Опубликовано в сборнике "Таксол в клинической практике" под ред. Н.И. Переводчиковой

ТАКСОЛ ПРИ PAКE ЯИЧНИКОВ

В.А. Горбунова

В результате появления новых препаратов и совершенствования режимов химиотерапии рака яичников происходит постепенное повышение эффективности лечения и улучшение отдаленных результатов.

Так, по данным Landis S.H. и др. (1999) 5-летняя выживаемость увеличилась с 30% в 60-е годы до 50% в 90-е [1].

В разряд активных при раке яичников лекарств входят алкилирующие агенты, антиметаболиты, антрациклины, ингибиторы топоизомераз, производные платины, таксаны. Последний скачок в улучшении результатов химиотерапии связан именно с использованием таксанов.

Тактика лечения рака яичников как обязательный компонент включает химиотерапию (схема 1). В результате внедрения в клиническую практику химиотерапии рака яичников Таксола эффективность повысилась до 67-77%, а процент полных ремиссий увеличился до 50%.

Схема 1

В последние годы особое внимание уделяется изучению преимущества химиотерапии с Таксолом в качестве первоначального лечения. В связи с этим международными исследовательскими группами проведен ряд рандомизированных исследований, продемонстрировавших неоднозначные результаты (таблица 1).

Таблица 1

Результаты рандомизированных исследований при раке яичников

Дизайн исследования	Эффект (%)	Клиническая ПР (%)	Медиана БВ (мес.)	MB (мес.)
GOG111 [2] СТХ—750 мг/м2 DDP—75 мг/м2 vs Таксол—135 мг/м2 24 ч DDP—75 мг/м2	60 73	31 51	13,0 18,0	24,0 38,0
OV—10 [3] СТХ—750 мг/м2 DDP—75 мг/м2 vs Таксол—175 мг/м2 3-4 ч. DDP—75 мг/м2	66 77	36 50	12,0 16,6	25,0 35,0
GOG 132 [4] DDP—75 мг/м2 vs Таксол—200 мг/м2 24 ч vs Таксол—135 мг/м2 24 ч DDP—75 мг/м2	67 46 67	не оценено не оценено не оценено	16,4 11,4 14,4	30,2 26,0 26,6

ПР - полная регрессия
GOG - Гинекологическая онкологическая группа США
БВ - безрецидивная выживаемость
OV - Европейско-Канадское исследование
MB - медиана выживаемости

При II фазе клинических испытаний Таксола выявлена его эффективность при раке яичников, и вслед за этим начаты клинические исследования эффективности комбинированных режимов.

С целью выявления преимущества комбинации Таксола с цисплатином (ТР) по сравнению с принятым ранее стандартным режимом СР (циклофосфан + цисплатин) осуществлен ряд рандомизированных исследований. В исследовании GOG-111, проведенном гинекологической онкологической группой (GOG) было показано преимущество схемы ТР (Таксол + цисплатин) по сравнению с СР как по непосредственным, так и по отдаленным результатам. Эффективность составила 73% и 60%, процент полных ремиссий (ПР) - 51% и 31%, медиана безрецидивной выживаемости 18 мес. и 13 мес. и медиана выживаемости 38 мес. и 24 мес. соответственно [2]. Европейско-Канадское исследование OV-10 подтвердило эти результаты [З].

Следующее исследование сравнивало ту же комбинацию ТР с монохимиотерапией Таксолом и цисплатином - 3 "рукава" исследования по протоколу GOG-132. Результаты этого исследования не выявили какой-либо разницы в трех группах [4]. Объяснение этому факту могло быть следующим: поскольку в последующих линиях лечения в случае прогрессирования больные получали перекрестные препараты, то отдаленные результаты были одинаковыми. Эти находки подтверждают гипотезу об эквивалентности последовательного использования цисплатина и Таксола их одновременному применению.

