Опубликовано в журнале:
Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии № 2, 2007

Энтекавир - новое в лечении больных хроническим гепатитом В

М.В. Маевская, А.О. Буеверов (Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова)

относится к новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов для лечения хронической HBV-инфекции. Он представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную форму, подавляющую репликацию HBV на всех ее трех этапах - инициации, элонгации, терминации. Проведенные исследования эффективности энтекавира в лечении пациентов с хроническим гепатитом В показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года приема препарата у пациентов, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Во всех перечисленных случаях энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции.

Ключевые слова: хронический гепатит В, резистентность HBV, лечение, энтекавир, ламивудин.

Entecavir - a new drug in the treatment of chronic hepatitis B patients

M.V. Mayevskaya, А.О. Buyeverov

Entecavir is a new nucleoside analogue drug for the treatment of chronic HBV-infection. It is a carbocyclic analogue of 2'-deoxyguanosine that rapidly activates inside a cell, suppressing all three stages of HBV replication - initiation, elongation and termination. Studies of entecavir efficacy in the treatment of chronic hepatitis B patients have shown its good tolerability, high safety profile, efficacy, higher, than that of lamivudine, and absence of resistance within 2 years of therapy in patients, not treated previously by nucleoside analogues. Efficacy of the drug in lamivudine-resistant patients has also been shown. For all cases, listed above, entecavir can be considered to be a drug of the first line of HBV-infection therapy.

Keywords: chronic hepatitis B, HBV resistance, treatment, entecavir, lamivudine.

Вирус гепатита В (ВГ В, или HBV) открыт в 1965 г. Однако его активное изучение пришлось на 80-90-е годы, когда было доказано, что эта форма инфекции может приобретать хроническое течение и вызывать такие тяжелые формы повреждения, как цирроз печени (ЦП) и гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК). С разработкой вакцины против этого вируса появилась надежда на быстрое решение данной проблемы.

Действительно, заболеваемость острым гепатитом В (ОГ В) в нашей стране снижается с каждым годом (рис.1). Однако количество больных хронической формой инфекции и носителей HBV не уменьшается (рис. 2), что определяет актуальность этой проблемы в России [2].

Рис. 1. Заболеваемость острым гепатитом В в РФ в 1999-2005 гг., поданным официальной регистрации, на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006

Рис. 2. Заболеваемость острым и хроническим гепатитом В и носительство НВV в Москве в 2002-2005 гг. на 100 000 населения (по И.В. Шахгильдяну и соавт., 2006)

В последние годы ВГ В переживает "второе рождение", вновь привлекая к себе пристальное внимание врачей и исследователей. Это связано как с появлением новых данных, позволяющих прогнозировать течение инфекции, так и с открытием новых противовирусных препаратов.

Весьма важное значение придается исследованию C.J. Chen и соавт. [5], в котором было показано, что уровень вирусной нагрузки представляет собой независимый фактор риска развития ГЦК и ЦП. Следует учитывать, что исследование выполнено на Тайване и не может быть механически перенесено на европейскую популяцию. Тем не менее представление о ГЦК как ориентальном раке постепенно изменяется, так как число пациентов с этой формой опухоли постоянно увеличивается, в том числе среди европейцев.

Иллюстрацией могут служить данные наблюдения за пациентами с хронической инфекцией вирусами гепатитов В и С в клинике пропедевтики внутренних болезней, гастроэнтерологии и гепатологии им В.Х. Василенко ММА им. И.М. Сеченова. В литературе существует определенное мнение относительно происхождения ГЦК. В 70 - 80% случаев эта форма опухоли развивается на фоне ЦП. Следовательно, сам по себе ЦП любой этиологии рассматривается как фактор канцерогенеза.

В нашей клинике с 2002 г. по август 2006 г. под наблюдением находился 991 пациент с ЦП различной этиологии. Среди них у 27 выявлена ГЦК, что составило 2,7%. На рис. 3 представлена этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК. Подавляющее большинство (85%) составляют вирусные ЦП, которые приблизительно в равных пропорциях вызваны вирусами гепатитов В и С.

Рис. 3. Этиологическая структура ЦП, осложнившегося развитием ГЦК (n=27); вирусная этиология ЦП наблюдалась у 23 (85,2%!) из 27 пациентов с ГЦК

На рис. 4 показана динамика частоты развития ГЦК за 6-летний период. Можно видеть, что при относительно стабильном количестве вирусных ЦП число случаев ГЦК растет. При этом среди вирусных ЦП частота ГЦК составляет 9%, что определяет высокую степень актуальности этой формы опухоли для нашей страны с учетом широкой распространенности инфекции гепатотропными вирусами.

