Опубликовано в сборнике "Таксол в клинической практике" под ред. Н.И. Переводчиковой

ТАКСОЛ В ЛЕЧЕНИИ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО (НМРЛ)

Маренич А.Ф.

Рак легкого является одним из наиболее часто встречающихся злокачественных новообразований [1] и является лидирующей причиной смерти от злокачественных опухолей в большинстве индустриально развитых стран [2,3].

Из первично выявленных, более чем 80% всех случаев НМРЛ являются местно-распространенными или диссеминированными, или состояние больных не позволяет выполнить хирургическую операцию.

Стадия заболевания в момент установления диагноза имеет основополагающее значение для прогноза, поскольку 5-летняя выживаемость значительно ниже у больных с распространенным опухолевым процессом [5].

>Таблица 1

Пятилетняя выживаемость больных с НМРЛ в зависимости от стадии.

Стадия	TNM	5-ти летняя выживаемость
IA	T1N0M0	61%
IB	T2N0M0	38%
ПА	T1N1M0	34%
IIB	T2N1M0 или T3N0M0	24%
IIIА	T1-3N2M0 или T3N1M0	13%
IIIB	Т4 любая N M0 или любая Т N3M0	5%
IV	Любая Т любая N M1¦	1%

Общая 5-летняя выживаемость больных с первично диагностированным НМРЛ составляет только 10-15% [4].

В 70-80-е годы были достигнуты значительные успехи в лечении мелкоклеточного рака легкого, однако возможности терапии немелкоклеточного рака существенно не менялись.

Неудовлетворительные результаты лечения больных НМРЛ связаны, во-первых, с поздней выявляемостью опухолевого процесса и, как следствие, с высоким процентом больных с

диссеминированным процессом, не подлежащих оперативному лечению.

Вторая причина связана с низкой чувствительностью НМРЛ к имевшимся ранее химиопрепаратам и лучевой терапии, неизученными возможностями предоперационной и послеоперационной химиотерапии.

Проведенные в 60-70-е годы исследования на основании ретроспективного сравнительного анализа не выявили преимуществ химиотерапии по сравнению с адекватной симптоматической терапией у больных 111-IV ст. НМРЛ.

Реальные возможности лекарственного лечения НМРЛ открылись с появлением в онкологической практике производных платины, эффективность которых при НМРЛ 111-IV ст. составляла около 20%. Наибольшее распространение получили режимы комбинированной химиотерапии, включающие производные платины в сочетании с этопозидом или винкаалкалоидами. Длительное время наряду с другими схемами лечения стандартной являлась комбинация цисплатина и этопозида, эффективность которой достигает 30%, а медиана выживаемости колеблется от 25 до 33 недель.

Недавний метаанализ показывает, что использование химиотерапии, в основном платино-содержащих режимов, улучшает выживаемость по сравнению с лучшей симптоматической терапией [1,6].

Последние 5-7 лет было получено несколько новых противоопухолевых препаратов с уникальным механизмом действия и хорошей противоопухолевой активностью при раке легкого. Например, такие как винорельбин, гемцитабин, иринотекан и новый класс препаратов - таксаны, которые показали многообещающие результаты при раке легкого [4,7].

Поскольку эти препараты могут увеличивать продолжительность жизни больных НМРЛ, комбинированная химиотерапия может стать стандартным лечением для определенной категории больных с этим заболеванием [8].

Первым таксаном, который был включен в клинические исследования, был Таксол (паклитаксел).

В рандомизированных исследованиях по III фазе комбинация Таксол + цисплатин показала лучшую эффективность по сравнению с режимами, не содержащими Таксол, увеличив однолетнюю выживаемость до 41% [9]. Эти результаты выживаемости лучше, чем полученные при применении стандартных платиносодержащих комбинаций.

Непосредственная эффективность и выживаемость являются важными параметрами в оценке результатов лечения, однако есть и другие факторы, такие как симптоматический эффект, качество жизни, которые также должны учитываться. Химиотерапия может улучшать состояние больных, купируя симптомы, связанные с заболеванием, у большинства больных, включая тех, у кого не отмечено объективного уменьшения опухоли в размерах [7,10,11].

ТАКСОЛ В МОНОХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НМРЛ III-IV СТАДИИ

Многообещающая противоопухолевая активность Таксола наблюдалась в предклинических, а также в исследованиях по I фазе клинических испытаний у больных с НМРЛ.

II фаза была начата в Национальном Институте Рака США (NCI): рекомендованные дозы — 200-250 мг/м2, 24-часовая инфузия с интервалом в 3 недели. С тех пор были изучены различные дозы и режимы Таксола при лечении НМРЛ. Таблица 2 суммирует результаты лечения, дозы и режимы II фазы Таксола при НМРЛ.