GOG провела также сравнение стандартного режима ТР с более агрессивным режимом: 2 курса карбоплатина в дозе AUC 9, затем 6 курсов Таксола по 135 мг/м²/24-часовой внутривенной инфузией и цисплатин по 100 мг/м² внутрибрюшинно - GOG-114 [5]. Идея протокола была основана на данных предыдущих исследований (GOG/SWOG-GOG-104) о преимуществе по оценке выживаемости в случае внутрибрюшинного введения цисплатина и внутривенного циклофосфана по сравнению с СР внутривенным [б].

Результаты GOG-114 продемонстрировали преимущество агрессивного режима только по медиане времени без прогрессирования (ТТР), но не по общей выживаемости [5].

Учитывая нефротоксичность цисплатина, одним из основных направлений исследований по совершенствованию химиотерапии рака яичников стало изучение комбинации Таксола с карбоплатином (ТСЬ). I и II фазы изучения, проведенные в разных странах, установили, во-первых, максимально переносимые дозы препаратов, входящих в комбинацию, и, во-вторых, лимитирующую токсичность, которой явилось угнетение кроветворения (таблица 2).

Таблица 2

I-II фазы изучения карбоплатина с Таксолом при раке яичников

Исслед группы, страны	Число б-ных	МПД		Получали G-CSF (%)	Лимитирующая токсичность
		Таксол (мг/м2)	Карбо* (AUC или мг/м2)
AGO [7]	38 21	185 185	AUC 6 AUC 5	7,5 31	- Нейтропения, тромбоцитопения, нейротоксичность - Нейтропения, тромбоцитопения
GOG [8]	13 22	175 135	AUC 7,5 AUC 7,5	17 Н/0	- Нейтропения - Нейтропения, тромбоцитопения
Голландия [9,10]	35 21	200 II фаза	550 II фаза	1,0 Н/0	- Нейтропених, тромбоцитопения, нейротокс, миалгия, артралгия - Нейтропения, тромбоцитопения
Италия [11]	27 23	250 II фаза	300 II фаза	0 0	- Нейротоксичность - Нейротоксичность ст II-III у 48%
Франция [12]	16 28	225 275	400 400	0 0	- Нейтропения, запоры - Нейтропения, тромбоцитопения, диарея

* Поскольку общее выделение карбоплатина из организма ниже у больных с нарушением функции почек, с одной стороны, а уровень тромбоцитов в анализах крови после внутривенного введения карбоплатина коррелирует с площадью под фармакокинетической кривой (AUC), с другой стороны, для предупреждения миелосупрессии была разработана и выбрана формула Кальверта:

Доза (мг) = (необходимая AUC) х (СГФ+25),
где СГФ -скорость гломерулярной фильтрации.

По формуле Кальверта доза карбоплатина рассчитывается в мг (а не в мг/м²), позволяя осуществлять правильный подбор дозы карбоплатина как у больных с пониженной функцией почек, так и у больных с высокими значениями почечного клиренса.

Скорость клубочковой фильтрации соответствует клиренсу креатинина, который может быть рассчитан по формуле Коккрофта:

K (коэфф.) х (140 - возраст) х вес в кг / Креатинин сыворотки
где К = 1,05 для женщин К = 1,23 для мужчин

МПД были: для Таксола - от 135 до 275 мг/м², для карбоплатина - от 300 мг/м² до AUC 7,5 в зависимости от возможности применения гематопоэтических факторов роста. В исследовании Ciruelos E. et al, 2000 [13] получены одинаковые эффекты при дозах карбоплатина AUC 6 и AUC 7,5 в комбинации с Таксолом по 175 мг/м²/3-часовой инфузией каждые 3 недели, всего 6 циклов лечения.

Дальнейший ход исследований в Европе и в США был направлен на сравнение режимов ТР и ТСЬ. Независимыми группами исследователей получены одинаковые результаты по равной эффективности сравниваемых режимов. Наибольшим из них было изучение по протоколу GOG-158, включившее 840 больных [16]. Результаты трех сравнительных рандомизированных исследований приведены в таблице 3.