Рис. 4. Общее количество случаев ГЦК в год среди больных ЦП (n=991) с 2000 по август 2006 г.

Этот аспект проблемы служит серьезным основанием для расширения программы вакцинации в России, а также изучения и внедрения в практику новых лекарственных средств эффективного лечения HBV-инфекции на ранних стадиях, а именно - на стадии хронического гепатита.

К новым лекарственным препаратам из группы аналогов нуклеозидов относится , который представляет собой карбоциклический аналог 2'-деоксигуанозина, быстро превращающийся в клетке в активную 5'-трифосфатную форму. Основным механизмом действия препарата является его способность мощно и селективно ингибировать ДНК-полимеразу ВГ В, что дает возможность подавлять репликацию ВГ В (in vitro) на всех ее трех этапах - прайминга-инициации, синтеза обратной (негативной) цепи ДНК и синтеза положительной цепи ДНК ВГ В.

На животной модели было показано, что энтекавир обладает уникальной способностью уменьшать уровень вирусной сверхскрученной ковалентно замкнутой ДНК (cccDNA). Изучение кинетики препарата показало, что он обладает двухфазным антивирусным эффектом. Ежедневный забор образцов крови на фоне назначения энтекавира в дозе 0,5 мг в день HBeAg-позитивным пациентам с хроническим гепатитом В (ХГ В), ранее не принимавшим аналоги нуклеозидов, показал, что в течение 10 дней быстро уменьшается уровень сывороточной HBV DNA. Далее она снижается уже медленно до 12-й недели лечения.

Терапевтическую эффективность энтекавира в лечении хронической HBV-инфекции исследовали в рандомизированных двойных слепых мультицентровых исследованиях II и III фаз. В исследованиях II фазы были установлены эффективные дозы препарата для перорального приема (0,5 или 1,0 мг один раз в сутки), которые достоверно снижали уровень сывороточной ДНК в сравнении с таковым в группе плацебо или в группе пациентов, принимавших ламивудин (р<0,05).

В рандомизированных двойных слепых исследованиях III фазы со слепым периодом до 96 нед и оценкой первичного параметра эффективности на 48-й неделе энтекавир назначали по 0,5 мг/сут пациентам, ранее не принимавшим ламивудин, пациентам, рефрактерным к лечению ламивудином - в дозе 1,0 мг/сут. Во всех исследованиях пациенты, лечившиеся ламивудином, принимали его по 100 мг/сут.

Эффективность и безопасность энтекавира в сравнении с таковыми ламивудина изучалась у 715 HBeAg-позитивных пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов. Минимальный курс лечения составил 52 нед. В качестве первичного параметра эффективности лечения на 48-й неделе оценивался гистологический ответ, который заключался в снижении индекса гистологической активности (ИГА) по Knodell не менее чем на 2 балла при отсутствии увеличения степени фиброза.

Вторичные критерии эффективности включали уменьшение вирусной нагрузки HBV DNA, исчезновение HВeAg, сероконверсию по этому антигену, нормализацию активности АлАТ и уменьшение индекса фиброза по Ishak. Период наблюдения после окончания курса лечения составил 24 нед. В исследование включались только пациенты с компенсированной функцией печени [4].

Гистологическое улучшение через 48 нед лечения наблюдалось у 226 из 314 пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 195 из 314 больных, принимавших ламивудин, что составило 72 и 62% соответственно. Важно отметить, что исчезновение HBV DNA в сыворотке крови достоверно (р<0,001) чаще встречалось у лечившихся энтекавиром (67%), чем ламивудином (36%). Та же закономерность прослеживалась относительно нормализации активности АлАТ: 68 и 60% соответственно (р=0,02).

Среднее снижение уровня вирусной нагрузки от исходного значения также было более выражено при лечении энтекавиром, чем ламивудином: 6,9 и 5,4 log₁₀ копий/мл соответственно (р<0,001). Сероконверсия HBeAg произошла у 21 % пациентов, лечившихся энтекавиром, и у 18% больных, принимавших ламивудин (р=0,33).

Кроме того, не выявлено резистентности к энтекавиру, а профиль безопасности был сопоставим в обеих группах.

