Лекарства по наименованию
А   Б   В   Г   Д   Е   Ж   З   И   Й   К   Л   М   Н   О   П   Р   С   Т   У   Ф   Х   Ц   Ч   Ш   Э   Ю   Я   
  

   

Критерии неудачи лечения или субоптимального ответа, разработанные European LeukemiaNet, позволяют надежно выявлять пациентов с ранней хронической фазой ХМЛ, леченных иматинибом, у которых конечный исход является плохим

David Marin,1 Dragana Milojkovic,1 Eduardo Olavarria,1 Jamshid S. Khorashad,1 Hugues de Lavallade,1 Alistair G. Reid,1 Letizia Foroni,1 Katayoun Rezvani,1 Marco Bua,1 Francesco Dazzi,1 Jiri Pavlu,1 Matthias Klammer,1 Jaspal S. Kaeda,1 John M. Goldman,1 Jane F. Apperley1
1Department of Haematology, Hammersmith Hospitals Trust, Imperial College London, London, United Kingdom

Большинство пациентов с хроническим миелолейкозом в хронической фазе получают существенную выгоду от лечения иматинибом, но некоторые не отвечают на лечение или теряют первоначальную чувствительность. В 2006 г. European LeukemiaNet выпустила рекомендации, помогающие определить пациентов, недостаточно реагирующих на иматиниб. Результаты лечения были оценены через 3, 6, 12 и 18 мес. и некоторые пациенты были классифицированы как не реагирующие или недостаточно (субоптимально) реагирующие на иматиниб. Для обоснования этих рекомендаций были проанализированы результаты терапии 224 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, получавших лечение в одном учреждении. Медиана длительности наблюдения составила 46,1 мес. В каждый момент времени у пациентов, отнесенных к категории «не реагирующих на лечение», общая выживаемость (ОВ), выживаемость без прогрессирования (ВБП) и цитогенетический ответ были статистически значимо более низкими, чем у других пациентов. Так, при оценке через 12 мес. пятилетняя ОВ составила 87,1 vs 95,1 % (p = 0,02), ВБП — 76 vs 90 % (p = 0,002), частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) — 26,7 vs 94,1 % (p < 0,001). Аналогично, критерии для «суб оптимального ответа» через 6 и 12 мес. терапии выявили пациентов, слабо реагирующих на иматиниб, хотя эти же критерии для 18 мес. были менее полезными. В то же время прогностическая значимость критериев ответа к 18-му месяцу оказалась небольшой. Прогностическая ценность некоторых других индивидуальных критериев колеблется. В целом критерии European LeukemiaNet имеют полезную предсказательную ценность, но есть основания для объединения категорий «неудача лечения» и «субоптимальный ответ». (Blood. 2008; 112: 4437–4444).

Введение

На протяжении большей части 20-го столетия прогресс в лечении Ph-позитивного (или BCR-ABL-позитивного) ХМЛ был малозначимым. Меньшинство пациентов, получивших аллогенную трансплантацию стволовых кроветворных клеток, могли ожидать выздоровления, если они переживали эту процедуру, но для большинства больных интерферон-альфа в монорежиме или в комбинации с цитарабином давал перспективу увеличения продолжительности жизни на 1-2 года по сравнению с ранее применявшимися цитотоксическими средствами.1,2 Внедрение в клиническую практику в 1998 г. иматиниба мезилата было значительным вкладом в лечение больных ХМЛ в хронической стадии, и этот препарат в дозе 400 мг в сутки в настоящее время во всем мире рекомендуется в качестве первоначального лечения для всех взрослых больных. Большинство пациентов могут сейчас ожидать, что они проживут 10, 20 и более лет.3,4 Возможно даже, что некоторые пациенты, леченные в течение нескольких лет, могут прекратить прием иматиниба и считаться излеченными от лейкоза5. Важно, однако, знать, что, хотя большинство пациентов реагируют исключительно хорошо на иматиниб в монорежиме, существенное меньшинство не реагирует.4 Учитывая доступность в настоящее время аллогенной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток и ингибиторов тирозинкиназы II поколения, важно как можно раньше выявлять пациентов с плохим ответом на иматиниб, чтобы использовать для них альтернативные методы лечения.

В 2006 г. Baccarani et al2 от имени European LeukemiaNet опубликовали серию эмпирических рекомендаций, призванных помочь клиницистам выявить больных ХМЛ в хронической фазе, которые слабо отвечают на стандартные дозы иматиниба (табл. 1). Рекомендации были основаны на оценке достижения ответа на лечение в различное время с использованием специфических гематологических, цитогенетических и молекулярных критериев. Базируясь на этих критериях, можно выделить пациентов с «неудачей лечения» и «субоптимальным ответом». Дополнительные признаки, выявляемые при установлении диагноза или в процессе заболевания, могут указывать на необходимость более тщательного наблюдения за данным пациентом, они получили название «предостережений». Хотя рекомендации European Leukemia Net не основаны на тщательной оценке больших групп пациентов, прослеженных в течение многих лет, они доказали свою чрезвычайную пользу, помогая клиницистам выбирать лечение в индивидуальных случаях, и поэтому они заслужили широкое признание по обе стороны Атлантического океана. В настоящей работе мы показали, что результаты лечения 224 пациентов с впервые диагностированной хронической фазой ХМЛ очень хорошо соответствуют предсказанным согласно рекомендациям; но мы отметили некоторые противоречия, что может оказаться полезным при пересмотре рекомендаций.

