Опубликовано в сборнике "Таксол в клинической практике" под ред. Н.И. Переводчиковой

ТАКСОЛ ПРИ МЕЛКОКЛЕТОЧНОМ PAКE ЛЕГКОГО

М.Б. Бычков

Мелкоклеточный рак легкого (МРЛ) выявляется у 20-25% больных раком легкого. Среди более 65000 новых случаев рака легкого, которые ежегодно регистрируются в России, примерно 16000 будут больные МРЛ. В США среди ожидаемых 164000 новых случаев рака легкого будет около 41000 пациентов с МРЛ, что больше, чем при раке желудка, матки, поджелудочной железы и других злокачественных опухолях.

Комбинированная химиотерапия является основным методом лечения МРЛ. Была показана высокая эффективность химиотерапии в сочетании с облучением у больных с локализованным МРЛ. Объективный эффект (ОЭ) достигается у 80-100%, а полная ремиссия (ПР) - у 50-70%. Достижение полной ремиссии позволило увеличить 2-летнюю выживаемость до 20-25%, а у 10-15% пациентов добиться излечения. При распространенном процессе ОЭ достигается у 60-70% больных с ПР - у 10-20%, а 5-летняя выживаемость отмечается лишь у 1-5% [1-6].

Поэтому вполне актуальными являются поиски новых комбинаций препаратов с включением в них новых препаратов, обладающих активностью при МРЛ.

Таксол (паклитаксел) - первое из веществ с таксановым кольцом в молекуле, обладающее противоопухолевой активностью, было выделено в 1967 году из коры тихоокеанского тисса Taxus brevifolia. В 1971 году была расшифрована структура паклитак-села и показано его цитотоксическое действие против нескольких опухолей мышей.

Механизм действия Таксола уникален для противоопухолевых препаратов. Таксол за счет полимеризации тубулина усиливает образование микротрубочек и стимулирует сборку микротрубочек - внутриклеточных структур, жизненно необходимых для клеточного деления и для ряда других клеточных функций.

В 1983 году были начаты исследования в рамках фазы i по внутривенному введению Таксола больным с использованием нескольких схем. В этих исследованиях была определена токсичность, максимальная переносимая доза и фармакокинетика.

Клинические испытания Таксола по II фазе, проведенные в 1994-95 гг. в режиме 250 мг/м2 в виде 24-часовой инфузии,

показали высокую его активность при МРЛ у нелеченных больных. ОЭ был соответственно у 53% и 68% больных (без полной ремиссии). Даже при использовании Таксола во 2-й линии лечения активность его была отмечена у 35% больных (табл.1) [7,8].

Для клинического применения была рекомендована доза 175 мг/м2 инфузионно в течение 3 часов 1 раз в 3 недели.

Таблица 1

Эффективность Таксола при МРЛ (сводные данные)

Авторы, год	Число больных	Заболевание	Линия лечения	Доза мг/м2	ОЭ
					ПР	ЧР
Ettinger (1995)	34	Распространенный	1	250	о	53%
Klisc tiling (1994)	37	Распространенный	1	250	о	68%
Smit (1996)	13	3 - локализованный 13 -распространенный	2	150-200	о	35%
Всего	87					35-68%

Эти результаты послужили основанием для использования Таксола при МРЛ в комбинации с доксорубицином (табл. 2), карбоплатином (табл. 3), цисплатином (карбоплатином), этопозидом (табл. 4-6).

Таблица 2

Таксол в комбинации с доксорубицином при МРЛ

Lad Т., et а/, 1999; Sonpavde G. et a/, 7998

Режим лечения	Число больных	ОЭ	Медиана выживаемости
Таксол - 175 мг/м2 Доксорубицин - 50 мг/м2 (1 линия)	15	27% 1-ПР	-
Таксол - 175 мг/м2 Доксорубицин - 40 мг/м2 (2 линия)	20	35% 1 -ПР	24 нед.

Как видно из таблицы 2, при комбинации Таксола с доксорубицином достигается ОЭ у 27-35%, при этом данная комбинация является одинаково активной при 1 и 2 линиях лечения МРЛ [9].

Таблица 3

Таксол в комбинации с карбоплатином при МРЛ (сводные данные) Reck M., et а/, 1999; Smit Е., et al, 1998; Thomas P. et a/, 2000

Режим лечения	Число больных	ОЭ	Медиана выживаемости	1 -летняя выживаемость
Таксол 175 мг/м3 Карбоплатин AUC-7 (2 линия)	33	73% (ЧР)	30 нед.	20,5%
Таксол 200 мг/м2 Карбоплатин AUC-6 (1 линия)	35	67% 10%-ПР	24 нед.	-
Таксол 175 мг/м2 Карбоплатин AUC-5 Этопозид 50 мг/м2 внутрь (локализованный + распространенный, 1 линия)	84	82% 17,8%-ПР	84 нед.	-

P.Thomas с соавт. на конгрессе в Токио (2000) сообщили о лечении 45 больных распространенным МРЛ Таксолом 200 мг/м2 и карбоплатином AUC-6, 1 раз в 3 недели, всего 2 курса. ОЭ был отмечен у 66,5% (3 - ПР и 27 - ЧР), медиана длительности эффекта была 28 нед., медиана выживаемости - 36 нед.