Таким образом, у HBeAg-позитивных пациентов ХГ В, получавших , отмечались лучшие (гистологический, биохимический и вирусологический) ответы на лечение, чем при лечении ламивудином. Препарат характеризуется хорошей переносимостью и безопасностью. Очень важно, что ни у одного пациента за указанный период лечения не сформировалась резистентность к энтекавиру.

HBeAg-позитивные пациенты, достигшие вирусологического ответа, который по протоколу определялся как значение HBV DNA ниже < 0,7 MEq/мл (мегаэквивалентов на мл) методом рДНК (метод гибридизации разветвленной ДНК), но с сохраняющимся HBeAg, продолжали лечение до 96-й недели (исследование ETV-022). Среди этих пациентов 243 принимали энтекавир, 164 - ламивудин, неопределяемый уровень HBV DNA методом ПЦР (< 300 копий/мл) был достигнут в 81% случаев в группе, принимавшей энтекавир, и в 39% - лечившихся ламивудином.

После 96 нед лечения и еще 24 нед наблюдения элиминация HBsAg произошла у 5% больных, лечившихся энтекавиром, и у 3% - ламивудином. Пациенты с вирусологическим ответом к концу 2-го года лечения включались в следующую фазу исследования - ETV-022/901. Его результаты представили Т. Chang и соавт. на ежегодной сессии Американской ассоциации по изучению болезней печени (AASLD) в 2006 г. в Бостоне [3]. Дизайн исследования представлен на рис. 5.

Рис. 5. HBeAg-позитивные пациенты, леченные энтекавиром сроком до 144 нед: ETV-901 - открытое исследование с использованием энтекавира и включением пациентов в исследование ETV-022 (по Т.Т. Chang и соавт. [3])

В исследование ETV-901 был включен 151 пациент. В течение 23,9 нед больные принимали энтекавир в дозе 1 мг/сут в комбинации с ламивудином в дозе 100 мг/сут. Далее 122 пациента получали энтекавир открытым способом еще в течение 1 года. Эффективность оценивалась по следующим параметрам: доля пациентов, достигших неопределяемого уровня HBV DNA менее 300 копий/мл методом ПЦР, у которых произошло исчезновение или сероконверсия НВеАg и нормализовалась активность АлАТ. В табл. 1 и на рис. 5 представлены параметры эффективности и результаты лечения энтекавиром [3].

Таблица 1. Параметры эффективности 3-летнего курса лечения энтекавиром и результаты лечения больных, n=122

Параметр	Неделя 144-я, %
HBV DNA < 300 копий/мл	8
Нормализация активности АлАТ	8
Исчезновение HBeAg в течение 3 лет лечения	3
НВеАg-сероконверсия в течение 3 лет лечения	1

Рис. 6. Результаты лечения энтекавиром НВеАg-позитивных пациентов с хроническим гепатитом В через 48, 96 и 144 нед (по T.T. Chang и соавт. [3])

Следует отметить, что у пациентов, достигших вирусологического ответа к окончанию 2-го года лечения ом, этот эффект сохранялся и в течение 3-го года лечения. Исчезновение НВеАg в течение 3 лет лечения энтекавиром наблюдалось в 31% случаев, а сероконверсия по HBeAg - в 16%.

Эффективность энтекавира изучена у 648 НВеАg-негативных пациентов с ХГ В, ранее не принимавших аналоги нуклеозидов [9]. Дозы энтекавира и ламивудина, дизайн исследования аналогичны таковым у HBeAg-позитивных пациентов. Первичный параметр эффективности не отличался от исследования у HBeAg-позитивных пациентов.

Пациенты были рандомизированы в две группы: 325 принимали энтекавир, 313 - ламивудин. Вторичные критерии эффективности включали: уменьшение вирусной нагрузки в сравнении с исходным уровнем, расчет пропорции пациентов с неопределяемым уровнем HBV DNA, нормализацией активности сывороточной АлАТ и уменьшением степени выраженности фиброза по Ishak.

Гистологический ответ на 48-й неделе лечения был оценен у 296 пациентов в группе лечения энтекавиром и у 287 - ламивудином. По данному критерию эффективность лечения энтекавиром (70%) была достоверно выше, чем ламивудином (61%, р=0,01). Для уровня сывороточной HBV DN A отмечена аналогичная закономерность: в 90% случаев в группе лечения энтекавиром и только в 72% - ламивудина достигнут неопределяемый уровень сывороточной ДНК (р<0,0001).

