Спрайсел (дазатиниб): новый препарат для пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.

СПРАЙСЕЛ (Дазатиниб)
Новый препарат для пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб

СПРАЙСЕЛ™ показан взрослым пациентам с хроническим миелолейкозом (ХМЛ) в хронической фазе или фазе акселерации, лимфоидном или миелоидном бластном кризе при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб.
СПРАЙСЕЛ™ также показан взрослым пациентам с острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ) с положительной Филадельфийской хромосомой при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.
СПРАЙСЕЛ™: новый эффективный препарат для лечения пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб (1)
СПРАЙСЕЛ™ обеспечивает стойкий гематологический и цитогенетический ответ (1)*
СПРАЙСЕЛ™: обладает новым многонаправленным механизмом действия, заключающимся в интбировании не только BCR-ABL-киназы, но и SRC--киназы (1)**

СПРАЙСЕЛ™ назначается:

больным ХМЛ при резистентности или непереносимости иматиниба
больным Ph+ ОЛЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии

1- СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата,
2-Talpaz M, Shah NP, Kantaijian H, ef a/. N Engl J Med. 2006; 354:2531-2541.
* В первой Фазе клинических испытаний было пролечено 84 пациента с последующим наблюдением в течении 19 мес. Первичной задачей была оценка переносимости и безопасности дазатиниба. Во второй фазе было пролечено 646 больных с двухгодичным наблюдением.
** На основании данных in vitro.

ХМЛ - болезнь со сложной молекулярной основой (1)

Резистентность к терапии увеличивается с течением времени и зависит от фазы заболевания (2,3)

У некоторых пациентов может отмечаться непереносимость проводимой терапии (4)
В хронической фазе ХМЛ: (5)

31% пациентов прервали лечение иматинибом через 5 лет (исследование IRIS)
14% теряют установленный ответ или прогрессируют к пяти годам
15% не достигают Большого Цитогенетического Ответа к 1 году (БЦО)

1-VDeininger MWN, Goldman JM, Melo JV, Blood, 2000; 96:3343-3352,
2-LahayeT, Riehm B, Betger U, et ai Cancer. 2005; 103:1659-1669.
3-Burgess MR, Skaggs BJ, Shah NP, etal. PNAS, 2005; 102: 3395-3400.
4-Deininger MWN, O'Brien SG, Ford JM et a/. J Clin Oncol; 2003; 1637-1647
5-Druker et a/. New England Journal ol Medicine, 2006;355:24O8.

СПРАЙСЕЛ™: разработан для решения проблем, связанных с лечением ХМЛ

СПРАЙСЕЛ™: новый эффективный препарат для лечения пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости препарата иматиниб (1)
СПРАЙСЕЛ™ обеспечивает стойкий гематологический и цитогенетическии ответ в течение 2 лет, по данным исследований Фазы I и Фазы 11 (1,2,3)*
СПРАЙСЕЛ™: обладает новым многонаправленным механизмом действия, заключающемся в ингибировании не только BCR-ABL-киназы, но и SRC-KHHa3bi (1)*

1-СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата (FDA - США).
2-Talpaz M, Shah NR Kantarjian H, eta/. N Engl J Med. 2006; 354:2531-2541.
3-Stone R., Kantarjian H., Baccarani M., ef a/., ASH 2007 Nov. 16, 2007 Volume 110, Issue 11, Abstract 734 - START-C - Efficacy of dasatinib in patients with chronic phase CML with resistance or intolerance to imatinib - 2 year update.
* В первой Фазе клинических испытаний было пролечено 84 пациента с последующим наблюдением в течении 19 мес. Это исследование не предусматривало оценку эффективности лечения. Первичной задачей была оценка переносимости и безопасности дазатиниба.
**Основано на данных, полученных in vitro.

Преодоление резистентности*

Существует несколько механизмов резистентности (1)

*основано на данных, полученных in vitro
1 - СПРАЙСЕЛ™ - инструкция по медицинскому применению препарата (FDA - США)

"Механизм действия, отличающийся от механизма действия других препаратов" *

СПРАЙСЕЛ™: первый и единственный ингибитор BCR-ABL-киназы и SRC-киназы
СПРАЙСЕЛ™ также действует на другие пути онкогенеза, такие как: C-KIT, киназы зфринового рецептора, рецептор PDGFβ
СПРАЙСЕЛ™ - НОВЫЙ ИНГИБИТОР BCR-ABL-киназы, связывающийся как с активной, так и с неактивной конформацией BCR-ABL киназы

СПРАЙСЕЛ™: в 325 активнее, чем иматиниб, в отношении Bcr-Abl in vitro (1)
СПРАЙСЕЛ™: эффективен при всех известных мутациях в киназном домене BCR-ABL, кроме Т3151 (2).

1 - O'HareTWalters DK, Stoffregen ЕР, et a/. Cancer Res. 2005; 65:4500-4505.
2 - Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, eta/. N Engl J Med. 2006; 354:2531-2541.
* Основано на данных, полученных In vitro.