Как видно из таблицы, интервалы между введениями варьируют от 1 недели до 4, а дозы от 135 до 250 мг/м2. Продолжительность инфузии также колеблется от 1 часа до 24 часов.

В проведенных исследованиях было показано, что существует прямая зависимость между дозой Таксола и эффективностью лечения - более низкие дозы обладают более низкой эффективностью. Общая эффективность Таксола в монотерапии при НМРЛ в проведенных исследованиях колеблется от 10 % до 58% [13,14,20]. В четырех исследованиях по II фазе было показано, что Таксол повышает 1-летнюю выживаемость примерно до 40%, что в 2 раза больше по сравнению с традиционными цисплатинсодержащими комбинированными режимами [6,13,15,18,17].

Таксол при монохимиотерапии, назначаемый в виде 3-часовой инфузии в дозе 200 мг/м2 обычно хорошо переносится с допустимым уровнем гематологической токсичности [13,18]. Наиболее часто встречаемые виды токсичности 3-4 степени указаны в таблице 2.

Результаты I-II фазы изучения Таксола в монотерапии при НМРЛ

Исследование	Таксол Режим лечения	кол-во болльных	Кол-во больных, получавших ранее химиотерапию (%)	О. Э (%)	1 год выжив. (%)	Токсичность 3.4 ст. (% больных)
1 часовая инфузия
	135мг/м2, интервал 21 день	17	59	12	Н.д	Лейкопения (4%) Тромбоцитоп, (6%) Миалгия (24%) Нейропатия (6%)
Hainsworth 1995(19)	200 мг/м2, интервал 21 день	42	48	3i	33	Лейкопения (11,5%) Тромбоцитопения (5%) Миалгия (5%) Нейропатия (3%)
3 часовая инфузия
Akerley 1997(21)	175 мг/м-', 1 раз в нсд. х б недель интервал 2 нсд,	25	0	56	53	Аллергия (4%) Гастроинтест. токсичн. (12%) Нейтропения (40%) Кожная сыпь (4%)
Millward 19% (128)	175 мг/м2, интервал 21 день	51	0	10	40	-
Furuse 1995(18)	210 мг/м2, интервал 21 день	60	0	32	-	Нейтропения (73%)
Gatzemeier 1995 (17)	225 мг/м2 , интервал 21 день	60	0	24	35	Алопеция (82%) Лихорадка (2%) Тошнота/рвота (2%) Миалгия/артралгия (14%) Полинейропатия (2%) Нейтро пения (2%) Тромбоцитопения (2%)
Manegold 1994(33)	225 мг/м', интервал 21 день	20	0	25	-	-
Ranson 1997 (13)	200 мг/м2, интервал 21 день	21	0	19	43
Rosell 1995(23)	210 мг/м2, интервал 21 день	47	0	36	-	Гранулоцитопения (8%)
Schuttc 1995(24)	200 мг/м2, интервал 28 дней	25	0	28	-	Запоры (4%) Нейтропения (4%) Миалгия (12%)

Sekiiic 1996(25)	210 мг/м2, интервал 21 день	60	0	38	48	Лейкопения (2S%) Нейтропения (32%) Легочная токсичность (2%) Анемия (5%) Миалгия/артралгия (7%)
Tester 1995 (14)	200 мг/м2, интервал 21 день	12	0	42	-	Лейкопения (17%) Миалгия(17%)
24 часовая инфузия
Chang 1993(15)	250 мг/м2, интервал 21 день	24	0	21	42	Нейтропения (83%) Инфекция (8%)
Murphy 1993(!б)	200 мг/м2, интервал 21 день	25	0	24	38
Voravud 1995(27)	200 мг/м2, интервал 21 день	19	16	26	-	Алопеция(91%) Анемия (4%) Анорексия (4%) Диарея (9%) Миалгия (22%) Нейтропения (48%)
Yoneda 1996(28)	150 мг/м2, интервал 21 день	15	0	20	-	Лейкопения (73%) Нейтропения (93%)

Хотя нейтропения и являлась обычным осложнением, она, как правило, кратковременная и не является частой причиной отказа от дальнейшего лечения (22, 24). Выраженная тромбоцитопения наблюдалась редко [13,16,17,19,23,25]. Наиболее часто отмечаемыми видами негематологической токсичности были: алопеция [14,17,18,22,27], периферические нейропатии [17,18,19,21,22] и миалгия/артралгия [14,17,19,21,22,24,27], однако редко эти осложнения были выраженными.

Оптимальная продолжительность инфузии Таксола была предметом изучения многих исследований. Было показано, что короткие инфузии Таксола (<=3 часа) оказывали эффект и давали 1-летнюю выживаемость так же как и длительные инфузии [13,15,16,17,19,25,26]. А также, короткие инфузии Таксола реже вызывают угнетение кроветворения по сравнению с 24-часовой инфузией [29,30]. Кроме того, короткие инфузии удобнее использовать в комбинированной химиотерапии, они более адаптированы к стандартам клинических исследований и клинической практике, в том числе и амбулаторной химиотерапии.