Таблица 1. Действующие критерии, разработанные European LeukemiaNet, определяющие неудачи лечения и субоптимальный ответ для ранее не леченных пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые получают 400 мг/сут иматиниба2
ВремяНеудача леченияСубоптимальный ответПредостережения
Момент выявленияНПНПВысокий риск
del 9q+
ДЦА в Ph+ клетках
3 мес.Отсутствие гематологического ответа (стабилизация или прогрессирование заболевания)Менее, чем ПГР
6 мес.Менее, чем ПГРМенее, чем частичный цитогенетический ответ
Отсутствие цитогенетического ответа (Ph+ > 95 %)(Ph+ > 35 %)
12 мес.Менее, чем частичный цитогенетический ответ (Ph+ > 35 %)Менее, чем полный цитогенетический ответМенее, чем БМО
18 мес.Менее, чем полный цитогенетический ответМенее, чем БМО
В любое времяУтрата ПГРaДЦА в Ph+ клеткахdЛюбое повышение числа транскриптов
Утрата полного цитогенетического ответаbУтрата БМОdДЦА в Ph–клетках
МутацияcМутацияe
Неудача терапии иматинибом подразумевает, что пациента следует перевести на другой вид лечения, если это возможно. Субоптимальный ответ означает, что пациент может по-прежнему получать значительный положительный эффект от иматиниба, но отдаленные результаты такой терапии, вероятно, не будут оптимальными, поэтому больной является кандидатом на другой вид лечения. Предостережения означают, что за больным необходимо тщательно наблюдать; ему может потребоваться другой вид лечения.
ДЦА — дополнительные цитогенетические аномалии; НП — неприменимо.
aДолжна быть подтверждена дважды, если только не сопровождается переходом в фазу акселерации или бластного криза.
bДолжна быть подтверждена дважды, если только не сопровождается утратой ПГР или переходом в фазу акселерации или бластного криза.
cВысокий уровень нечувствительности к иматинибу.
dДолжна быть подтверждена дважды, если только не сопровождается утратой ПГР или полного цитогенетического ответа.
eНизкий уровень чувствительности к иматинибу.

Методы

Характеристика пациентов и лечение

С июня 2000 г. по май 2007 г. иматиниб в качестве терапии первой линии получили 224 последовательно поступивших под наблюдение взрослых с хронической фазой BCR-ABL-положительного ХМЛ. Прием иматиниба начинали в течение 6 мес. с момента постановки диагноза. Никто из пациентов ранее не получал других средств против ХМЛ, за исключением гидроксимочевины. 17 из этих пациентов были включены в исследование International Randomized Study of Interferon and STI571 (IRIS). Протокол, разработанный для исследования в Hammersmith Hospital, был проанализирован этическим комитетом. Пациенты дали письменное информированное согласие в соответствии с Хельсинкской декларацией. Определения хронической фазы и полной гематологической ремиссии (ПГР) соответствовали использованным в рекомендациях European LeukemiaNet.2 Пациенты получали 400 мг иматиниба в сутки внутрь, как было описано ранее.4

Морфологическое и цитогенетическое исследования костного мозга делались в момент постановки диагноза, а затем — каждые 3 мес. вплоть до достижения полного цитогенетического ответа (ПЦО). После этого пациенты исследовались с помощью количественной полимеразной цепной реакции в реальном времени и ежегодного исследования костного мозга. ПЦО диагностировали, если было невозможно обнаружить Ph+-метафазы при 2 последовательных исследованиях костного мозга с анализом минимум 30 метафаз. Большой цитогенетический ответ определяли как сумму числа полных и частичных ответов (частичный ответ — наличие до 35 % Ph-позитивных метафаз). Цитогенетическим рецидивом (утрата ПЦО) считали обнаружение в костном мозге у пациента с ранее достигнутым ПЦО одной или более Ph-положительных метафаз, также подтвержденное повторным исследованием. Поводом для исследования костного мозга было увеличение числа транскриптов BCR-ABL до уровня, соответствующего цитогенетическому рецидиву.6 Прогрессирование заболевания диагностировали, когда появлялись признаки, соответствующие критериям фазы акселерации или бластного криза.7

Медиана возраста была равна 46,1 года (диапазон 18–79 лет); 94 (42 %) пациента были женщинами; 62 (27,7 %), 94 (41,9 %) и 68 (30,4 %) пациентов относились к группам низкого, промежуточного и высокого риска по Sokal соответственно. Медиана времени от установления диагноза до начала приема иматиниба составила 1,7 мес. (диапазон 0–6 мес.). Медиана срока наблюдения от начала терапии иматинибом составила 46 мес. (диапазон 13–93 мес.). В период наблюдения у 190, 173 и 97 пациентов был достигнут БЦО, ПЦО и большой молекулярный ответ (БМО) соответственно. Мутации киназного домена обнаружены у 17 пациентов, у 11 из них была ПГР (у 7 из них все еще был ПЦО), у 6 ПГР была утрачена либо наступило прогрессирование ХМЛ в продвинутую стадию. В общей сложности прием иматиниба прекратили 29 пациентов, находившихся все еще в хронической фазе заболевания: 8 — вследствие токсичности, 21 — из-за недостаточной эффективности. Дополнительные цитогенетические аномалии в Ph+-клетках в период лечения возникли у 22 больных, 2 из которых находились в хронической фазе с нарастающим лейкоцитозом, у 14 была ПГР, а у 6 оставшихся дополнительные хромосомные аномалии обнаружены только после прогрессирования в продвинутую фазу ХМЛ. Другие новые цитогенетические аномалии в Ph-клетках выявлены у 8 больных. ПГР была утрачена у 34 пациентов, у 25 наступило прогрессирование в фазу акселерации или бластного криза, 13 больных умерли. Доза иматиниба была увеличена до более чем 400 мг/сут у 94 (42 %) больных; причем 21 (9,4 %) пациенту дозу иматиниба повысили в первый год терапии.

Молекулярные исследования

Число транскриптов BCR-ABL в крови измеряли с интервалом 6–12 нед., используя количественную ПЦР в реальном времени, как описано ранее.6,8-10 Результаты выражали в процентах по отношению к внутреннему контролю ABL и в виде log10 снижения по сравнению со стандартизованной медианой для 30 нелеченных больных, которые участвовали в исследовании IRIS.8,11 Критерием БМО было снижение числа транскриптов на 3 log11 при 2 последовательных молекулярных исследованиях. Полным молекулярным ответом (ПМО) считали отсутствие определяемых транскриптов в 2 последовательных пробах при условии, что в контрольных пробах число копий гена было адекватным. Пробы крови, взятые для количественной ПЦР в реальном времени, также анализировали с регулярными интервалами для определения мутаций в киназном домене тирозинкиназы, как описано в литературе.4