Программа клинических исследований II фазы: START "Исследования подавления активности SRC/ABL тирокиназы"

Пациенты, включенные в исследования, ранее получали интенсивное лечение и имели мутации (1,2,3)

Фаза (1) Фаза II
(2)

Все фазы
(СА180002) Хроническая
фаза
START С
(СА 180013) Фаза
акселерации
STARTA
(СА 180005) Миелоидный
бластный криз
START В
(СА 180006) Лимфоидный
бластный криз
START L
(СА 180015) Ph+ ОЛЛ STARTL
(СА 180015)

Число пациентов n = 84 n = 387 n = 107 n = 74 n = 42 n = 36

Число пациентов, получавших иматиниб более 3 лет, % нет данных 53% 68% 47% нет данных нет данных

Число пациентов, получавших иматиниб в дозе свыше 600 мг в день, % 63% 55% 59% 49% 52% 47%

Число пациентов, имевших мутации, % 71% 40% 52% 36% 48% 47%

Число пациентов, ранее получавших лечение интерфероном, % 71% 70% 75% 55% 48% 8%

1-Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, ef a/. N Engl J Med, 2006; 354:2531-2541,
2-Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) briefing document, имеется на стр, 24,30,35 и 39 Имеется на htty://www,fda,gw/ohrms/dockets^^ BristolMyersSquibb-Background.pdf.
3-Stone R., Kantarjian H., Baccarani M., ef a/., ASH 2007 Nov. 16, 2007, Volume 110, Issue 11, Abstract 734 - START С - Efficacy of dasatinib in patients with chronic phase CML with resistance or intolerance to imatinib - 2 year update.

СПРАЙСЕЛ™: показан для лечения пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб, а также для пациентов с Ph-позитивным ОЛЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии

На основании этих данных II фазы клинических исследований, FDA зарегистрировала СПРАЙСЕЛ™ в США 28 июня 2006 года в ускоренном режиме (6 месяцев)(1)

1-Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) документ для брифинга. Стр. 26, 33,37,41 и 43. Имеется на htrp://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/briefing/2006-4220-B1-01 BristolMyersSquibb-Background.pdf
2-СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата.

Борис С.

Возраст - 57 лет
Профессия - журналист
Диагноз хронической фазы ХМЛ поставлен 54 месяца назад.
Статус в настоящее время: потеря полной цитогенетическои ремиссии на фоне приема иматиниба в дозе 600 мг/день.
Приведен типичный вариант течения заболевания; ответы у разных больных могут отличаться.

Ответы у 387 пациентов, принимавших дазатиниб в дозе 140 мг в сутки(1)
Выживаемость без прогрессирования - 88%(2)
Ответ был продолжительным, БЦО был утрачен только у 7 (3%) из 230 пациентов, достигших БЦО

Последние данные о результатах 2-летнего наблюдения были представлены на конференции ASH 2007 (1)
Большой Молекулярный Ответ был получен у 25% пациентов к 12 месяцам наблюдения (1)

Рекомендуемая дозировка для пациентов в хронической фазе ХМЛ является 100 мг один раз в день, что дает наилучший профиль эффективности и безопасности - сопоставимая эффективность с дозой в 140 мг в сутки, с меньшим числом побочных эффектов, согласно данным исследования 034.(2)
(1) Stone R, Kantarjian H, Baccarani M, ef el. ASH 2007 Abstract "Efficacy of Dasatinib in Patients with Chronic-phase Chronic Myelogenous Leukemia with Resistance or Intolerance to Imatinib: 2-year Follow-up Data from START-C (CA180013)': November 16, 2007, Volume 110, issue 11: Abstract 734
(2) Guilhot F, Appertey J, Facon T, ef a/. Haematologica 2007; 92 (S1): abstract 358

СПРАЙСЕЛ™: показан для лечения пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости препарата иматиниб

Выживаемость без прогрессирования составила 92,4% пациентов при минимальной продолжительности лечения в 8 месяцев

СПРАЙСЕЛ™: у пациентов в хронической фазе, ответы на лечение сохранялись в течение последующего наблюдения (2-19 месяцев) в ходе исследования СА180002 Фазы l(2)

1-Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) документ для брифинга. Стр. 26. Имеется на http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/briefing/2006-422C^B14)1BristolMyersSquibb-Background.pdf
2-Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, era/. N Engl J Med. 2006; 354:2531-2541.

Маргарита Л.

Возраст - 61 год
Профессия - бухгалтер
Диагноз хронической фазы ХМЛ поставлен 5 лет назад.
Статус в настоящее время: переход из хронической фазы в фазу акселерации на фоне приема иматиниба в дозе 600 мг/день.
Приведен типичный вариант течения заболевания; ответы у разных больных могут отличаться.

Основной критерий: общий и большой гематологический ответы (ОГО и БГО) Исследование START A (CA180005) Фаза II

СПРАЙСЕЛ™ эффективен у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации

81% ОГО (основной критерий)
64% БГО (основной критерий)
33% БЦО (дополнительный критерий)
24% ПЦО (дополнительный критерий)