Таблица 3

Результаты рандомизированных исследований при распространенном раке яичников
(Таксол + цисплатин по сравнению с комбинацией Таксол + карбоплатин)

Исслед. группа	Стадии	Сравниваемые режимы	Число б-ных	ОЭ* %	Без прогр. (медиана) (нед.)
Датско-Голландская группа [14]	IIB-IV	ТР( 175-3ч/75) TCb(175-34/AUC5)	208	73 71	73 75
Немецко-Австрииская группа [15] (AGO)	IIB-IV	ТР(185-Зч/75) ТСЬ (185-3 ч/AUC 6)	798	80 68	71 69
GOG-158 [16]	Оптимальная стадия III	ТР (135-24 ч/75) ТСЬ (175-3 4./AUC 7,5)	840	Н/о Н/о	94 95

* ОЭ - общий эффект
н/о - не оценен

Результатом этих работ явилось признание в США в качестве стандарта первой линии химиотерапии рака яичников режима комбинированной химиотерапии Таксолом в дозе 175 мг/м²/3-часовой инфузией и карбоплатином в дозе, рассчитанной как AUC 5-7,5 каждые 3 недели, всего 6 циклов. Продолжающиеся затем исследования GOG - это GOG-152, направленное на уточнение значения времени циторедуктивной операции у больных с массивными опухолями; GOG-162, сравнивающее стандартный режим ТР с Таксолом в режиме длительных инфузий - 120 мг/м²/96-часовой инфузией с цисплатином 75 мг/м² каждые 3 недели х 6 циклов у больных с массивным распространенным процессом; GOG-172, изучающее стандартный ТР и Таксол внутривенно 1-й день + цисплатин внутрибрюшинно во 2-й и Таксол внутрибрюшинно в 8-й день каждые 3 недели у больных с небольшими остаточными опухолями и GOG-178, направленное на улучшение отдаленных результатов путем продления химиотерапии Таксолом до 12 месяцев по сравнению с 3 месяцами после достижения ПР после 1-й линии лечения Таксолом + платиносодержащим препаратом [17].

Отдаленные результаты исследования по протоколу GOG-158 еще раз подтвердили значение стадии процесса, морфологического типа опухоли и степени дифференцировки опухолевых клеток, а также объема остаточных опухолевых масс после циторедуктивной операции при распространенных стадиях процесса. Независимо от схемы химиотерапии, как непосредственные, так и отдаленные результаты зависели от этих параметров. Так, при ранних стадиях в случае хорошего прогноза (стадии IA, IB, grade 1 и 2) 5-летняя выживаемость составила более 95%, а при плохом прогнозе (стадии 1С и II, grade 3, светлоклеточный рак) - 85%. При распространенных стадиях (III и IV) в случае оптимальной циторедукции (остаточные опухоли менее 1 см) ПР составили 80-90%, полные патоморфологические ремиссии (ППР) - 50%, 5-летняя выживаемость - 35-40%, а после субоптимальных циторедукции - ПР - 50%, ППР - 25%, 5-летняя выживаемость - 10% (таблица 4) [18].

Таблица 4

Отдаленные ожидаемые результаты рандомизированных исследований при раке яичников (GOG 158)

Стадии процесса	ПР	ППР	БВ	MB	Отдаленная выж-ть
Ранние стадии (FIGO I и II)
Хороший прогноз (IA, IB. grade 1 и 2)	100%	не оценен	не оценена	не оценена	>95%
Плохой прогноз (1С и II, grade 3, светлоклеточный рак)	100%	не оценен	77% - 5 лет	не оценена	85%
Распространенные стадии (FIGO III и ГУ)
Оптимальная циторедукция (< 1 см)	80-90%	50%	22мес	50-55 мес.	35-40%
Субоптимальная циторедукция (Ш и IV)	50%	25%	18 мес	28-30 мес.	10%

ПР - полная ремиссия,
ППР - полная патоморфологическая ремиссия,
БВ - безрецидивная выживаемость,
MB - медиана выживаемости