Поскольку Таксол — это фазово-специфический цитотоксический агент, который блокирует делящиеся клетки в фазе G;/M клеточного цикла [31], то более частое назначение препарата может увеличить эффективность, т.к. увеличивается экспозиция препарата на делящиеся опухолевые клетки [12].

Еженедельное назначение Таксола было оценено у больных III-IV ст. НМРЛ (20). Было проведено лечение 30 больных Таксолом в дозе 175 мг/м2, в/в инф. в течение 3 часов еженедельно (6 недель) с последующим 2-недельным перерывом. На первом цикле интенсивность дозы была 145 мг/м2 (83% от расчетной). В циклах от 2-го по 5-й интенсивность дозы составила 75%, 58%, 50%, 50% соответственно от расчетной. Снижение дозы на первом цикле было связано с нейтропенией, в то время как при последующих циклах дозу ограничивали из-за сенсорной нейропатии II-III степени.

Общий эффект в этой группе больных составил 56% (полных эффектов не отмечено) и однолетняя выживаемость была 53%.

Токсичность III-IV степени наблюдалась реже, чем ожидалось

нейтропения у 40% больных, гастроинтестинальная токсичность - 12%, сыпь - 4%, аллергические реакции - 4% больных. Нейропатия II-III степени была отмечена у 36% больных, однако при редукции дозы побочные явления обычно были обратимыми. Еженедельное назначение Таксола в дозе 145 мг/м2 позволило почти в 2 раза увеличить интенсивность дозы по сравнению с режимом 225 мг/м2 1 раз в 3 недели, при этом он был хорошо переносим и реже отмечалось угнетение кроветворения.

ПЛАТИНОСОДЕРЖАЩИЕ КОМБИНАЦИИ + ТАКСОЛ

Экспериментально доказанный синергизм между двумя препаратами, отсутствие перекрестной токсичности (за исключением периферической нейропатии) и тот факт, что оба препарата проявляли высокую активность при солидных опухолях, сделали комбинацию Таксол + цисплатин очень привлекательной [10].

Комбинация Таксол + цисплатин широко изучалась у больных с НМРЛ [33-41]. В ходе I-II фазы у больных с распространенным НМРЛ общий эффект достигал 43% [34-41] (таблица 3), медиана выживаемости колебалась от 7,5 до 14 месяцев [28].

Таблица 3

Таксол + цисплатин при НМРЛ IIIB-IV ст. (1-11 фаза)

Исследование	Режим Таксола	Режим цисплатина	Кол-во больных	Ранее получавшие химиотерапию больные (%)	Общий эффект (%)
Bell. 1995 (34)	135-225 мг/м2, (3 ч) в 1й день интервал 21 день	100 мг/м2, в 1й день интервал 21 день	29	0	38%
Gelmon 1996(35)	110-140 мг/м2, в 1 и день интервал 14 дней	60 мг/м2, в 1 и день интервал 14 дней	16	0	56%
Georgiadis 1995(36)	110-140 мг/м2, (96 ч) в 1й день	60-80 мг/м2, в 1й день	25	0	56%
Klastersky 1995 (37)	135 мг/м2, (3 ч.) 1й день 175 мг/м2, (3 ч.) 1й день 200 мг/м2 , (3 ч.) 1й день 200 мг/м2, (3 ч.) 1й день	100 мг/м2, в 1й день 100 мг/м2, в 1й день 100 мг/м2, в 1й день 120 мг/м2, в 1й день	3 3 7 4	0	67% 0 86% 0
Pirker 1995(38)	175 мг/м2, (3 ч) в 1й день интервал 21 день	50 мг/м2, в 1й день интервал 21 день	20	0	35%
Rowinsky 1991 (33)	170-200 мг/м2, (24 ч) в 1й день, интервал 21 день	50-75 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день	49	30%	25%
Rowinsky 1993(39)	135-300 мг/м2, в 1й день<24ч), интервал 21 день	75-100 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день	32	31%	31%
Sorensen 1997 (40)	110 мг/м, (3 ч) в 1й день, интервал 14 дней	60 мг/м2, в 1й день, интервал 14 дней	42	0	43%
Von Pawel 1996(41)	175 мг/м2, (3 ч) 1й день, интервал 21 день	75 мг/м2, в 1й день, интервал 21 день	75	0	42%

В двух исследованиях [38,41] была оценена 1-летняя выживаемость, которая составила 33 и 35%.