Общий гематологический ответ (ОГО): ПГО + отсутствие признаков лейкоза (ОПЛ) + минимальный гематологический ответ (МГО. Большой гематологический ответ (БГО): ПГО + ОПЛ. ПГО (пациенты с продвинутыми стадиями ХМЛ/Рh+ОЛЛ): количество лейкоцитов не превышает 10,0х10⁹/л, количество тромбоцитов ≥ 100,0x10⁹/л, властные клетки или промиелоциты в периферической крови отсутствуют, количество властных клеток в костном мозге ≤ 5%, суммарное количество миелоцитов + метамиелоцитов в периферической крови составляет не более 5%, количество баэофилов в периферической крови нормальное, очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке отсутствуют. ОПЛ: те же критерии что и для ПГО, но количество нейтрофилов составляет 0,5-1,0x10⁹/л и/или количество тромбоцитов составляет 20-100,0x10⁹/л.
СПРАЙСЕЛ™ показан для лечения пациентов с ХМЛ в фазе акселерации при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб

выживаемость без прогрессирования у пациентов в фазе акселерации(1)

СПРАЙСЕЛ™: у пациентов в фазе акселерации, ответы на лечение сохранялись в течение последующего наблюдения (2-19 месяцев) в ходе исследования СА180002 Фазы l(2)

1-Данные получены в ходе исследования START A (CA180005) Фазы II, включавшем 107 пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, средняя длительность наблюдения составила 8,3 месяца Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) документ для брифинга. Стр. 33. Имеется на http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/brlefing/2006-4220-B1-01 BristolMyersSquibb-Background.pdf.
2-Talpaz M, Shah NP, Kantarjian H, eta/. N Engl J Med. 2006; 354:2531-2541.

Анатолий Т.

Возраст - 63 года
Профессия - пенсионер
Диагноз бластного криза ХМЛ поставлен 4 месяца назад.
Статус в настоящее время: ПГО получить не удалось на фоне приема иматиниба в дозе 600 мг/день.
Приведен типичный вариант течения заболевания; ответы у разных больных могут отличаться.

Основной критерий: ОГО и БГО
START В (СА180006) Фаза II Основной критерий: ОГО и БГО
START L (СА 180015) Фаза II

Данные получены в ходе исследования START В (СА 180006) Фазы II, включавшем 74 пациента с миелобластным вариантом бластного криза ХМЛ, средняя длительность наблюдения составила 3,5 месяца Данные, получены в ходе исследования START L (CA180015) Фазы II, включавшем 42 пациента с лимфобластным вариантом бластного криза, средняя длительность наблюдения составила 2,8 месяца

53% ОГО
(основной критерий)
34% БГО
(основной критерий)

при миелоидном бластном кризе ХМЛ (1)

36% ОГО
(основной критерий)
31 % БГО
(основной критерий)

при лимфоидном бластном кризе ХМЛ (1)

Двухлетние данные были представленны на ASH 2007
1-СПРАЙСЕЛ™ - инструкции по применению - Евросоюз

СПРАЙСЕЛ™: показан для лечения пациентов с лимфоидным или миелоидным бластным кризом ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб, а также для пациентов с Рh+ ОЛЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии.

Основной критерий: ОГО и БГО
START L (СА180015) Фаза II
Данные получены в ходе исследования START L (СА 180015) Фазы II, вклочавиюм 36 пациентов Рh+ ОЛЛ, средняя длительность наблюдения составила 3,2 месяца
Ответы на лечение препаратом СПРАЙСЕЛ™ достигались быстро: гематологический ответ в течение:

35 дней при лимфоидном бластном кризе ХМЛ
55 дней при Ph+ ОЛЛ
50% ОГО (основной критерий)
42% БГО(1) (основной критерий)

при Ph+ ОЛЛ

1-СПРАЙСЕЛ™ - инструкции по применению - Евросоюз
Двухлетние данные были представленны на ASH 2007

СПРАЙСЕЛ™: показан для лечения пациентов с ХМЛ в хронической фазе при непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб
У 59 (32%) из 186 пациентов в хронической фазе ХМЛ отмечалась непереносимость препарата иматиниб, по данным исследования START С (СА180013) Фазы Н(1)
Непереносимость иматиниба заключалась в:(2)

негематологической токсичности III степени и выше
гематологической токсичности IV степени продолжительностью более 7 дней

Большинство больных в хронической фазе ХМЛ, непереносящих иматиниб, переносили лечение дазатинибом(1)*
* Примерно у 30% пациентов, получавших дазатиниб, отмечались такие же проявления токсичности, как и в случае приема иматиниба, однако, эти нежелательные явления обычно были менее выраженными и не требовали отмены препарата.

Причины непереносимости иматиниба (негематологическая токсичность Степени 3-4)(2) Число больных** Осложнения 3-4 степени
при применении
СПРАЙСЕЛа™

Кожная токсичность (сыпь) 22 0

Печеночная токсичность 17 0

Миалгия/артралгия 13 0

Непереносимость со стороны
желудочно-кишечного тракта 6 2
(тошнота, рвота)

Отеки 5 0

Легочная токсичность 3 0

Повышенная утомляемость 2 1

Увеличение массы тела 2 0

Почечная недостаточность 1 0

Анафилаксия 1 0

**У некоторых пациентов на фоне приема иматиниба отмечались множественные проявления токсичности

Полный перечень побочных эффектов препарата СПРАЙСЕЛ™ описан в инструкции по медицинскому применению препарата
1-Hochhaus A, Kantaijian H, Baccarani M, et al. Blood, 2007, volume 109,
2-Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) документ для брифинга. Стр. 17. Имеется на http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/briefing/2006-4220-B1-01BristolMyersSquibb-Background.pdf
3-Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) документ для брифинга. Стр. 54. Имеется на http://www.fda.gov/ohrms/dockets/AC/06/briefing/2006-4220-B1-01BristolMyersSquibb-Background.pdf

СПРАЙСЕЛ™: показан для лечения пациентов в хронической фазе ХМЛ при непереносимости иматиниба
Непереносимость иматиниба(1):
Пациентов считали непереносящими лечение, если у них в ходе лечения иматинибом отмечалась выраженная токсичность, препятствующая продолжению лечения.