Статистические методы

Вероятности ОВ и ВБП вычисляли по методу Каплана—Мейера. ВБП определяли как выживаемость без признаков фазы акселерации или бластного криза.7 Вероятность цитогенетического ответа и цитогенетического рецидива определяли с помощью процедуры вычисления кумулятивного инциденса, где цитогенетический ответ или рецидив были событиями, представляющими интерес, а отмена иматиниба, смерть и прогрессирование — конкурирующими событиями. При проведении анализа ОВ и ВБП пациентов цензурировали на момент трансплантации гемопоэтических стволовых клеток. Однофакторный анализ для выявления прогностических факторов ОВ, ВБП, цитогенетического ответа и цитогенетического рецидива проводили с применением лог-рангового критерия. Переменные включались в уравнение регрессии как статистически значимые при p < 0,25, при построении наилучшей модели в процедуре регрессионного анализа пропорциональных рисков с пошаговым включением переменных и использованием стандартных границ включения (0,05) и исключения (0,10) (SPSS, версия 11.0.1). Гипотезу о пропорциональных рисках подтверждали, добавляя к каждой ковариате зависимую от времени ковариату. Влияние возникновения мутаций тирозинкиназы, дополнительных цитогенетических аномалий, утраты ранее достигнутых ПГР, ПЦО и БМО на результаты лечения в любой момент периода наблюдения изучали с помощью модели Кокса, зависимой от времени. Значения p были двусторонними; также рассчитывали 95 % доверительные интервалы (ДИ).

Результаты

Критерии LeukemiaNet для классификации пациентов как «неудачников» были достоверными

В общей сложности неудача лечения к 3, 6 и 12-му месяцу диагностирована у 8, 37 и 45 пациентов соответственно (рис. 1). Ни у одного из пациентов с неудачей лечения к 3-му или 12-му месяцу этот статус в последующем (т. е. к 12-му или 18-му месяцу) не изменился, в то время как 4 из 37 пациентов с неудачей лечения к 6-му месяцу позднее удовлетворили критериям чувствительности. Однако из этих 4 больных у одного к 18-му месяцу повторно установлена неудача лечения, а еще у 2 утрачен ранее достигнутый ПЦО. Таким образом, критерии LeukemiaNet были достоверными почти у всех пациентов с неудачей лечения в заданные моменты времени, — они продолжали соответствовать критериям неудачи лечения в последующем (p < 0,001 во всех случаях).

Рис. 1
Рис. 1. Классификация 224 пациентов по критериям неудачи лечения к 3, 6, 12 и 18-му месяцу и результаты их лечения. Подчеркнутые цифры (3 и 9) относятся к больным, период наблюдения за которыми не достиг 18 мес. Курсивом набраны цифры, представляющие больных, перешедших из одной категории в другую.
БК — бластный криз; ФА — фаза акселерации

Прогностическая значимость критериев LeukemiaNet для неудачи лечения к 3, 6, 12 и 18-му месяцам

В каждый момент времени пациенты с неудачей лечения имели более низкую ОВ, ВБП и вероятность достижения ПЦО, чем ответившие на лечение (табл. 2; рис. 2). Например, пациенты с неудачей лечения к 12-му месяцу имели статистически значимо более низкую 5-летнюю ОВ, чем чувствительные пациенты (87,1 vs 95,1 %, p = 0,02), более низкую ВБП (76 vs 90 %, p < 0,002) и более низкую вероятность ПЦО (26,7 vs 94,1 %, p < 0,001). Пациенты, у которых была диагностирована неудача лечения в любой момент времени, но у которых позднее (после 18 месяцев) удалось получить ПЦО, демонстрировали статистически значимо более высокую вероятность утраты ПЦО. Например, к 12-му месяцу суммарная частота утраты ПЦО у таких пациентов была статистически значимо выше, чем у больных с ответом на лечение (51 vs 10,3 %, p < 0,001).

Если определить больных с неудачей лечения как тех, кто соответствовал критериям неудачи к 12-му месяцу или в любой более ранний момент времени, и сравнить результаты их лечения с этим показателем у пациентов, у которых никогда не диагностировалась неудача лечения, то 5-летние ОВ и ВБП будут равны 80,6 vs 96,1 % (p = 0,005) и 63,8 vs 90,8 % (p < 0,001) соответственно. Аналогичные различия получены, когда пациентов с неудачей лечения к 18-му месяцу (рис. 3) или в любой более ранний момент сравнивали с больными без неудачи лечения: ОВ 82,8 vs 98,5 % (p = 0,006) и ВБП 64,9 vs 97,7 % (p < 0,0001).