Таблица 4

II фаза комбинированной химиотерапии Таксол + Карбоплатин при МРЛ

Р. Thomas et al, Токио, 2000

	Число б-ных	ОЭ	Побочные явления
			Нейтропения III-IV ст.	Тромбоцитопения III-IV ст.	Фебрильная нейтропения
Таксол 200 мг/м2 Карбоплатин AUC-6	45	66,5% (3 - ПР, 27 -ЧР)	33%	15%	4 б-ных (1 - токсическая смерть)

Токсичность данной схемы была умеренной, у 4 пациентов отмечалась фебрильная нейтропения.

Как следует из таблиц 4, 5 комбинация Таксола с карбоплатином также одинаково эффективна при 1 и 2-й линиях лечения

МРЛ (73% и 67%), однако эффективность этой схемы значительно увеличивается после включения в нее III компонента - этопозида [10,11,12].

В последние годы для лечения МРЛ изучается 3-компонентная комбинация с использованием Таксола, карбоплатина и этопозида. ОЭ при этой комбинации достигается у 82% больных, при этом у 18% была получена полная ремиссия с медианой выживаемости до 11 мес.

Данная схема оказалась высокоэффективной также при распространенных формах МРЛ, где ее активность была выявлена у 65-100% пациентов с полной ремиссией у 12-25% больных (табл.5).

Таблица 5

Эффективность комбинации Таксол + цисплатин (карбоплатин) + этопозид при распространенных формах МРЛ (сводные данные)

Авторы	Число больных		оэ		ПР		Медиана выживаемости
	локализо -ванный	распространенный	локализо -ванный	распространенный	локализо -ванный	распространенный	локализо -ванный	распространенный
Hainsworth etal, 1996	15	23	93%	65%	40%	17%	17 мое	7 мес
Hainsworth etal, 1997 (повыш. дозы Таксола и карбоплатина)	4;	38	98%	84%	71%	21%	> 16 мсс	К) мес
Oatzemeier etal, 1997	26	-	81%	-	39%	-	-	-

Наиболее подробные данные об эффективности комбинации Таксол + карбоплатин + этопозид представил Ettinger D. (1998). Всего лечили 143 больных (82 с локализованным процессом и 61 - с распространенным). Клинический эффект (ОЭ) при локализованном процессе был достигнут у 81-98% пациентов, при этом у 39-71% достигалась полная ремиссия. Это очень высокие цифры эффекта. Медиана выживаемости при локализованном процессе была 17 мес. кроме того, при распространенном процессе ОЭ был отмечен у 65-84% больных, а у 17-21% отмечалась полная ремиссия. Медиана выживаемости была 7-10 месяцев (табл. 6) [15].

Таблица 6

Таксол + карбоплатин + этопозид при МРЛ

Ettinger D. et at, 1998

Авторы, год	Число больных	ОЭ (%)	ПР (%)	Медиана выжив. (мес.)	2 летн. выжив. (%)	IV ст. нейтропении (% курса)
Hainsworth(1997)	23	65	17	7	-	8
Lcvilan(1995)	38	84	21	10	-	38
Kelly(1996)	17	75	12	-	-	12
Nid(1999)	22	100	25	-	-	73
Glisson (1999)	41	91	18	-	-	41
Khuri(1998)	40	90	16	11	6	24
Всего	181	75-100%	12-25%

На конгрессе ASCO (1999) Reck M. с соавт. сообщили о результатах лечения 84 больных локализованным МРЛ по схеме ТЕС (Таксол + карбоплатмн + этопозид) в качестве 1-й линии лечения. ОЭ был отмечен у 82% больных (с полной ремиссией у 18% пациентов). Keity К. с соавт. на конгрессе ASCO 2000 представили окончательные результаты изучения эффективности схемы РБТ (Таксол + цисплатмн + этопозид) у больных МРЛ также в качестве 1-й линии лечения (табл. 7) [10,16].