Данные получены в ходе исследования START С (СА 180013) Фазы II, включавшем 186 пациентов с хронической фазой ХМЛ, средний срок наблюдения составил 8,3 месяца

Пациенты с непереносимостью иматиниба дают ответ на лечение препаратом СПРАЙСЕЛ™

97% ПГО (дополнительный критерий)
80% БЦО (основной критерий)

1-СПРАЙСЕЛ™ - инструкция по применению - Евросоюз
Частота побочных эффектов

Миелосупрессия обычно носила обратимый характер

Частота цитопений 3 и 4 степени (1)

Процент % (n=2182) Нейтропения Тромбоцитопения Анемия

ХМЛ

Хроническая фаза 44 40 17

Фаза акселерации 66 71 53

Миелоидный бластный криз 79 81 73

Лимфобластный криз

ХМЛ и Рh+ОЛЛ 78 77 45

Негематологические побочные эффекты(2) Большинство реакций носили легкий или умеренный характер

Пациенты всех фаз заболевания (n=2182) Процент (%) пациентов (1)

Все степени Степени 3-4

ЦНС

Очень часто: Головная боль 23 1

Часто: Нейропатия (вкл. периферическую) 5 <1

Респираторные, торакальные, медиастинальные

Очень часто: Плевральный выпот 17 4

Одышка 16 3

Часто: кашель 7 <1

ЖКТ

Очень часто: диарея 29 3

Тошнота 20 1

Рвота 11 1

Часто: боль в животе 9 1

Кровотечения в ЖКТ 7 4

Воспаление слизистых (вкл. мукозит, стоматит) 6 <1

Кожные и подкожные

Очень часто: сыпь^a 20 1

Часто: зуд 6 <1

Костно-мышечные

Очень часто: Боли в костях и мышцах 12 1

Часто: Артралгия 7 1

Миалгия 7 <1

Метаболические / питание

Часто: Анорексия 8 <1

Инфекции

Часто: Инфекции (вкл. бактериальные, вирусные, грибковые и неспецифические) 8 2

Сосудистые

Очень часто: кровотечение 19 6

Общие

Очень часто: Поверхностные отеки^b 18 <1

Усталость 19 2

Пирексия 12 1

Часто: боль 6 <1

Астения 8 1

* Были проанализированы данные 2182 пациента со всеми фазами ХМЛ и Рп+ ОЛЛ, включенных в клинические исследования Фазы I, Фазы II и Фазы III. Анализ также включает 4 дозы: 100 мг/день, 140 мг/день, 50 мг два раза в день и 70 мг два раза в день.
^aвключает эритему, генерализованную эритему, потницу, сыпь, эритематозную сыпь, фолликулярную сыпь, генерализованную сыпь, пятнистую сыпь, пятнисто-папулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь, пустулезную сыпь, шелушение, эритематозную сыпь при системной красной волчанке, крапивницу, лекарственную сыпь и везикулярную сыпь
^bвключает отеки глаз, век, периорбитальный отек, отек лица, отеки нижних конечностей, периферические отеки, вдавления при отеках, отеки гениталий, отек мошонки
1-СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата, США, Евросоюз

В хронической фазе частота побочных эффектов была ниже на дозе в 100 мг в день(1)

Негематологические побочные эффекты %(1)

100 мг один раз в день (n=166) 70 мг два раза в день (n=167)

Все степени Степени 3/4 Все степени Степени 3/4

Диарея 24 1 22 4

Задержка жидкости 21 1 28 4

Поверхностные отеки 14 0 14 0

Плевральный выпот 7 1 16 1

Генерализированные отеки 2 0 1 0

Застойная сердечная недостаточность/ дисфункция миокарда 0 0 3 2

Перикардиальный выпот 1 0 1 1

Отек легких 0 0 1 1

Легочная гипертензия 0 0 1 1

Кровотечение
ЖКТ кровотечение 1 1 4 2

Гематологические побочные эффекты %(1)

100 мг один раз в день (n=166) Степени 3/4 70 мг два раза в день (n=167) Степени 3/4

Нейтропения 33 42

Тромбоцитопения 22 37

Анемия 10 16

1-СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата, США, Евросоюз

В связи с побочными эффектами у пациентов, получавших препарат СПРАЙСЕЛ™в дозе 140 мг в сутки, предпринимали следующие меры:

Меры, предпринимаемые при миелосупрессии у пациентов с хронической фазой ХМЛ на дозе 140 мг/день(1)

У 108 из 511 пациентов со всеми фазами ХМЛ и Рh+ ОЛЛ на дозе 140 мг/день отмечался выпот в плевральную полость любой степени, по поводу которого проводилось соответствующее лечение(1)

Лечение дазатинибом было прекращено в связи с побочными эффектами у 5-11% пациентов(2)