Таблица 2. Пятилетняя ОВ, ВБП и вероятности достижения ПЦО, утраты ПЦО и сохранения ПЦО в зависимости от критериев European LeukemiaNet неудачи лечения к 3, 6, 12 и 18-му месяцу и субоптимального ответа 3, 6, 12 и 18-му месяцу для пациентов без неудачи лечения
NОВ, %ВБП, %Вероятность ПЦО, %Вероятность утраты ПЦО, %
Неудача к 3-му месяцуp = 0,0003p = 0,002p = 0,0003НП
     Да860,2 (ДИ 40,2–79,8)56,2 (ДИ 37,1–73,6)0НП
     Нет21693,2 (ДИ 86,7–96,7)84,6 (ДИ 77,8–89,6)80,1 (ДИ 70,0–82,9)13,5 (ДИ 8,7–20,4)
Неудача к 6-му месяцуp = 0,02p = 0,009p < 0,0001p = 0,009
     Да3781,8 (ДИ 70,2–89,6)73,4 (ДИ 64,9–80,4)18,9 (ДИ 12,3–27,9)65,7 (ДИ 41,3–83,9)
     Нет18295,5 (ДИ 89,8–98,1)87,1 (ДИ 81,4–91,2)91,2 (ДИ 87,8–93,7)12,9 (ДИ 8,1–19,9)
Неудача к 12-му месяцуp = 0,02p = 0,002p < 0,0001p < 0,0001
     Да5087,1 (ДИ 81,7–91,1)76,0 (ДИ 65,1–84,3)26,7 (ДИ 19,7–35,2)51,0 (ДИ 34,3–67,5)
     Нет16595,1 (ДИ 91,3–97,3)90,0 (ДИ 85,4–93,3)94,1 (ДИ 91,8–95,8)10,3 (ДИ 5,8–17,7)
Неудача к 18-му месяцуp = 0,03p = 0,001p < 0,0001p = 0,001
     Да6687,8 (ДИ 74,2–94,7)76,4 (ДИ 67,8–83,3)31,8 (ДИ 24,6–40,0)27,2 (ДИ 20,1–35,6)
     Нет13198,5 (ДИ 95,0–99,6)97,1 (ДИ 92,5–98,9)1009,6 (ДИ 6,8–13,5)
Субоптимальный ответ к 6-му месяцуp = 0,5p = 0,05p < 0,0001p = 0,5
     Да2891,7 (ДИ 68,6–98,2)61,5 (ДИ 33,4–83,6)64,0 (ДИ 55,9–71,4)11,1 (ДИ 4,6–24,5)
     Нет15496,0 (ДИ 90,0–98,5)91,4 (ДИ 83,6–95,7)97,2 (ДИ 94,5–98,6)13,1 (ДИ 10,4–16,3)
Субоптимальный ответ к 12-му месяцуp = 0,02p = 0,015p < 0,0001p = 0,4
     Да4585,4 (ДИ 73,1–92,6)73,4 (ДИ 55,8–85,8)77,8 (ДИ 71,4–83,1)3,0 (ДИ 0,2–29,1)
     Нет12098,4 (ДИ 95,0–99,5)96,1 (ДИ 90,0–98,5)10010,2 (ДИ 8,4–12,3)
Субоптимальный ответ к 18-му месяцуp = 0,36p = 0,48—p = 0,008
     Да9198,3 (ДИ 70,7–99,9)97,2 (ДИ 90,1–99,3)—24,6 (ДИ 19,2–30,9)
     Нет4010097,4 (ДИ 90,0–99,4)—0
НП — неприменимо.
Рис. 2
Рис. 2. Вероятность ВБП и ПЦО в зависимости от критериев неудачи лечения к 3, 6, 12 и 18-му месяцам. Графики для больных с неудачей лечения изображены пунктиром, а для пациентов без неудачи лечения — сплошной линией. Графики ВБП начинаются со 100 %, а графики ПЦО — с 0 %. Число пациентов в каждой категории, точные значения вероятности ВБП и ПЦО, а также p приведены в табл. 2. Вертикальные штрихи представляют собой цензурированных пациентов (однако для графиков ПЦО соответствующие линии на кривых не показаны). К 18-му месяцу 100 % в группе без неудачи лечения по определению имели ПЦО, поэтому данный график не показан.

Прогностическая значимость критериев LeukemiaNet для субоптимального ответа к 3, 6, 12 и 18-му месяцу

Мы обнаружили, что de facto определения субоптимального ответа и неудачи лечения к 3-му месяцу перекрываются: хотя у 8 пациентов диагностирована неудача лечения, но ни у одного из оставшихся 216 участников не отмечено субоптимального ответа.

В табл. 2 приведена вероятность ОВ, ВБП, ПЦО и утраты ПЦО в зависимости от того, соответствовали ли пациенты определению субоптимального ответа или нет; больных с неудачей лечения исключили. Больные с субоптимальным ответом к 6-му и 12-му месяцам имели статистически более низкие ВБП и вероятность достижения ПЦО. У пациентов с субоптимальным ответом к 12-му месяцу выживаемость тоже была статистически значимо хуже. 18-месячные критерии не позволили выделить пациентов с более низкой ОВ или ВБП.

Мы объединили определения неудачи лечения и субоптимального ответа к 6, 12 и 18-му месяцу после сравнения в каждый из этих моментов времени результатов лечения пациентов, которые соответствовали определениям неудачи лечения или субоптимального ответа, с результатами для больных, ответивших на лечение (отсутствие неудачи лечения и субоптимального ответа). У пациентов, не ответивших на лечение к 6-му месяцу, ОВ (86,6 vs 97,9 %, p = 0,04), ВБП (70,0 vs 92 %, p = 0,001) и вероятность достижения ПЦО (38,5 vs 96 %, p < 0,0001) были статистически значимо ниже, чем у лиц, ответивших на терапию. Аналогичные результаты получены на 12-м месяце: ОВ — 86,7 vs 98,5 (p = 0,01); ВБП — 75,3 vs 96,7 (p < 0,001); ПЦО — 52,2 vs100 % (p < 0,001). Однако показатели ОВ и ВБП у больных с отсутствием ответа к 18-му месяцу были близкими к таковым у пациентов с ответом на лечение: 94,5 vs 97,4 % (p = 0,9) и 88,0 vs 95,4 % (p = 0,4).

В дальнейшем не ответившими на лечение мы считали пациентов, которые соответствовали критериям неудачи лечения или субоптимального ответа к 3, 6 или 12-му месяцу. ОВ и ВБП и вероятность достижения ПЦО у этих пациентов сравнили с аналогичными показателями у тех, кто никогда не соответствовал критериям неудачи лечения или субоптимального ответа. У больных, не ответивших на лечение, ОВ (85 vs 98,4 %, p = 0,003), ВБП (70,4 vs 95,9, p < 0,001) вероятность достижения ПЦО (51,4 vs 100 %, p < 0,001) были статистически значимо хуже (рис. 3).

Рис. 3
Рис. 3. ВБП и вероятность достижения ПЦО для больных, соответствовавших критериям неудачи лечения к 3, 6, 12 или 18-му месяцу, и для пациентов, соответствовавших критериям неудачи лечения и субоптимального ответа к 3, 6, 12 или 18-му месяцу. (A) ВБП и вероятность достижения ПЦО для больных, соответствовавших критериям неудачи лечения к 3, 6, 12 или 18-му месяцу (пунктирная линия), по сравнению с теми, кто никогда не соответствовал критериям неудачи лечения (сплошная линия); 5-летняя ВБП составила 63,8 vs 90,8 % (p < 0,001), а 5-летняя вероятность ПЦО — 46,3 vs 100 % (p < 0,001). (B) ВБП и вероятность достижения ПЦО для больных, соответствовавших критериям неудачи лечения или субоптимального ответа к 3, 6, 12 или 18-му месяцу (пунктирная линия), по сравнению с теми, кто никогда не соответствовал критериям неудачи лечения или субоптимального ответа (сплошная линия); 5-летняя ВБП составила 70,4 vs 95,9 % (p < 0,001), вероятность ПЦО — 51,4 vs 100 % (p < 0,001). Вертикальные штрихи представляют собой цензурированных пациентов (однако для графиков ПЦО соответствующие линии не показаны). К 18-му и 12-му месяцу 100 % пациентов в группе с ответом на терапию по определению демонстрировали ПЦО.