Таблица 7

Результаты изучения активности схемы PET и ТЕС у больных МРЛ (1-я линия лечения)

	Число б-ных	ОЭ	ПР	ЧР	Время до прогр.	Медиана выж-ти	1-дет. выж-ть	Авторы
РЕТ: Таксол 175 мг/м2 Этопозид 80 мг/м2 Цисплатин 80 мг/м2 (распространенный процесс)	82	46 (56%)	10 (12%)	36 (44%)	6 мес.	11мес.	43%	Kelly К. etal, ASCO 2000
ТЕС: Таксол 175 мг/м2 Этопозид 50 мг/м2 Карбоплатин AUC-5 (локализованный процесс)	84	69 (82%)	15 (18%)	54 (64%)	-	19 мес.	-	Reck M. elal, ASCO, 1999

Таким образом, следует отметить высокую активность схемы ТЕС (82%) при локализованном МРЛ, а также достаточно высокую эффективность схемы PET (56%) при распространенном МРЛ.

Mavroudis D. с соавт. на конгрессе ASCO 2000 сообщили о результатах рандомизированного исследования по сравнению эффективности 2 схем химиотерапии: цисплатин + этопозид и та же схема с Таксолом. Авторы не нашли разницы в активности этих 2 схем комбинированной химиотерапии (табл. 8) [17].

Таблица 8

Сравнительная оценка эффективности 2 схем комбинированной химиотерапии при МРЛ (1-я линия лечения) Рандомизированное исследование

Mavroudis D. et at, ASCO 2000

	№ б-х	ПР	ЧР	Длительность эффекта	Медиана выживаемости (мес)	1-летн.выживаем-ть	№ циклов лечения		Нейтропения III-IV ст.	Тромбоцитопения III-IVст.
							всего	на 1 б-го (ср.)
ТЕР: Такс ил Цисплатин Этопозид	62	5%	45%	7 мес.	10,5	43%	241	4	4%	18%
ЕР: Цисплатин Этопояид	71	4%	42%	6 мес.	11	45%	306	5	39%	6%

Ettinger D. с соавт. на конгрессе ASCO 2000 сообщили об эффективности схемы ТЕР (Таксол + этопозид + цисплатин) у 51 больного с локализованным МРЛ. Всего проведено 4 цикла химиотерапии, при этом при 1-м цикле проводилась лучевая терапия в дозе 45 Гр. Авторы достигли очень хороших результатов: у 40 больных (78%) отмечена полная ремиссия, 1-летняя выживаемость составила 83% (53% без признаков болезни), а медиана выживаемости была более 30 месяцев (табл. 9) [18].

Таблица 9

Комбинированная химиолучевая терапия локализованного МРЛ Ettinger D. ASCO 2000

	Число больных	ОЭ после химиотерапии		ОЭ после лучевой терапии
		ПР	ЧР	ПР	ЧР
Этопозид + Цисплатин затем Топотекан -+- Таксол затем Лучевая терапия 45 Гр	18	6%	94%	41%	59%

Была изучена также комбинация Таксола и топотекана (табл. 10) в качестве 1-й линии лечения МРЛ. Объективный эффект был отмечен у 61-68% больных, при этом у 21,5% больных была достигнута полная ремиссия (Jacobs с соавт., 1999). Медиана выживаемости была 45-54 недели.

Felip E. с соавт. провели II фазу последовательного применения 2 цитостатиков: Таксола и топотекана у больных с распространенным МРЛ в качестве первой линии лечения. Проводили лечение 3 циклами Таксола в дозе 250 мг/м2 в виде 3-часовой инфузии 1 раз в 3 недели, затем через 14 дней проводили 3 цикла топотекана также с 21 дневными интервалами. Топотекан вводили по 2,5 мг/м2 5 дней подряд. Профилактически назначали нейпоген. Лечили 18 пациентов. ОЭ был отмечен у 5 больных после лечения Таксолом (55%) и затем еще у 3 больных, получавших топотекан (всего ОЭ у 8 больных - 88%). Исследование продолжается.

Однако Lynch с соавт. при лечении Таксолом 225 мг/м2 в 1 день и топотеканом 1 мг/м2 1-5 дни в сочетании с GCF 34 ранее не леченных больных с распространенным МРЛ не получили увеличения

эффекта по сравнению со стандартной схемой ЕР.

Таблица 10

Комбинированная химиотерапия Таксол + топотекан при МРЛ (1-я линия лечения)

Авторы	Число больных	ПР	ЧР	ОЭ	Медиана выживаемости (нед.)
Jacobs S. с соавт.	28	б	11	61%	54
Lynch Т. с соавт.	34	1	22	68%	45

Jett J. с соавт. (ASCO 2000) сообщили об эффективности альтернирующих курсов химиотерапии с 3-недельным интервалом: этопозид + цисплатин и топотекан + Таксол (по 3 цикла каждого) у больных с распространенным МРЛ (1-я линия лечения). ОЭ был достигнут у 76% пациентов (с полной ремиссией у 9%) и с медианой выживаемости - 10,5 мес. [22].