Снижение уровня HBV DNA относительно исходного уровня у пациентов, принимавших энтекавир, составило 5,0 log₁₀ копий/мл в сравнении с 4,5 log₁₀ копий/мл в группе лечения ламивудином (р<0,001). Профиль безопасности был сходным в обеих группах лечения. Частота развития резистентности была <1%.

Пациенты, у которых был достигнут вирусологический ответ (по протоколу уровень HBV DNA < 0,7 MEq/мл методом рДНК, но с сохраняющимся повышением активности сывороточной АлАТ > 1,25 -верхней границы нормы показателя), продолжили лечение до 96 нед.

В группе лечения энтекавиром общая пропорция пациентов, у которых был зарегистрирован неопределяемый уровень HBV DNA (< 300 копий/мл) в течение 96 нед лечения составила 96% в сравнении с 64% в группе лечения ламивудином. Пропорции пациентов с нормальной активностью АлАТ достоверно не отличались в группе лечения энтекавиром и ламивудином.

Основная причина неудачи длительного лечения аналогами нуклеозидов - лекарственная резистентность. В настоящее время используются следующие три определения лекарственной резистентности [1, 8]:
1. Генотипическая резистентность - определение мутаций, обнаруживаемых во время антивирусного лечения конкретным препаратом, например, YMDD-мутации, ассоциированные с лечением ламивудином.
2. Вирусологический прорыв - повышение уровня сывороточной HBV DNA во время терапии, что следует за появлением генотипической резистентности. Обычно это подтверждается повышением уровня вирусной нагрузки на 1 log₁₀ копий/мл в сравнении с предыдущими значениями, за исключением тех случаев, когда пациент не следует рекомендациям врача и не соблюдает необходимого режима приема препарата.
3. Клиническая резистентность - клиническая манифестация вирусологического прорыва, что проявляется повышением активности сывороточной АлАТ и ухудшением клинического течения болезни.

С вирусологической и клинической точек зрения важная особенность а заключается в его эффективности относительно ламивудинорезистентных штаммов ВГ В.

Опубликованы результаты двойного слепого исследования III фазы, в которое включались HBeAg-позитивные пациенты с ХГ В, резистентные к лечению ламивудином [10]. Резистентность оценивалась по двум критериям: персистирующая виремия или YMDD-документированная мутация на фоне приема ламивудина. Эти пациенты были рандомизированы в 2 группы: 1-я получала энтекавир по 1 мг/сут (n=141), 2-я продолжала лечение ламивудином по 100 мг/сут (n=145). Длительность терапии составила не менее 52 нед. На 48-й неделе оценивались два критерия эффективности: гистологическое улучшение (аналогично описанным выше методам) и достижение уровня HBV DNA ниже 0,7 MEq/мл методом рДНК в сочетании с нормализацией активности АлАТ.

Гистологическое улучшение наблюдалось в 55% (68/124) случаев в группе лечения энтекавиром в сравнении с 28% (32/116) - ламивудином. Достоверно большее количество пациентов из группы лечения энтекавиром (55%, 77/141) в сравнении с группой лечения ламивудином (4%, 6/145) достигло неопределяемого уровня вирусной нагрузки с нормализацией активности АлАТ - вторичный параметр эффективности (р < 0,0001). Рецидив виремии в связи с развитием резистентности у этой категории пациентов наблюдался у 2 из 141 в группе лечения энтекавиром. Генетически подтвержденная резистентность выявлена у 10 больных.

Следует еще раз акцентировать внимание на том, что результаты этого исследования показали эффективность энтекавира с достоверным гистологическим и вирусологическим эффектами в лечении ламивудинорезистентных пациентов с хроническим НВеАg-позитивным ХГ В.

На ежегодной сессии AASLD в 2006 г. в Бостоне были представлены результаты исследования R. Соlonno и соавт. [6, 7] по оценке резистентности к энтекавиру в течение 1, 2 и 3-го годов терапии у ламивудинорезистентных пациентов ХГ В и больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов (табл. 2).