Параллельно с американскими программами Европейская кооперативная группа (ECG) провела за последние 10 лет большое число исследований при ранних и распространенных стадиях рака яичников. При ранних стадиях 2 параллельных исследования направлены на уточнение значения адъювантной химиотерапии. Одно из них (гинекологическая группа EORTC), начатое в 1990 г., включает больных I-II стадиями с рандомизацией на 2 группы - получающие платиносодержащие режимы химиотерапии или не получающие никакого специального лечения после операций. Второе - ICON-1, начатое в Англии и в Италии в 1991 г., имеет ту же задачу. Набор больных закончен в 2000 г. При распространенном процессе исследование ICON-2 показало по результатам рандомизации 1526 больных одинаковые отдаленные результаты (время без прогрессирования и выживаемость) при терапии по схеме CAP (циклофосфан, адриамицин и цисплатин) или же одним карбоплатином [19].

В 1994 г. Европейско-Канадское исследование, подобное GOG-111, было начато с использованием Таксола в дозе 175 мг/м²/3 часа. Оно также подтвердило преимущество схемы ТР как в отношении медианы времени без прогрессирования (15,5 мес. vs 11,5 мес.), так и общей выживаемости (35,5 мес. vs 25,5 мес.) [З].

Базируясь на результатах мета-анализа об эквивалентности цисплатина и карбоплатина и с учетом нейротоксичности цисплатина, 2 рандомизированных исследования активированы в Европе по сравнению карбоплатина и цисплатина в режимах с Таксолом. Это исследование AGO, включившее 798 больных, показавшее одинаковую эффективность и улучшение качества жизни в группе получавших карбоплатин [20], и менее объемное исследование в Голландии и Дании, продемонстрировавшее сходные результаты [14].

Следующим этапом явился протокол ICON-3, начатый в 1996 г. для сравнения схемы CAP, карбоплатина и комбинации ТСЬ, включивший 2074 больных за 3 года. По первоначальным результатам, представленным на ASCO 1999 [21] и проанализированным на ESMO 2000 и на ASCO 2000 [22] не найдено различий при использовании схемы САР в дозах (500/50/50 мг/м² соответственно) и ТСЬ (75/3 ч и AUC 6). Улучшение в 1% при анализе 1-летней безрецидивной выживаемости и в 2% - для 2-летней общей выживаемости отмечено для группы ТСЬ. Не найдено различий при анализе подгрупп, включая возраст, стадии, гистологический тип, степень морфологической дифференцировки, исследовательские центры. Имеется тенденция к улучшению результатов у больных с большими остаточными опухолями в группе ТСЬ по оценке выживаемости (р=0,06). Период наблюдения составил 30 мес., наблюдение за 900 больными продолжается [22].

В настоящее время в Европе проводится исследование EORTC-NSGO-NCIC и Германо-Франко-Австрийское исследование, сравнивающие комбинацию карбоплатин + Таксол с тройной комбинацией карбоплатин + Таксол + эпирубицин. Европейская организация исследований по лечению рака EORTC проводит также сравнение неоадъювантной химиотерапии с последующей операцией и циторедуктивные операции с последующей химиотерапией.

Таким образом, все кооперированные исследования продемонстрировали высокую эффективность Таксол-платино-содержащих режимов.

Наиболее часто используемые и рекомендуемые режимы представлены в таблице 5.

Таблица 5

Режимы, используемые в качестве 1-й линии химиотерапии распространенного рака яичников (интервалы - 1 раз в 3 недели)

GOG 111, [2] GOG 132 [4]	Таксол 135 мг/м2/24 ч. + цисплатин 75 мг/м2
0V 10, датское исследование [3]	Таксол 175 мг/м2/3 ч. + цисплатин 75 мг/м2
GOG 132 [4]	Цисплатин 100 мг/м2 х 6 курсов, затем 6-12 курсов таксола 135 мг/м2/24 ч.
AGO OVAR-3 [20]	Таксол 185 мг/м2/3 ч + цисплатин 75 мг/м2
GOG 132 [4]	Таксол 200 мг/м2 х 6 курсов, затем 6-12 курсов цисплатина
Датское исследование ICON-3 [3]	Таксол 175 мг/м2/3 ч + карбоплатин AUC 5
AGO OVAR-3 [20]	Таксол 185 мг/м2/3 ч. + карбоплатин AUC 6
GOG 158 [16]	Таксол 175 мг/м2/3 ч + карбоплатин AUC 7,5
Греция [23]	Таксол 175 мг/м2/3ч. + карбоплатин AUC 7
Греция [23]	Таксол 175 мг/м2/3ч + карбоплатин AUC 7, альтернирующий с цисплатином 75 мг/м2

В большинстве режимов Таксол использовали в виде 3-часовой инфузии, однако в последние годы осуществляется режим одночасовой инфузии.

