, принимая во внимание относительно небольшое число больных, особенно в группе 2. В отчете о пациентах с первичной цитогенетической резистентностью к иматинибу появление мутаций BCR-ABL было связано с более быстрым прогрессированием заболевания и снижением выживаемости,20 однако разница в выживаемости не отмечалась в анализе, включавшем больных с другими категориями резистентности к иматинибу, что, возможно, отражает эффективность ингибиторов Bcr-Abl второго поколения.21 Мутации могут обнаруживаться за несколько месяцев до гематологического или цитогенетического рецидива при лечении иматинибом,19 и больные, у которых развиваются мутации, имеют особенно высокий риск рецидива заболевания или прогрессирования.19–20,22,23 Однако мутации также были обнаружены у пациентов со стабильной цитогенетической ремиссией.24,25 Больные, у которых мутации BCR-ABL были выявлены во время лечения иматинибом и у которых имеются какие-либо признаки утраты ответа или прогрессирования заболевания, должны начать терапию второй линии как можно раньше.

Результаты, представленные здесь, позволяют предположить, что более высокий уровень нечувствительности к дазатинибу в группах 2 и 3 по сравнению с группой 1 обусловлен механизмами резистентности, не связанными с мутациями BCR-ABL. Описаны несколько других возможных механизмов резистентности к иматинибу: повышенная экспрессия гена BCR-ABL вследствие амплификации, снижение внутриклеточной концентрации иматиниба, обусловленное связывающими белками плазмы, снижение транспорта препарата в клетку, увеличение транспорта препарата из клетки, снижение биодоступности препарата при приеме через рот и активация киназ семейства Src, таких как Lyn.5,26,27 Однако более высокая активность дазатиниба по сравнению с иматинибом и меньшее влияние транспортных белков на поступление дазатиниба в клетку, вероятно, позволяют преодолеть эти типы резистентности к иматинибу. Более вероятным механизмом является клональная эволюция (КЭ), т. е. возникновение дополнительных хромосомных аномалий в Ph-положительных клетках, что может привести к независимости от Bcr-Abl. КЭ была обнаружена с такой же частотой, как мутации BCR-ABL, у пациентов в поздней хронической фазе ХМЛ (после лечения ИФН) и с гематологической резистентностью к иматинибу.28 В отдельном анализе больных с поздней хронической фазой ХМЛ было обнаружено, что КЭ является независимым неблагоприятным прогностическим фактором гематологического рецидива (p < 0,0001).29 Утрата БЦО во время лечения иматинибом свидетельствует о том, что иматиниб более не обеспечивает эффективное подавление Bcr-Abl. Продолжение лечения иматинибом до утраты ПГО создает возможность накопления в лейкозных стволовых клетках дополнительных генетических изменений, что может привести к резистентности ко всем ингибиторам Bcr-Abl. В данном анализе не было данных об относительной частоте КЭ до лечения дазатинибом и это может стать интересным объектом дальнейших исследований. Различная эффективность дазатиниба также может объясняться другими неизвестными механизмами резистентности.

Часть пациентов, которые получали дазатиниб после утраты ПГО и не имели предшествующего БЦО (группа 3), достигли ПЦО или БМО, однако частота таких ответов была ниже, чем в других группах. У больных в группе 3 также были наименьшие показатели ВБТ и ОВ. В группе 3 на показатель выживаемости без отрицательных событий (бессобытийная выживаемость — БСВ), который был выше, чем этот показатель в группе 2 (утрата и большого цитогенетического, и полного гематологического ответов), может влиять определение событий в этом анализе, особенно утрата большого цитогенетического ответа. Гораздо меньшее число пациентов в группе 3 достигли БЦО и могли в последующем иметь такое событие, как его утрата, что может частично объяснять отсутствие корреляции с БСВ у этих больных. Возможно, что пациенты этой группы, которые не достигли БЦО на иматиниб, имеют биологические особенности заболевания, отличные от таковых у пациентов, которые достигли БЦО. Требуются дальнейшие исследования характеристик больных с разными типами первичной резистентности к иматинибу.