1-Dasannib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) Sponsor presentation. 2 июня, 2006. Слайды 46 и 50. Имеется на http://www.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/slides/2O06-422O-S1-01 BristolMyersSquibb_files/frame.htm
2-СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата - Евросоюз

Критерии гематологического ответа(1)

Полный Гематологический Ответ (ПГО)
пациенты с продвинутыми стадиями ХМЛ/Рh+ОЛЛ

количество лейкоцитов не превышает 10,0x109 /л
количество тромбоцитов > 100,0x109 /л
бластные клетки или промиелоциты в периферической крови отсутствуют
количество властных клеток в костном мозге < 5%
суммарное количество миелоцитов + метамиелоцитов в периферической
крови составляет не более 5%
количество базофилов в периферической крови нормальное
очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке отсутствуют

Общий гематологический ответ (ОГО) Это более широкое понятие ответа, поскольку оно включает полный и минимальный гематологический ответ, а также отсутствие признаков лейкоза (ОПЛ).

Большой гематологический ответ (БГО) Включает Полный Гематологический Ответ (ПГО) и отсутствие признаков лейкемии (ОПЛ) - но НЕ ВКЛЮЧАЕТ минимальный гематологический ответ

Отсутствие Признаков Лейкемии (ОПЛ) Те же критерии что и для ПГО, но количество нейтрофилов составляет 0,5-1,0x10⁹ /л и/или количество тромбоцитов составляет 20-100,0x10⁹/л.

Минимальный Гематологический Ответ (МГО)

в костном мозге:
- количество бластных клеток < 15%
- количество бластных клеток и промиелоцитов < 30%
в периферической крови:
- количество бластных клеток < 15%
количество бластных клеток и промиелоцитов < 30%
- количество базофилов < 20%
очаги экстрамедуллярного кроветворения отсутствуют, за исключением
печени и селезенки

1-Dasatinib (BMS-354825) Oncologic Drug Advisory Committee (ODAC) Sponsor presentation. 2 июня, 2006. Слайды 46 и 50. Имеется на http://wmv.fda.gov/ohrms/dockets/ac/06/slides/2006-4220-S1-01BristolMyersSquibb_files/frame.htm

Применение препарата СПРАЙСЕЛ™ в клинической практике

Назначается перорально (1)
Рекомендуемая доза составляет: 100 мг 1 раз в день в хронической фазе, в остальных случаях - 70 мг два раза в день (140 мг в сутки)
В ходе клинических исследований лечение продолжали до прогрессии заболевания или до появления признаков непереносимости препарата
Выпускается в форме таблеток, покрытых оболочкой, содержащих 20, 50 и 70 мг дазатиниба

СПРАЙСЕЛ™ подбор дозы

Пациенты в хронической фазе ХМЛ, при резистентности или непереносимости препарата иматиниб Пациенты в продвинутых стадиях ХМЛ или Рh+ОЛЛ, при резистентности или непереносимости препарата иматиниб

Рекомендуемая начальная доза 100 мг 1 раз в день
2 таблетки по 50 мг По 70 мг 2 раза в день
(140 мг в сутки)

70 мг + 70 мг

Сниженная доза 80 мг 1 раз в день
4 таблетки по 20 мг По 50 мг 2 раза в день
(100 мг в сутки)

50 мг + 50 мг

или по 40 мг 2 раза в день (80 мг в сутки)

2 х 20 мг + 2 х 20 мг

Повышенная доза 140 мг 1 раз в день
2 таблетки по 70 мг По 100 мг 2 раза в день
(200 мг в сутки)

2 x 50мг + 2 x 50мг

Принимать в одно и то же время утром или вечером утро вечер

СПРАЙСЕЛ™ можно принимать независимо от приема пищи

По вопросам подбора дозы препарата следует обращаться к Инструкции по медицинскому применению препарата
1-СПРАЙСЕЛ™ Инструкция по медицинскому применению препарата - Росздравнадзор

Методы определения резистентности и непереносимости в исследованиях.

Исследование Дизайн исследования (Фаза II) Основной критерий оценки
эффективности терапии Определение резистентности Определение непереносимости

Хроническая фаза ХМЛ (n =186)
START С (СА180013) Многоцентровое нерандомизированное исследование Фазы II, включавшее пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые получали СПРАЙСЕЛ ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба БЦО Прогрессия заболевания на фоне приема максимально переносимой дозы иматиниба, в связи с приобретенной (потеря предшествующих БЦО или ПГО или нарастание лейкоцитоза) или первичной резистентностью (отсутствие ПГО через 3 месяца, или отсутствие цитогенетическою ответа через 6 месяцев, или отсутствие БЦО через 12 месяцев лечения иматинибом, или отсутствие БЦО или ПГО на фоне лечения иматинибом и нарастание лейкоцитоза по результатам >2 последовательных анализов). Резистентность к иматинибу < 600 мг/сутки также может быть обусловлена наличием мутаций в гене BCR-ABL Непереносимость к иматинибу определяется как негематологическая токсичность Степени III или выше, связанная с приемом иматиниба, или как гематологическая токсичность Степени IV, связанная с иматинибом и продолжающаяся более 7 дней