Предостережения

Мы не проводили рутинного обследования пациентов на наличие делеций 9q+, поэтому мы не можем исключить их прогностическую значимость. У больных с высоким значением индекса Sokal и дополнительными цитогенетическими аномалиями на момент постановки диагноза прогноз был хуже (табл. 3). Невозможность получить БМО к 12-му месяцу и присутствие хромосомных аномалий в Ph-позитивных клетках не оказывали никакого влияния на ОВ и ВБП (табл. 3).

Таблица 3. Пятилетняя вероятность ОВ, ВБП и вероятность достижения ПЦО согласно отдельным критериям неудачи лечения, субоптимального ответа и предостережения
NaОВ, %ВБП, %Вероятность ПЦО, %
На момент выявления
    Риск по индексу Sokalp = 0,02p = 0,02p = 0,0004
        Низкий или промежуточный15693,5 (ДИ 88,4–96,4)91,3 (ДИ 87,9–93,8)84,0 (ДИ 80,2–87,2)
        Высокий6872,4 (ДИ 50,5–87,1)69,6 (ДИ 61,3–76,8)61,8 (ДИ 55,8–67,5)
    Кариотипp = 0,03p = 0,003p = 0,37
        Только Ph-хромосома20988,4 (ДИ 81,2–93,1)85,4 (ДИ 81,0–88,9)77,4 (ДИ 74,3–80,2)
        ДЦА в Ph+-клетках1542,9 (ДИ 14,8–76,5)35,7 (ДИ 13,4–66,6)71,4 (ДИ 54,1–84,1)
3 мес.
    Отсутствие гематологического ответаp = 0,003p = 0,002p = 0,0003
        Да860,2 (ДИ 40,5–77,0)56,2 (ДИ 38,9–72,1)0
        Нет21693,2 (ДИ 84,8–97,1)84,6 (ДИ 80,3–88,1)80,1 (ДИ 75,5–84,1
    Отсутствие ПГРp = 0,003p = 0,002p = 0,0003
        Да860,2 (ДИ 40,5–77,0)56,2 (ДИ 38,9–72,1)0
        Нет21693,2 (ДИ 84,8–97,1)84,6 (ДИ 80,3–88,1)80,1 (ДИ 75,5–84,1)
6 мес.
    ПГРp = 0,0001p = 0,0002p = 0,0001
        Да21095,1 (ДИ 89,5–97,8)86,7 (ДИ 83,3–89,5)82,4 (ДИ 80,1–84,5)
        Нет959,6 (ДИ 38,2–77,8)49,4 (ДИ 31,2–67,7)0
    Цитогенетический ответ (≤ 95 % Ph+)p = 0,04p = 0,007p < 0,0001
        Да18594,9 (ДИ 92,3–96,7)87,1 (ДИ 85,0–88,9)90,3 (ДИ 82,8–94,7)
        Нет3484,6 (ДИ 72,5–92,0)72,8 (ДИ 64,4–79,9)17,6 (ДИ 15,0–20,5)
    БЦО (≤ 35 % Ph+)p = 0,09p = 0,0007p < 0,0001
        Да15793,2 (ДИ 83,7–97,3)91,5 (ДИ 88,1–94,0)95,5 (ДИ 93,9–96,7)
        Нет6274,2 (ДИ 58,8–85,3)70,4 (ДИ 62,1–77,6)37,1 (ДИ 31,4–43,1)
12 мес.
    БЦО (≤ 35 % Ph+)p = 0,1p = 0,003p < 0,0001
        Да16995,1 (ДИ 90,6–97,5)90,0 (ДИ 86,9–92,4)95,3 (ДИ 94,2–96,2)
        Нет4686,7 (ДИ 75,5–93,2)76,3 (ДИ 67,7–83,2)23,9 (ДИ 20,2–28,0)
    ПЦО (0 % Ph+)p = 0,009p = 0,0006p < 0,0001
        Да12798,4 (ДИ 95,9–99,4)96,2 (ДИ 94,3–97,5)100
        Нет8886,0(ДИ 79,1–90,9)74,4 (ДИ 70,3–78,1)48,2 (ДИ 42,4–54,1)
    БМОp = 0,8p = 0,3
        Да3296,4 (ДИ 85,2–99,2)94,4 (ДИ 86,5–97,8)
        Нет18393,4 (ДИ 88,3–96,4)85,3 (ДИ 81,7–88,3)
18 мес.
    ПЦО (0 % Ph+)p = 0,03p = 0,002p < 0,0001
        Да13298,5 (ДИ 93,9–99,6)97,1 (ДИ 94,1–98,6)100
        Нет6587,6 (ДИ 80,5–92,3)76,5 (ДИ 70,8–81,4)36,9 (ДИ 30,4–44,0)
    БМОp = 0,96p= 0,39
        Да4195,6 (ДИ 89,8–98,2)94,5 (ДИ 89,2–97,3)
        Нет15694,5 (ДИ 85,4–98,1)87,5 (ДИ 80,2–94,2)
Любой момент в период наблюдения
    Утрата ПГРb185,2 (p = 0,01; ДИ 1,4–19,6)8,8 (p < 0,0001; ДИ 3,6–21,5)НП
    Утрата ПЦОb173,2 (p = 0,04; ДИ1,1–15,4)6,95 (p = 0,001; ДИ 2,2–21,7)НП
    Мутации тирозинкиназы, придающие высокую устойчивость20,49 (p = 0,8; CI 0,001–1003)0,49 (p = 0,5; ДИ 0,02–308)НП
    ДЦА в Ph+-клеткахb164,0 (p = 0,05; ДИ 1,02–23,6)5,5 (p = 0,03; ДИ 1,3–17,7)НП
    Утрата БМОc100,04 (p = 0,6 ДИ 0,0003–21675)0,04 (p = 0,3; ДИ 0,0005–15654)НП
    ДЦА в Ph–-клетках82,5 (p = 0,6; ДИ 0,2–65,1)1,8 (p = 0,8; ДИ 0,4–35,7)НП
    Мутация тирозинкиназыb124,4 (p = 0,1; ДИ 0,8–14,7)3,0 (p = 0,03; ДИ 1,2–11,1)НП
ДЦА — дополнительные цитогенетические аномалии; НП — неприменимо.
aN представляет собой число больных с указанной характеристикой.
bДо наступления фазы акселерации или бластного криза.
cПри анализе только больных с БМО получен очень близкий результат.