Таблица 2. Частота развития резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных и ранее не принимавших аналоги нуклеозидов пациентов с хроническим гепатитом В, % (n)

Год	Генотипическая резистентность	Рецидив
		вирусологический	биохимически
Ранее не принимавшие аналоги нуклеозидов
1-й	<1 (1)	<1 (1)	0(0)
2-й	<1(1)	0(0)	0(0)
3-й	<1 (1)	<1 (1)	0(0)
Резистентные к ламивудину
1-й	6(11)	1 (2)	0(0)
2-й	8(12)	9(14)	0(0)
3-й	18(15)	15(13)	0(0)

Примечание. АлАТ > 10 ? верхний лимит нормы показателя и > 2 ? исходный уровень активности АлАТ. Наибольшая частота точечных мутаций при развитии резистентности к энтекавиру в процессе лечения ламивудинорезистентных пациентов: S202 (n=11), T184 (n=9), T1 84+S202 (n=6) (по R.J. Colonno и соавт., 2006 [6, 7].

Результаты этой работы показали, что у энтекавира при его длительном использовании (3 года) очень высокий генетический барьер развития резистентности, особенно при лечении пациентов с ХГ В, ранее не получавших аналоги нуклеозидов.

Это дает основание использовать его как препарат выбора или средство первой линии в лечении этой категории пациентов. У ламивудинорезистентных пациентов энтекавир также показал свою высокую эффективность и может считаться препаратом выбора. Однако необходимо учитывать, что ламивудинорезистентные мутации являются фактором, способствующим развитию резистентности к энтекавиру.

Заключение

Проведенные исследования эффективности лечения пациентов с ХГ В энтекавиром показали его хорошую переносимость, высокий профиль безопасности, более высокую эффективность, чем у ламивудина, и отсутствие резистентности через 2 года его приема у больных, ранее не лечившихся аналогами нуклеозидов <1%. Продемонстрирована также эффективность препарата при назначении резистентным к ламивудину больным. Таким образом, препарат энтекавир может считаться препаратом первой линии терапии HBV-инфекции у пациентов ранее не получавших аналоги нуклеозидов и вариантом терапии ламивудин-рефрактерных больных.

Список литературы
1. Ивашкин В.Т., Маевская М.В. Современные принципы ведения пациентов с хронической инфекцией вирусом гепатита В: клиническое значение уровня вирусной нагрузки // Клин, перспект. гастроэнтерол. гепатол. - 2006. - № 5. - С. 17-24.
2. Шахгильдян И.В., Михайлов М.И., Хухлович В.А. и др. Вакцинопрофилактика гепатита В в Российской Федерации. Итоги и перспективы в свете национального проекта "Здоровье" // Вакцинология 2006. 21 -22 ноября 2006 г. - С. 106-107.
3. Chang T.T., Chao Y., Kaymakoglu S. et al. Entecavir Maintained Suppression Through 3 Years of Treatment in Antiviral - Naive HBeAg (+) Patients (ETV 022/901) // AASLD 2006.-Abstr. 109.
4. Chang T.T, Gish R.G., Gadano A. et al. A Comparision of Entecavir and Lamivudine for HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // N.Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. -P. 1001-1010.
5. Chen C.J., Yang H.I., Su J., Jen C.L. et al. (The REVEAL-HBV Study Group) Risk of Hepatocellular Carcinoma Across a Biological Gradient of Serum Hepatitis B Virus DNA Level // JAMA. - 2006. -Vol. 295. - P. 65-73.
6. Colonno R.J., Rose R.E., Baldick C Entecavir Resistance is Rare in Nucleoside Naive Patients with Hepatitis B // Hepatology. - 2006. - Vol. 44. -P. 1656-1665.
7. Colonno R.J., Rose R.E., Pokornowski K. et al. Assessment at Three Years Shows High Barrier To Resistance is Maintained in
Entecavir - Treated Nucleoside Naive Patients While Resistance Emergence Increases Over Time in Lamivudine Refractory Patients // AASLD 2006. - Abstr. 11 0.
8. Keeffe E.B., Dieterich D.T., Han S.B. et al. A Treatment Algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: An Update // Clin. Gastroenterol. Hepatol. - 2006. - Vol. 4. -P. 936-962.
9. Lai C., Shouval D., Lok A. Entecavir versus Lamivudine for Patients with HBeAb-Negative Chronic Hepatitis B // N. Engl. J. Med. - 2006. - Vol. 354. - P. 1011 -1020.
1 0. Sherman M., Yurdaydin C., Sollano J. et al. Entecavir for Treatment of Lamivudine-Refractory, HBeAg-Positive Chronic Hepatitis В // Gastroenterology. - 2006. - Vol. 130. -P. 2039-2049.