ХМЛ в фазе акселерации (n=107)
START A (CA180005) Открытое нерандомизированное исследование фазы II, включавшее пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, которые получали СПРАЙСЕЛ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба Общий гематологический ответ (ОГО)
Большой гематологический ответ (БГО)
Переход хронической фазы ХМЛ в фазу акселерации на фоне лечения иматинибом в дозе >400 мг/сутки (первичная или приобретенная резистентность). Отсутствие гематологического ответа у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации через >4 недели (или через >2 недели у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания) на фоне лечения иматинибом в дозе >600 мг/сутки (первичная резистентность). Переход в бластную фазу у пациентов с первично диагностированной фазой акселерации и бластной фазой ХМЛ с достигнутым гематологическим ответом на лечение иматинибом в дозе >600 мг/сутки и потерей гематологического ответа (приобретенная резистентность). Определяется или как токсичность, которая, по крайней мере, возможно связана с приемом иматиниба в дозе <400 мг/день,что привело к прекращению лечения иматинибом, или как способность переносить иматиниб только в дозах < 400 мг/день

Миелоидный бластный криз ХМЛ (n=74)
START В (СА 180006) Открытое нерандомизированное исследование фазы II, включавшее пациентов с миелобластным вариантом бластного криза ХМЛ, которые получали СПРАЙСЕЛ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба ОГО
БГО
Определение резистентности или непереносимости иматиниба у пациентов с бластным кризом ХМЛ аналогичны тем, которые используются у пациентов в фазе акселерации, за исключением того, что должна была произойти прогрессия в фазу бластного криза Определяется или как токсичность, которая является вероятно связанной с приемом иматиниба < 400 мг/день, что привело к прекращению лечения иматинибом, или как способность переносить иматиниб в дозах только < 400 мг/день

Лимфоидный бластный криз ХМЛ и Рh+ (n=78)
START L (CA 180015) Открытое нерандомизированное исследование фазы II, включавшее пациентов с лимфобластным вариантом бластного криза ХМЛ или пациентов с Ph+ ОЛЛ, которые получали СПРАЙСЕЛ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба ОГО
БГО
Определение резистентности или непереносимости иматиниба у пациентов с бластным кризом ХМЛ аналогичны тем, которые используются у пациентов в фазе акселерации, за исключением того, что должна была произойти прогрессия в фазу бластного криза Определяется или как токсичность, которая является вероятно связанной с иматинибом < 400 мг/день, что привело к прекращению лечения иматинибом или как способность переносить иматиниб только в дозах < 400 мг/день. Для больных Ph+ ОЛЛ ранее получавших лечение индукционной или консолидирующей химиотерапией при наличии прогрессии или отсутствии эффективности иматиниба в дозе > 600 мг/день через 4 недели

Исследование фазы I Основные критерии: эффективность и безопасность препарата СПРАЙСЕЛ™ у пациентов с хронической фазой ХМЛ (n=40), пациентов с ХМЛ в фазе акселерации (n=11), пациентов с бластным кризом ХМЛ или Ph+ ОЛЛ: ПГР была получена у 92% с хронической фазой ХМЛ и сохранялась у 95% пациентов при средней длительности наблюдения более 12 месяцев. БГО был получен у 70% пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и сохранялся у 82% пациентов при средней длительности наблюдения более 5 месяцев. Миелосупрессия отмечалась часто, но не являлась дозолимитирующей.

Октябрь 2008 г.

Основной критерий: ОГО и БГО START В (СА180006) Фаза II	Основной критерий: ОГО и БГО START L (СА 180015) Фаза II

Данные получены в ходе исследования START В (СА 180006) Фазы II, включавшем 74 пациента с миелобластным вариантом бластного криза ХМЛ, средняя длительность наблюдения составила 3,5 месяца	Данные, получены в ходе исследования START L (CA180015) Фазы II, включавшем 42 пациента с лимфобластным вариантом бластного криза, средняя длительность наблюдения составила 2,8 месяца
53% ОГО (основной критерий) 34% БГО (основной критерий) при миелоидном бластном кризе ХМЛ (1)	36% ОГО (основной критерий) 31 % БГО (основной критерий) при лимфоидном бластном кризе ХМЛ (1)

	Фаза (1)	Фаза II (2)
	Все фазы (СА180002)	Хроническая фаза START С (СА 180013)	Фаза акселерации STARTA (СА 180005)	Миелоидный бластный криз START В (СА 180006)	Лимфоидный бластный криз START L (СА 180015)	Ph+ ОЛЛ STARTL (СА 180015)
Число пациентов	n = 84	n = 387	n = 107	n = 74	n = 42	n = 36
Число пациентов, получавших иматиниб более 3 лет, %	нет данных	53%	68%	47%	нет данных	нет данных
Число пациентов, получавших иматиниб в дозе свыше 600 мг в день, %	63%	55%	59%	49%	52%	47%
Число пациентов, имевших мутации, %	71%	40%	52%	36%	48%	47%
Число пациентов, ранее получавших лечение интерфероном, %	71%	70%	75%	55%	48%	8%

Причины непереносимости иматиниба (негематологическая токсичность Степени 3-4)(2)	Число больных**	Осложнения 3-4 степени при применении СПРАЙСЕЛа™
Кожная токсичность (сыпь)	22	0
Печеночная токсичность	17	0
Миалгия/артралгия	13	0
Непереносимость со стороны желудочно-кишечного тракта	6	2 (тошнота, рвота)
Отеки	5	0
Легочная токсичность	3	0
Повышенная утомляемость	2	1
Увеличение массы тела	2	0
Почечная недостаточность	1	0
Анафилаксия	1	0