Эту же схему терапии при локализованном МРЛ использовали Glisson В. с соавт. (ASCO 2000). Авторы достигли 100% эффекта после химиотерапии (ПР - 6%, ЧР - 94%), а после добавления лучевой терапии в дозе 45 Гр полная ремиссия отмечена уже у 41% больных (табл. 11) [23].

Таблица 11

Топотекан + Таксол в комбинации с альтернирующими курсами этопозид + цисплатин и с лучевой терапией у больных с локализованным МРЛ

Glisson B.S. et а1. ASCO 2000

Схема химиотерапии	Число больных	Число циклов	Лучевая терапия	ПР	Медиана выживаемости
Таксол 135 мг/м2 (1 день)			При 1-м цикле 1,5 Гр 2 раза в день
Этопозид 80 мг/м2 (2, 3.4 дни)	51	4	5 дней в неделю в течение 3 недель.	40 (78%)	> 30 мес.
Цисплатин 80 мг/м2 (1 день)			СД-45Гр

Frasci G. с соавт. на конгрессе в Токио (2000) сообщили об использовании еженедельного режима Таксол + цисплатин + топотекан у 33 больных с распространенным МРЛ в качестве 1- й линии лечения (табл. 12) [24].

Таблица 12

Еженедельная комбинированная химиотерапия Таксол + цисплатин + топотекан как 1-я линия лечения распространенного МРЛ

Frasci G. et al, Токио. 2000

		ОЭ
		ПР	ЧР
Таксол 85 мг/м2
Цисплатин 40 мг/м2	33	22%	59%
Топотекан 2.25 мг/м2
Неппоген 5 мкг/кг 3-5 дни

Оригинальная методика еженедельного использования данной комбинации со снижением разовых доз цитостатиков позволила провести не менее 6 циклов каждому больному. При этом 03 был достигнут у 81% больных с полной ремиссией у 8 пациентов. Это очень высокие результаты, учитывая, что все больные были с распространенным метастатическим процессом. Авторы также отмечают хорошую переносимость данного режима. III-IV ст. нейтропении и тромбоцитопении отмечены соответственно у 6 и 3 пациентов. Нейтропенического сепсиса и геморрагической тромбоцитопении не наблюдали. Более часто была отмечена анемия.

Hainsworth J. с соавт. [14] сообщили о новой схеме комбинированной химиотерапии Таксол + карбоплатин + топотекан при МРЛ в качестве 1-й линии лечения (таб.13).

Таблица 13

Таксол, карбоплатин и топотекан в качестве начальной терапии МРЛ Hainsworth J. et al, Токио, 2000

	Число больных	ОЭ		Медиана выживаемости		Гем атол огич е с к а я токсичность
		Локализ.	Рас пр.	Локализ	Распр	Лей коп III-IV ст.	Тромбоцит III-IV ст.
Таксол 135 мг/м21 д. Карбоппатин AUC-5 1 д. Топотекан 0,75 мг/м21,2, 3 д. Этопозид 50-100 мг после IV курса в течение 10 дней ЛТ - у б-ных с локализованным процессом (45 ГР)	87	93%	88%	> 15 мес.	8,2 мес.	23% (3% лекар. смерти)	14%

Как следует из таблицы, высокие цифры ОЭ достигнуты при распространенном процессе (88%) с медианой выживаемости 8,2 мес. При этом токсичность была умеренной.

В настоящее время при МРЛ изучаются новые схемы комбинированной химиотерапии:

1. Таксол + Гемзар

2. Таксол + Гемзар + цисплатин

3. Таксол + Гемзар + карбоплатин. Противоопухолевая активность при МРЛ цитостатиков, вошедших в практику в 90-х годах, представлена в таблице 14.

Таблица 14

Активность новых препаратов при МРЛ

Postmus P., Smit Е., 1998

Препараты	Нелеченные больные	Чувствительные больные	Резистентные больные
Топотекан	+	+	-
Иринотекан	+	+	-
Таксотер	+	+	?
Таксол	+	+	+
Навельбин	+	?	?
Гемцитабин	+	?	+

Как следует из таблицы, лишь Таксол оказался активным во всех 3 группах больных МРЛ (нелеченные, чувствительные и резистентные) [25].

Таким образом, подводя итоги вышесказанному, следует сделать следующие выводы:

1. Среди новых препаратов, изученных за последние годы, при МРЛ Таксол оказался одним из наиболее активных препаратов.

2. Схемы комбинированной химиотерапии - Таксол + этопозид + цисплатин и Таксол + этопозид + карбоплатин могут являться 1-й линией лечения, а схемы - цисплатин + этопозид и Таксол + топотекан могут быть альтернативой при выработке плана лечения, особенно при распространенном процессе.

3. Комбинация вышеуказанных схем химиотерапии с лучевой терапией может привести к 100% эффекту лечения у больных с локализованным процессом с полной ремиссией у 50-70% пациентов.