В целом результаты данного анализа позволяют предположить, что вероятность достижения ответа на дазатиниб и улучшение выживаемости без прогрессирования заболевания у пациентов, утративших чувствительность к иматинибу, выше в том случае, если они начали получать дазатиниб как можно раньше (с момента утраты БЦО). Очень важно регулярное наблюдение во время терапии иматинибом — это позволит своевременно выявить резистентность к данному препарату и получить наибольшие преимущества от альтернативного метода лечения.

Конфликты интересов

Финансирование клинических исследований, обсуждавшихся в этом отчете, статистический анализ и помощь в написании статьи предоставлены Bristol-Myers Squibb.
Д-ра Cortes, O’Brien и Kantarjian получили поддержку от Bristol-Myers Squibb и Novartis.
Д-р Ravandi получил поддержку и гонорар от BristolMyers Squibb.
Д-р Borthakur является членом Speaker’s Bureau для Bristol-Myers Squibb и Novartis.
Д-ра Liu, Bleickardt и Chen являются работниками BristolMyers Squibb.

Литература

  1. Melo JV, Barnes DJ. Chronic myeloid leukaemia as a model of disease evolution in human cancer. Nat Rev Cancer. 2007;7:441–453.
  2. Cortes J. Natural history and staging of chronic myelogenous leukemia. Hematol Oncol Clin North Am. 2004;18: 569–584.
  3. Druker BJ, Guilhot F, O’Brien SG, et al. Five-year followup of patients receiving imatinib for chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2006;355:2408–2417.
  4. Roy L, Guilhot J, Krahnke T, et al. Survival advantage from imatinib compared with the combination interferonalpha plus cytarabine in chronic-phase chronic myelogenous leukemia: historical comparison between 2 phase 3 trials. Blood. 2006;108:1478–1484.
  5. Apperley JF. Part I: mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol. 2007;8:1018–1029.
  6. O’Hare T, Walters DK, Stoffregen EP, et al. In vitro activity of BCR-ABL inhibitors AMN107 and BMS-354825 against clinically relevant imatinib-resistant ABL kinase domain mutants. Cancer Res. 2005;65:4500–4505.
  7. Hochhaus A, Baccarani M, Deininger M, et al. Dasatinib induces durable cytogenetic responses in patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase with resistance or intolerance to imatinib. Leukemia. 2008;22:1200–1206.
  8. Guilhot F, Apperley J, Kim DW, et al. Dasatinib induces signifi cant hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or –intolerant chronic myeloid leukemia in accelerated phase. Blood. 2007;109:4143–4150.
  9. Cortes J, Rousselot P, Kim DW, et al. Dasatinib induces complete hematologic and cytogenetic responses in patients with imatinib-resistant or –intolerant chronic myeloid leukemia in blast crisis. Blood. 2007;109:3207–3213.
  10. Kantarjian H, Sawyers C, Hochhaus A, et al. Hematologic and cytogenetic responses to imatinib mesylate in chronic myelogenous leukemia. N Engl J Med. 2002;346:645–652.
  11. Kantarjian HM, Cortes JE, O’Brien S, et al. Long-term survival benefi t and improved complete cytogenetic and molecular response rates with imatinib mesylate in Philadelphia chromosome-positive chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of interferonalpha. Blood. 2004;104: 1979–1988.
  12. Kantarjian H, O’Brien S, Talpaz M, et al. Outcome of patients with Philadelphia chromosome-positive chronic myelogenous leukemia post-imatinib mesylate failure. Cancer. 2007;109:1556–1560.
  13. Kantarjian H, Pasquini R, Hamerschlak N, et al. Dasatinib or high-dose imatinib for chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of fi rst-line imatinib: a randomized phase 2 trial. Blood. 2007;109:5143–5150.