	Частота цитопений 3 и 4 степени (1)
Процент % (n=2182)	Нейтропения	Тромбоцитопения	Анемия
ХМЛ
Хроническая фаза	44	40	17
Фаза акселерации	66	71	53
Миелоидный бластный криз	79	81	73
Лимфобластный криз
ХМЛ и Рh+ОЛЛ	78	77	45

Пациенты всех фаз заболевания (n=2182)	Процент (%) пациентов (1)
	Все степени	Степени 3-4
ЦНС
Очень часто: Головная боль	23	1
Часто: Нейропатия (вкл. периферическую)	5	<1
Респираторные, торакальные, медиастинальные
Очень часто: Плевральный выпот	17	4
Одышка	16	3
Часто: кашель	7	<1
ЖКТ
Очень часто: диарея	29	3
Тошнота	20	1
Рвота	11	1
Часто: боль в животе	9	1
Кровотечения в ЖКТ	7	4
Воспаление слизистых (вкл. мукозит, стоматит)	6	<1
Кожные и подкожные
Очень часто: сыпь^a	20	1
Часто: зуд	6	<1
Костно-мышечные
Очень часто: Боли в костях и мышцах	12	1
Часто: Артралгия	7	1
Миалгия	7	<1
Метаболические / питание
Часто: Анорексия	8	<1
Инфекции
Часто: Инфекции (вкл. бактериальные, вирусные, грибковые и неспецифические)	8	2
Сосудистые
Очень часто: кровотечение	19	6
Общие
Очень часто: Поверхностные отеки^b	18	<1
Усталость	19	2
Пирексия	12	1
Часто: боль	6	<1
Астения	8	1

	100 мг один раз в день (n=166)		70 мг два раза в день (n=167)
	Все степени	Степени 3/4	Все степени	Степени 3/4
Диарея	24	1	22	4
Задержка жидкости	21	1	28	4
Поверхностные отеки	14	0	14	0
Плевральный выпот	7	1	16	1
Генерализированные отеки	2	0	1	0
Застойная сердечная недостаточность/ дисфункция миокарда	0	0	3	2
Перикардиальный выпот	1	0	1	1
Отек легких	0	0	1	1
Легочная гипертензия	0	0	1	1
Кровотечение ЖКТ кровотечение	1	1	4	2

	100 мг один раз в день (n=166) Степени 3/4	70 мг два раза в день (n=167) Степени 3/4
Нейтропения	33	42
Тромбоцитопения	22	37
Анемия	10	16

Полный Гематологический Ответ (ПГО) пациенты с продвинутыми стадиями ХМЛ/Рh+ОЛЛ	количество лейкоцитов не превышает 10,0x109 /л количество тромбоцитов > 100,0x109 /л бластные клетки или промиелоциты в периферической крови отсутствуют количество властных клеток в костном мозге < 5% суммарное количество миелоцитов + метамиелоцитов в периферической крови составляет не более 5% количество базофилов в периферической крови нормальное очаги экстрамедуллярного кроветворения в печени и селезенке отсутствуют
Общий гематологический ответ (ОГО)	Это более широкое понятие ответа, поскольку оно включает полный и минимальный гематологический ответ, а также отсутствие признаков лейкоза (ОПЛ).
Большой гематологический ответ (БГО)	Включает Полный Гематологический Ответ (ПГО) и отсутствие признаков лейкемии (ОПЛ) - но НЕ ВКЛЮЧАЕТ минимальный гематологический ответ
Отсутствие Признаков Лейкемии (ОПЛ)	Те же критерии что и для ПГО, но количество нейтрофилов составляет 0,5-1,0x10⁹ /л и/или количество тромбоцитов составляет 20-100,0x10⁹/л.
Минимальный Гематологический Ответ (МГО)	в костном мозге: - количество бластных клеток < 15% - количество бластных клеток и промиелоцитов < 30% в периферической крови: - количество бластных клеток < 15% количество бластных клеток и промиелоцитов < 30% - количество базофилов < 20% очаги экстрамедуллярного кроветворения отсутствуют, за исключением печени и селезенки

	Пациенты в хронической фазе ХМЛ, при резистентности или непереносимости препарата иматиниб	Пациенты в продвинутых стадиях ХМЛ или Рh+ОЛЛ, при резистентности или непереносимости препарата иматиниб
Рекомендуемая начальная доза	100 мг 1 раз в день 2 таблетки по 50 мг	По 70 мг 2 раза в день (140 мг в сутки)
		70 мг	+	70 мг
Сниженная доза	80 мг 1 раз в день 4 таблетки по 20 мг	По 50 мг 2 раза в день (100 мг в сутки)
		50 мг	+	50 мг
		или по 40 мг 2 раза в день (80 мг в сутки)
		2 х 20 мг	+	2 х 20 мг
Повышенная доза	140 мг 1 раз в день 2 таблетки по 70 мг	По 100 мг 2 раза в день (200 мг в сутки)
		2 x 50мг	+	2 x 50мг
	Принимать в одно и то же время утром или вечером	утро		вечер
	СПРАЙСЕЛ™ можно принимать независимо от приема пищи