Прогностическая значимость большого молекулярного ответа

Анализ как всей выборки, так и только пациентов с ПЦО показал, что достижение БМО к 12-му или 18-му месяцу не повышало 5-летнюю ВБП и ОВ. Мы дополнительно проанализировали прогностическую значимость достижения БМО, оценив влияние молекулярного ответа на вероятность утраты ПЦО. У пациентов с ПЦО, у которых не удалось достичь БМО к 12-му или 18-му месяцу, вероятность утраты ПЦО была выше, чем у больных с БМО: 23,6 vs 2,6 % (p = 0,04) и 24,6 vs 0 % (p < 0,006) соответственно (рис. 3).

Вклад отдельных критериев в выявление пациентов высокого риска

В табл. 3 суммированы сведения об ОВ, ВБП и вероятности достижения ПЦО для 224 пациентов в зависимости от каждого фактора, указывающего на неудачу лечения, субоптимальный ответ, или предостережения в различные моменты времени согласно рекомендациям LeukemiaNet. Для изучения относительного вклада каждого из этих факторов в идентификацию пациентов высокого риска мы выполнили 3 анализа ориентиров ВБП, используя переменные, определенные к 6, 12 и 18-му месяцу (табл. 3).

В 6 мес. единственными независимыми прогностическими факторами ВБП были следующие: наличие 1) ПГР (относительный риск [ОР] = 5,9, p = 0,012), 2) БЦО (ОР = 3,3, p = 0,017) и 3) дополнительных цитогенетических аномалий на момент постановки диагноза (ОР = 0,2, p = 0,034). К 12 мес. единственными независимыми прогностическими факторами ВБП были следующие: 1) наличие ПЦО (ОР = 4,5, p = 0,02) и 2) утрата ПЦО в прошлом (ОР = 0,24, p = 0,036). В 18 мес. единственным независимым прогностическим фактором ВБП было сохранение ПЦО (ОР = 6,9, p = 0,005).

В 6 и 12 мес. многофакторный анализ показал, что цитогенетические критерии субоптимального ответа имели большее предсказательное значение, чем критерии неудачи лечения. Когда мы разделили пациентов по цитогенетическому ответу к 6-му месяцу на следующие подгруппы: 1) более 95 % Ph+, n = 34; 2) 36–95 % Ph+, n = 28; и 3) БЦО, n = 157, мы обнаружили, что вероятность 5-летней ВБП составила 72,8; 74,9 и 91,5 % (p = 0,003) соответственно. При сравнении подгрупп 2 и 3 p = 0,02, а при сравнении групп 1 и 2 p = 0,6. Мы также подразделили пациентов по цитогенетическому ответу к 12-му месяцу на следующие подгруппы: 1) отсутствие БЦО (n = 46), 2) БЦО при отсутствии ПЦО (n = 42) и 3) ПЦО (n = 127); вероятность 5-летней ВБП составила 76,3; 81,5 и 96,2 % соответственно (p < 0,001). При сравнении подгрупп 2 и 3 p = 0,01, подгрупп 1 и 2 — p = 0,4.

Для дальнейшего изучения прогностической ценности таких переменных, как ПГР или возникновение мутаций тирозинкиназы, которые могут возникнуть в любой момент в течение наблюдения, мы выполнили анализ, в котором молекулярный и цитогенетический ответ определяли после 12 месяцев, а утрата ответа, возникновение дополнительных цитогенетических аномалий и мутаций тирозинкиназы были введены как зависящие от времени переменные. В этом анализе учитывали данные 215 больных, остававшихся в ПР к 12-му месяцу. Единственными независимыми прогностическими факторами ВБП были следующие: ПЦО (ОР = 0,08, p < 0,001), утрата ПГР (ОР = 0,07, p < 0,001) и приобретение дополнительных цитогенетических аномалий (ОР = 0,1, p < 0,001). Схожие результаты получены на 18-м месяце (данные не приводятся).

Обсуждение

Рекомендации European LeukemiaNet были опубликованы в 2006 г. и получили широкое признание, поскольку помогали врачам рано выявлять больных с хронической фазой ХМЛ, которые слабо реагируют на иматиниб и, следовательно, нуждаются в альтернативных методах лечения. Однако эти рекомендации в основном базируются на анализе результатов исследования IRIS, в котором основное внимание уделялось цитогенетическим ответам и ВБП, а также на опыте группы экспертов, которые лечили небольшое число больных в своих учреждениях. В данной статье мы проанализировали результаты лечения в одном учреждении 224 пациентов с ХМЛ в хронической фазе, чтобы прежде всего оценить, насколько рекомендации LeukemiaNet подтверждаются клинической практикой.

Мы обнаружили, что пациенты, классифицированные как «неудачники», имели более низкую ОВ, ВБП и вероятность достижения ПЦО, а также повышенную вероятность утраты ПЦО, если он критерии неудачи лечения в различные моменты времени были сами по себе значимыми прогностическими факторами для этих показателей. Мы не смогли оценить влияние на ОВ и ВБП мутаций тирозинкиназы, определяющих высокую резистентность к иматинибу, т. к. мы обнаружили такие мутации только в 2 случаях. Мы обнаружили полное перекрытие критериев неудачи лечения и субоптимального ответа к 3-му месяцу, поскольку все пациенты без неудачи лечения к 3-му месяцу находились в ПГР. Когда пациентов с неудачей лечения исключили из анализа, мы обнаружили, что критерии, использованные для определения субоптимального ответа к 6-му месяцу, позволяют статистически значимо разделить пациентов с высокой и низкой ВБП и вероятностью достижения ПЦО. 12-месячные критерии позволяют статистически значимо разделять пациентов с высокой и низкой ОВ, ВБП и вероятностью достижения ПЦО. Так, при использовании 12-месячных критериев ВБП для больных с субоптимальным ответом составила 73,4 vs 96,1 % для пациентов, ответивших на лечение (табл. 2). Кроме того, у ответивших на терапию больных, у которых отсутствовали признаки, обозначенные как «предостережение», 5-летняя ВБП составила 100 % (данные не приводятся).