Заслуживает внимания еженедельный режим по 80 мг/м²/ 1 часовой инфузией 1 раз в неделю, примененный Kaern J. et al., 2000 [24] у 31 больной с эффектом у 55% больных и стабилизацией процесса у 20%. При данном режиме в качестве премедикации многие авторы используют дексаметазон по 8-10 мг перед первым введением, затем снижая дозу до 8, 6 и 4 мг последовательно и даже отменяя дексаметазон, если не наблюдается реакций гиперчувствительности. Эффективность еженедельного режима Таксола оценивается после 8 недель лечения. Используемые дозы варьируют от 45 до 100 мг/м², большинство авторов применяют 80-90 мг/м².

Таксол довольно интенсивно изучается в режимах комбинированной химиотерапии, включающих антрациклины. Это преимущественно 3-компонентные схемы, сочетающие таксаны, производные платины и эпирубицин (таблица 6). EORTC и Германо-Французская группа проводят сравнительное рандомизированное изучение схемы Таксол + карбоплатин и Таксол + эпирубицин + карбоплатин.

Таблица 6

Основные режимы, включающие Таксол и антрациклины

(по данным ESMO 1997, ASCO 1998)

Таксол мг/м2/час	Антрациклины мг/м2	Произв. платины мг/м2 или AUC	Интервал (нед.)	КСФ
175/3	Эпирубицин - 75	Карбоплатин AUC 5	3	-
175/3	Эпирубицин - 75	Карбоплатин AUC 6	4	По показаниям
175/3	Эпирубицин - 60	Карбоплатин AUC 6	3	По показаниям
195/3	Эпирубицин -110	Цисплатин -100	3	+
135/24	Доксорубицин - 75	Цисплатин -100	3	По показаниям
150/3	Эпирубицин - 75	Цисплатин - 50	2	+
175	Эпирубицин - 60	Карбоплатин AUC 5	3	-

Papadimitriou Ch. et al, 2000 [25] опубликовали результаты комбинации Таксола в дозе 200 мг/м²/3 часовой инфузией в 1-й день + цисплатин 70 мг/м² во 2-й день + ифосфамид 1,5 г/м² 1, 2, 3-й дни каждые 3 недели 6 курсов у 35 больных. Из 29 оцененных больных полные ремиссии (ПР) достигнуты у 17 (59%) и частичные ремиссии (ЧР) - у 8 (27%). Медиана времени до прогрессирования составила 23 мес., 55% больных живы 4 года.

Таксол представляет интерес при использовании режимов высокодозной химиотерапии [26]. Однако преимущества этих методик окончательно не подтверждены.

Дальнейшим усовершенствованием на сегодняшний день являются режимы, сочетающие Таксол с новыми препаратами. Это схемы с гемзаром: Таксол + гемзар [27] и гемзар + Таксол + цисплатин или карбоплатин, по предварительным данным эффективные у 100% больных IIB-IV ст. по классификации FIGO рака яичников при химиотерапии 1-й линии [27] или же у больных с рецидивами, но ранее чувствительных к производным платины или не получавшими Таксол в составе 1-й линии химиотерапии [28].

Hansen S.W. и др. (1999) [27] использовали следующий режим лечения: Гемзар 800 мг/м² в 1 и 8 дни, карбоплатин AUC 5 в 1-й день и Таксол 175 мг/м²/3 часовой инфузией в 1-й день каждые 3 недели 6-8 циклов. ПР были достигнуты у 14 из 24 (38%) и ЧР - у 10 (42%) больных.