Исследование	Дизайн исследования (Фаза II)	Основной критерий оценки эффективности терапии	Определение резистентности	Определение непереносимости
Хроническая фаза ХМЛ (n =186) START С (СА180013)	Многоцентровое нерандомизированное исследование Фазы II, включавшее пациентов с хронической фазой ХМЛ, которые получали СПРАЙСЕЛ ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба	БЦО	Прогрессия заболевания на фоне приема максимально переносимой дозы иматиниба, в связи с приобретенной (потеря предшествующих БЦО или ПГО или нарастание лейкоцитоза) или первичной резистентностью (отсутствие ПГО через 3 месяца, или отсутствие цитогенетическою ответа через 6 месяцев, или отсутствие БЦО через 12 месяцев лечения иматинибом, или отсутствие БЦО или ПГО на фоне лечения иматинибом и нарастание лейкоцитоза по результатам >2 последовательных анализов). Резистентность к иматинибу < 600 мг/сутки также может быть обусловлена наличием мутаций в гене BCR-ABL	Непереносимость к иматинибу определяется как негематологическая токсичность Степени III или выше, связанная с приемом иматиниба, или как гематологическая токсичность Степени IV, связанная с иматинибом и продолжающаяся более 7 дней
ХМЛ в фазе акселерации (n=107) START A (CA180005)	Открытое нерандомизированное исследование фазы II, включавшее пациентов с ХМЛ в фазе акселерации, которые получали СПРАЙСЕЛ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба	Общий гематологический ответ (ОГО) Большой гематологический ответ (БГО)	Переход хронической фазы ХМЛ в фазу акселерации на фоне лечения иматинибом в дозе >400 мг/сутки (первичная или приобретенная резистентность). Отсутствие гематологического ответа у пациентов с ХМЛ в фазе акселерации через >4 недели (или через >2 недели у пациентов с быстрым прогрессированием заболевания) на фоне лечения иматинибом в дозе >600 мг/сутки (первичная резистентность). Переход в бластную фазу у пациентов с первично диагностированной фазой акселерации и бластной фазой ХМЛ с достигнутым гематологическим ответом на лечение иматинибом в дозе >600 мг/сутки и потерей гематологического ответа (приобретенная резистентность).	Определяется или как токсичность, которая, по крайней мере, возможно связана с приемом иматиниба в дозе <400 мг/день,что привело к прекращению лечения иматинибом, или как способность переносить иматиниб только в дозах < 400 мг/день
Миелоидный бластный криз ХМЛ (n=74) START В (СА 180006)	Открытое нерандомизированное исследование фазы II, включавшее пациентов с миелобластным вариантом бластного криза ХМЛ, которые получали СПРАЙСЕЛ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба	ОГО БГО	Определение резистентности или непереносимости иматиниба у пациентов с бластным кризом ХМЛ аналогичны тем, которые используются у пациентов в фазе акселерации, за исключением того, что должна была произойти прогрессия в фазу бластного криза	Определяется или как токсичность, которая является вероятно связанной с приемом иматиниба < 400 мг/день, что привело к прекращению лечения иматинибом, или как способность переносить иматиниб в дозах только < 400 мг/день
Лимфоидный бластный криз ХМЛ и Рh+ (n=78) START L (CA 180015)	Открытое нерандомизированное исследование фазы II, включавшее пациентов с лимфобластным вариантом бластного криза ХМЛ или пациентов с Ph+ ОЛЛ, которые получали СПРАЙСЕЛ™ (по 70 мг два раза в день) в связи с резистентностью или непереносимостью иматиниба	ОГО БГО	Определение резистентности или непереносимости иматиниба у пациентов с бластным кризом ХМЛ аналогичны тем, которые используются у пациентов в фазе акселерации, за исключением того, что должна была произойти прогрессия в фазу бластного криза	Определяется или как токсичность, которая является вероятно связанной с иматинибом < 400 мг/день, что привело к прекращению лечения иматинибом или как способность переносить иматиниб только в дозах < 400 мг/день. Для больных Ph+ ОЛЛ ранее получавших лечение индукционной или консолидирующей химиотерапией при наличии прогрессии или отсутствии эффективности иматиниба в дозе > 600 мг/день через 4 недели
Исследование фазы I	Основные критерии: эффективность и безопасность препарата СПРАЙСЕЛ™ у пациентов с хронической фазой ХМЛ (n=40), пациентов с ХМЛ в фазе акселерации (n=11), пациентов с бластным кризом ХМЛ или Ph+ ОЛЛ: ПГР была получена у 92% с хронической фазой ХМЛ и сохранялась у 95% пациентов при средней длительности наблюдения более 12 месяцев. БГО был получен у 70% пациентов с ХМЛ в фазе акселерации и сохранялся у 82% пациентов при средней длительности наблюдения более 5 месяцев. Миелосупрессия отмечалась часто, но не являлась дозолимитирующей.

СПРАЙСЕЛ (Дазатиниб) Новый препарат для пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб

СПРАЙСЕЛ (Дазатиниб)
Новый препарат для пациентов с ХМЛ при резистентности или непереносимости предыдущей терапии, включая иматиниб