Прогностическая значимость достижения БМО к 12-му или 18- му месяцу некоторое время была неясной. Согласно нашему анализу, определения «предостережение» к 12-му месяцу или «субоптимальный ответ» к 18-му месяцу, оба преимущественно основанные на молекулярном ответе, не имеют прогностического значения для ВБП и ОВ. Первоначальный отчет в исследовании IRIS содержал сведения лишь о незначительном преимуществе в ВБП убольных с ПЦО, у которых также был достигнут БМО к 12-му месяцу,11 но это не было подтверждено последующим анализом при сроке наблюдения 5 лет.3 Более того, в более позднем отчете пациенты с ПЦО, которые достигли БМО к 18 месяцам лечения, не имели никаких преимуществ в ВБП. Другим исследовательским группам тоже не удалось подтвердить преимущество в ВБП в случае достижения БМО.4,12 Одно из возможных объяснений заключается в том, что при утрате ПЦО рано проводятся мероприятия, которые могут успешно предотвращать прогрессирование лейкоза. Таким образом, отрицательное влияние отсутствия БМО в некоторых случаях удается устранить за счет перехода на более эффективную терапию. Мы сравнили вероятность утраты ПЦО в этих двух группах; и в самом деле пациенты, у которых удалось получить БМО к 12-му или 18-му месяцу, имели статистически значимо более низкую вероятность утраты ПЦО (рис. 4). То же самое объяснение, а именно смена терапии, может объяснить и тот факт, что утрата БМО была ассоциирована с утратой ПЦО (ОР = 5,0; p = 0,02; данные не приводятся), но не влияла отрицательно на ОВ и ВБП.

Рис. 4
Рис. 4. 12- и 18-месячный анализ ориентиров для утраты ПЦО в зависимости от выраженности молекулярного ответа. Вертикальные штрихи представляют собой цензурированных пациентов

Мы обнаружили, что цитогенетические критерии субоптимального ответа к 6-му и 12-му месяцам позволяют лучше выявлять больных с плохим прогнозом, чем цитогенетические критерии, используемые для обозначения неудачи лечения. Например, к 12-му месяцу пациенты с БЦО, но с отсутствием ПЦО имеют ВБП, очень близкую к этому показателю у больных, у которых первоначально не был достигнут БЦО (81,5 vs 76,3 %, p = 0,4), в то время как ВБП у них статистически значимо отличается от этого показателя у больных с ПЦО (81,5 vs 96,2 %, p = 0,01). Отсюда следует, что рекомендации можно улучшить, используя действующие цитогенетические критерии субоптимального ответа к 6-му и 12-му месяцу для диагностики неудачи лечения. И действительно, когда мы объединили пациентов с неудачей лечения и субоптимальным ответом к 6-му и 12-му месяцу, мы нашли возможность более точного предсказания для пациентов высокого риска по сравнению с тем, когда мы учитывали только больных с критериями неудачи лечения. Дополнительным преимуществом служит то, что пациентов с высоким риском неудачи лечения можно выявить к 12-му, а не 18-му месяцу. (рис. 3).

Дополнительные цитогенетические аномалии в Ph+ клонах, имеющиеся в момент постановки диагноза или во время последующего наблюдения, ассоциируются с плохим прогнозом.13-15 В анализе, проведенном в нашем исследовании через 6 мес., дополнительные цитогенетические аномалии были одним из независимых прогностических факторов низкой ВБП. Эти аномалии имелись у 4 из 6 больных с прогрессированием в течение 1 года. Возникновение дополнительных цитогенетических аномалий в любой момент периода наблюдения было независимым прогностическим фактором низкой ВБП (ОР = 10,5; p < 0,001). Таким образом, наши данные подтверждают, что плохой прогноз связан с возникновением дополнительных цитогенетических аномалий, а также подкрепляют мнение о том, что в таких случаях следует диагностировать фазу акселерации.14

Ранее мы сообщали, что возникновение мутаций в киназном домене тирозинкиназы является плохим прогностическим фактором для ВБП у пациентов в полной ремиссии, некоторые из которых ранее получали интерферон-α,16 а также предсказывает утрату ПЦО у больных, ранее не получавших лечения.4 В этой серии наблюдений мы выявили 17 пациентов с приобретенными мутациями в киназном домене тирозинкиназы и показали, что они тоже имеют статистически значимую более низкую ВБП при однофакторном анализе и более высокую вероятность утраты гематологического ответа в многофакторном анализе. Однако нужно заметить, что выполненный в настоящем исследовании анализ не был предназначен для оценки прогностической значимости мутаций в киназном домене тирозинкиназы, поскольку другие посторонние переменные, такие как утрата ПЦО и ПГО, для которых мутации в киназном домене тирозинкиназы являются сильными независимыми прогностическими факторами, влияли на этот анализ (данные не приводятся). Это обстоятельство могло замаскировать значимость мутаций тирозинкиназы.

В 2006 г., когда были опубликованы рекомендации, очень мало было известно об ингибиторах тирозинкиназ II поколения для терапии пациентов, у которых отмечена неэффективность иматиниба. В настоящее время накоплен достаточный опыт применения таких ингибиторов, в частности дазатиниба и нилотиниба. Оба они активны у больных, нечувствительных к иматинибу, а нежелательные явления успешно поддаются коррекции.17-20 В настоящее время возможно раннее выявление пациентов, которые получат наибольшую выгоду от применения этих препаратов.21 Эти препараты сейчас исследуются как препараты терапии первой линии.

Показано, что критерии ответа и его отсутствия, рекомендованные Baccarani и соавт.2 в то время, когда эффективность иматиниба как препарата первой линии в промежуточные и отдаленные сроки была еще неизвестна, имеют высокое предсказательное значение. Теперь, когда широко доступны средства терапии второй линии, вероятно, пришло время обновить рекомендации, объединив некоторые критерии «неудачи лечения» с некоторыми критериями, ранее используемыми для обозначения субоптимального ответа, что поможет на более ранней стадии определить пациентов, которые нуждаются в альтернативной терапии.

Благодарности

Настоящая работа спонсирована National Institute for Health Research Biomedical Research Center Funding Scheme (Великобритания).