В режиме с цисплатином последний вводили в дозе 75 мг/м² в 1-й день, Таксол по 175 мг/м²/3 часовой инфузией в 1-й день и Гемзар по 1000 мг/м² 1 и 8-й дни [28].

Другая перспективная комбинация - это Таксол, карбоплатин и топотекан, разрабатываемая Engelholn S. с соавт. 2000 [29], Gordon A.N. с соавт. 1999 [30], Bolis G. с соавт. 2000 [31] (таблица 7).

Таксол по 175 мг/муз часовой инфузией в 3-й день, топотекан по 1 мг/м²/день 1-3-й дни и карбоплатин AUC 5 в 3-й день непосредственно после Таксола 30-минутной инфузией оказалась высокоэффективной схемой лечения с объективным клиническим эффектом у 15 из 17 оцененных больных (88,2%) и патоморфологическими полными ремиссиями в 23,5%. Основной токсичностью была гематологическая (анемия, нейтро- и тромбоцитопения IV степени - 5%, 60%, 0%, соответственно) [31]. Thompson D. с соавт. 1999 [32] для II фазы клинических исследований рекомендуют режим: топотекан по 0,75 мг/м² в день 1-3-й дни, Таксол 135 мг/м² в 1-й день и карбоплатин AUC 5 без поддержки гематогормонами, повторные циклы каждые 21 день.

Аналогичные режимы разрабатываются и с цисплатином (таблица 7).

Таблица 7

Новые 3-компонентные режимы комбинированной химиотерапии при раке яичников (I/II фаза)

Автор	Комбинация, режим
Ten Bokkel HuininkWW.etal..l998[33] Herben V.M. et al., 1999 [34]	Таксол 110 мг/м2 - 24-час инфузия в 1-й день Цисплатин 75 мг/м2 - во 2-й день топотекан 0.3 мг/м2/день 30-мин инфузия 2-6 дни +Г-КСФ
Frasci G. et al., 1998,1999 [35.36]	Таксол 85 мг/м2- 1-час. инфузия в 1-й день / еженедельно Цисплатин 40 мг/м2 - в 1 -и день /еженедельно Топотекан 2,25 мг/м2 - в 1-й день / еженедельно Введение 1 раз в неделю + Г-КСФ 5 мкг/кг 3-5 дни еженедельно
Armstrong D.K. et al., 1998 [37]	Таксол 175 мг/м2- 3-час. инфузия в 1-й день Цисплатин 50-75 мг/м2 - в 1-й день Топотекан 0,5 мг/м2/день — 30-мин. инфузия 1-3 дн. Интервал 3 недели + Г-КСФ
Coeffic D. et al., 2000 [38]	Таксол 135 мг/м2/3-час. инфузией в 1-й день Цисплатин 80 мг/м2 в 5-й день Топотекан 0,8 мг/м21-5 дни Каждый 21 день

При назначении комбинации Таксола, топотекана и цисплатина раннее применение гематогормонов предотвращает серьезную гематологическую токсичность. Еженедельный режим в таком случае возможен даже у предварительно многократно леченных больных.

С учетом высокой эффективности перспективно последовательное использование различных режимов химиотерапии, что изучается в настоящее время (таблица 8).

Таблица 8

Последовательные режимы, 1-я линия химиотерапии при раке яичников (предварительные данные)

	Режимы	Число б-ных	Эффективность
ScarfoneG., 1998 [39]	6 курсов: карбоплатин + Таксол 4 курса.топотекан	14	ПЭ-28,5% Стаб.- 50 %
HoskmsP.,1999[40]	4 курса: цисплатин + топотекан 4 курса: Таксол + цисплатин	20	ОЭ-85%

Таким образом, анализ литературных данных подтверждает тот факт, что химиотерапия рака яичников на настоящий момент времени обязательно должна включать Таксол по возможности в начале лечения. Однако в случаях, когда при 1-й линии химиотерапии он не был использован, следует включить Таксол в схему последующей химиотерапии. Текущие и будущие исследования, возможно, уточнят ситуацию и обозначат новые перспективы.