  14. Shah NP, Kim DW, Kantarjian HM, et al. Dasatinib 50 mg or 70 mg BID compared to 100 mg or 140 mg once daily in patients with CML in chronic phase (CP) who are resistant or intolerant to imatinib: 1-year results of CA180034 [abstract]. J Clin Oncol. 2007;25(suppl):358s. Abstract 7004.
  15. Quintas-Cardama A, Kantarjian HM, Jones D, et al. Delayed achievement of molecular responses is associated with increased risk of progression among patients with chronic myelogenous leukemia in chronic phase treated with imatinib [abstract]. Blood. 2006;108(suppl):613a. Abstract 432.
  16. Soverini S, Colarossi S, Gnani A, et al. Contribution of ABL kinase domain mutations to imatinib resistance in different subsets of Philadelphia-positive patients: by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res. 2006;12:7374–7379.
  17. Hochhaus A, Kreil S, Corbin AS, et al. Molecular and chromosomal mechanisms of resistance to imatinib (STI571) therapy. Leukemia. 2002;16:2190–2196.
  18. Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, et al. Multiple BCR-ABL kinase domain mutations confer polyclonal resistance to the tyrosine kinase inhibitor imatinib (STI571) in chronic phase and blast crisis chronic myeloid leukemia. Cancer Cell. 2002;2:117–125.
  19. Ernst T, Erben P, Muller MC, et al. Dynamics of BCRABL mutated clones prior to hematologic or cytogenetic resistance to imatinib. Haematologica. 2008;93:186–192.
  20. Soverini S, Martinelli G, Rosti G, et al. ABL mutations in late chronic phase chronic myeloid leukemia patients with up-front cytogenetic resistance to imatinib are associated with a greater likelihood of progression to blast crisis and shorter survival: a study by the GIMEMA Working Party on Chronic Myeloid Leukemia. J Clin Oncol. 2005;23: 4100–4109.
  21. Jabbour E, Kantarjian H, Jones D, et al. Characteristics and outcomes of patients with chronic myeloid leukemia and T315I mutation following failure of imatinib mesylate therapy. Blood. 2008;112:53–55.
  22. Branford S, Rudzki Z, Walsh S, et al. Detection of BCRABL mutations in patients with CML treated with imatinib is virtually always accompanied by clinical resistance, and mutations in the ATP phosphate-binding loop (P-loop) are associated with a poor prognosis. Blood. 2003;102:276–283.
  23. Khorashad JS, de Lavallade H, Apperley JF, et al. Finding of kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol. 2008;26:4806–4813.
  24. Sherbenou DW, Wong MJ, Humayun A, et al. Mutations of the BCR-ABL-kinase domain occur in a minority of patients with stable complete cytogenetic response to imatinib. Leukemia. 2007;21:489–493.
  25. Chu S, Xu H, Shah NP, et al. Detection of BCR-ABL kinase mutations in CD34. cells from chronic myelogenous leukemia patients in complete cytogenetic remission on imatinib mesylate treatment. Blood. 2005;105:2093–2098.
  26. Li S. Src-family kinases in the development and therapy of Philadelphia chromosome-positive chronic myeloid leukemia and acute lymphoblastic leukemia. Leuk Lymphoma. 2008;49:19–26.
  27. Wu J, Meng F, Kong LY, et al. Association between imatinib-resistant BCR-ABL mutation-negative leukemia and persistent activation of LYN kinase. J Natl Cancer Inst. 2008;100:926–939.
  28. Lahaye T, Riehm B, Berger U, et al. Response and resistance in 300 patients with BCR-ABL-positive leukemias treated with imatinib in a single center: a 4.5year followup. Cancer. 2005;103:1659–1669.
  29. O’Dwyer ME, Mauro MJ, Blasdel C, et al. Clonal evolution and lack of cytogenetic response are adverse prognostic factors for hematologic relapse of chronic phase CML patients treated with imatinib mesylate. Blood. 2004;103: 451–455.


Май 2010 г.