Авторы

Вклад отдельных авторов: D. Marin разработал дизайн исследования, выполнил статистический анализ, контролировал процесс лечения и написал статью. D. Milojkovic, H.d.L., M.B., J.P., M.K. и J.F.A. обеспечивали процесс лечения пациентов и дали комментарии к статье. O.E. обеспечивал лечение пациентов, участвовал в разработке дизайна, комментировал статью. J.S. Khorashad выполнил молекулярные исследования, собрал молекулярные данные и дал комментарии к статье. A.G.R. выполнил цитогенетические исследования и дал комментарии к статье. L.F. и J.S. Kaeda обеспечили работу лаборатории и дали комментарии к статье. K.R. выступил рецензентом статьи. J.M.G. помог разработать дизайн исследования и написать статью.
Конфликты интересов. D. Marin при проведении исследования пользовался поддержкой компании Novartis, он также является консультантом компаний Novartis и Bristol-Mayers Squibb. Остальные авторы не имели финансовой заинтересованности.
Адрес для обратной связи: David Marin, Department of Haematology, Imperial College London, Du Cane Road, London W12 0NN, United Kingdom; e-mail: d.marin@imperial.ac.uk.

Литература

  1. Tura S, Baccarani M. Alpha-interferon in the treatment of chronic myeloid leukemia: the Italian Cooperative Study Group on Chronic Myeloid Leukemia. Blood. 1995;85:2999-3002.
  2. Baccarani M, Saglio G, Goldman J, et al. Evolving concepts in the management of chronic myeloid leukemia: recommendations from an expert panel on behalf of the European LeukemiaNet. Blood. 2006;108:1809-1820.
  3. Druker B, Guilhot F, O’Brien S, et al. Five-year follow-up of imatinib therapy for newly diagnosed chronic myelogenous leukemia in chronic-phase shows sustained responses and high overall survival. N Engl J Med. 2006;355:2408-2417.
  4. de Lavallade H, Apperley JF, Khorashad JS, et al. Imatinib for newly diagnosed patients with chronic myeloid leukaemia: incidence of sustained responses in an intention-to-treat analysis. J Clin Oncol. 2008;26:3358-3363.
  5. Rousselot P, Huguet F, Rea D, et al. Imatinib mesylate discontinuation in patients with chronic myelogenous leukemia in complete molecular remission for more than 2 years. Blood. 2007;109:58- 60.
  6. Kaeda J, O’Shea D, Szydlo RM, et al. Serial measurement of BCR-ABL transcripts in the peripheral blood after allogeneic stem cell transplantation for chronic myeloid leukemia: an attempt to defi ne patients who may not require further therapy. Blood. 2006;107:41714176.
  7. Kantarjian HM, Dixon D, Keating MJ, et al. Characteristics of accelerated disease in chronic myelogenous leukemia. Cancer. 1988;61:1441- 1446.
  8. Kaeda J, Chase A, Goldman JM. Cytogenetic and molecular monitoring of residual disease in chronic myeloid leukaemia. Acta Haematol. 2002; 107:64-75.
  9. Marin D, Kaeda J, Szydlo R, et al. Monitoring patients in complete cytogenetic remission after treatment of CML in chronic phase with imatinib: patterns of residual leukaemia and prognostic factors for cytogenetic relapse. Leukemia. 2005; 19:507-512.
  10. Hughes T, Deininger M, Hochhaus A, et al. Monitoring CML patients responding to treatment with tyrosine kinase inhibitors: review and recommendations for harmonizing current methodology for detecting BCR-ABL transcripts and kinase domain mutations and for expressing results. Blood. 2006;108:28-37.
  11. Hughes TP, Kaeda J, Branford S, et al. Frequency of major molecular responses to imatinib or interferon alfa plus cytarabine in newly diagnosed chronic myeloid leukemia. N Engl J Med. 2003;349:1423-1432.
  12. Kantarjian H, O’Brien S, Shan J, et al. Cytogenetic and molecular responses and outcome in chronic myelogenous leukemia: need for new response defi nitions? Cancer. 2008;112:837-845.
  13. Sokal JE, Gomez GA, Baccarani M, et al. Prognostic signifi cance of additional cytogenetic abnormalities at diagnosis of Philadelphia chromosome- positive chronic granulocytic leukemia. Blood. 1988;72:294-298.
  14. Vardiman JW, Pierre RV, Thiele J, et al. Chronic myelogenous leukaemia. In: Jaffe SE, Harris NL, Stein H, Vardiman JW, eds. World Health Organization Classifi cation of Tumours: Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues. Lyon, France: IARC Press; 2001:20-26.
  15. Marktel S, Marin D, Foot N, et al. Chronic myeloid leukemia in chronic phase responding to imatinib: the occurrence of additional cytogenetic abnormalities predicts disease progression. Haematologica. 2003;88:260-267.
  16. Khorashad J, de Lavallade H, Apperley J, et al. Finding of kinase domain mutations in patients with chronic phase chronic myeloid leukemia responding to imatinib may identify those at high risk of disease progression. J Clin Oncol. 2008; 26:4806-4813.
  17. Kantarjian H, Giles F, Wunderle L, et al. Nilotinib in imatinib-resistant CML and Philadelphia chromosome- positive ALL. N Engl J Med. 2006;354: 2542-2551.
  18. Hochhaus A, Kantarjian HM, Baccarani M, et al. Dasatinib induces notable hematologic and cytogenetic responses in chronic-phase chronic myeloid leukemia after failure of imatinib therapy. Blood. 2007;109:2303-2309.
  19. Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, et al. Dasatinib in imatinib-resistant Philadelphia chromosomepositive leukemias. N Engl J Med. 2006;354: 2531-2541.
  20. le Coutre P, Ottmann OG, Giles F, et al. Nilotinib (formerly AMN107), a highly selective BCR-ABL tyrosine kinase inhibitor, is active in patients with imatinibresistant or -intolerant acceleratedphase chronic myelogenous leukemia. Blood. 2008;111:1834-1839.
  21. Tam CS, Kantarjian H, Garcia-Manero G, et al. Failure to achieve a major cytogenetic response by twelve months defi nes inadequate response in patients receiving nilotinib or dasatinib as second or subsequent line therapy for chronic myeloid leukemia. Blood. 2008;112:516-518.


Май 2010 г.