В 1995-96 гг. было проведено международное мультицентровое рандомизированное исследование с участием российских исследователей, в которое было включено 414 пациентов с III B-IV ст. НМРЛ. Сформировались две группы больных. Контрольная группа получала лечение высокими дозами цисплатина (100 мг/м2), вторая группа получала комбинированную химиотерапию Таксолом (175 мг/м2 3-час. инфузия) и цисплатином (80 мг/м2) с интервалом 21 день.

Была показана более высокая общая эффективность комбинации Таксол + цисплатин по сравнению с одним цисплатином (ОЭ 27% и 18% соответственно). При этом достоверно увеличивалось время до прогрессирования при использовании комбинации Таксол + цисплатик (4,1 мес.) по сравнению с монотерапией цисплатином (2,7 мес.). Однако отдаленные результаты в обеих группах существенно не отличались (медиана выживаемости - 8,6 мес. в контрольной группе и 8,1 мес. в группе Таксол + цисплатин).

Таким образом, в большом клиническом исследовании по II фазе изучения комбинации Таксол + цисплатин была показанг достоверно большая непосредственная эффективность изучаемого режима, позволившая увеличить время до прогрессирования и улучшить качество жизни больных, но при этом не удалось существенно увеличить продолжительность их жизни.

СРАВНЕНИЕ ЭФФЕКТИВНОСТИ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН СО СТАНДАРТНЫМИ РЕЖИМАМИ ЭТОПОЗИД + ЦИСПЛАТИН И ТЕНИПОЗИД + ЦИСПЛАТИН В ИССЛЕДОВАНИЯХ ECOG И EORTC (9)

Два рандомизированных исследования по III фазе было проведено для оценки эффективности комбинации Таксол -цисплатин у ранее не леченных больных НМРЛ IIIB-IV стадии.

Когда началось первое исследование (ECOG), Таксол еще не применялся в виде короткой 3-часовой инфузии, о возможностях которой стало известно позже.

Таблица 4

 

Группы		Режим лечения
1)TP1O		Таксол 250 мг/м2, инф 24 ч. 1 и день Цисплатин 75 мг/м2, 2й день G-CSF 5 мг/кг в день п/к с 3-го дня
2)ТР1		Таксол 135 мг/м2, инф 24 ч. 1й день Цисплатин 75 мг/м2, во 2й день
3)ЕР1		Этопозид 100 мг/м2, 1, 2, Зй дни Цисплатин 75 мг/м2, в 1й день

Лечение проводилось каждый 21 день. Эффективность лечения и отдаленные результаты представлены в таблице 5.

Таблица 5

Эффективность и отдаленные результаты в исследовании ECOG 5592

	TP1G (n=169)	ТР1 (n=174)	ЕР1 (n=177)
Общий эффект (%)	51(30)	46 (26)	24 (14)
Полный эффект (%)	3(2)	4(2)	1(1)
Частичный эффект (%)	48 (23)	42 (24)	23(13)
Стабилизация (%)	72 (43)	84 (48)	94 (53)
Медиана времени до прогрессирования (мес.)	4.9 (4.0-5,8)	4,3(3,3-5,1)	2,7 (2,2-3.2)
Медиана выживаемости (мес.)	10,0(8,9-11,7)	9,3 (8,0-10,4)	7.4 (6,3-8,6)

Разница в эффективности между группами, содержащими Таксол, по сравнению с группой этопозид + цисплатин была достоверно статистически значимой.

Выживаемость в группах, содержащих Таксол, не отличалась друг от друга, однако при сравнении с группой этопозид + цисплатин оказалась достоверно лучше. Однолетняя выживаемость в группах 1, 2 и 3 была 40%, 36%, 32% соответственно.

Прервали лечение из-за побочных эффектов 46%, 38% и 24% больных в 1, 2, 3-й группах соответственно [9]. Основными причинами прекращения лечения были нейротоксичность, гастроинтестинальная токсичность, угнетение кроветворения или инфекция и нефротоксичность. Частота и спектр токсичности, полученной в этом исследовании, представлены в таблице 6.

Таблица 6

Частота (% от больных) гематологической и негематологической токсичности в исследовании ECOG 5592

Вид токсичности	1 Т PIG N-197	2 ТР1 N=195	3 ЕР1 N-196
Нейтропения < 500 кл/мм3	65	74	55
Тромбоцитопения < 50.000 кл/мм3	12	6	16
Анемия < 8 г/дл	19	22	28
Инфекция	31	38	35
Реакция гиперчувствительности III-IV ст.	4	1	1
Артралгия/миалгия III-IV ст.	11	3	1
Тошнота/рвота III-IV ст.	29	27	22
Мукозиты	4	1	2
Нейромоторная токсичность III-IV ст.	12	6	7
Нейросенсорная токсичность III-IV ст.	28	13	8
Сердечно-сосудистые нарушения III-IV ст.	12	13	8

Качество жизни, оцененное в этом исследовании, было лучше в группе Т+Р1 как по переносимости лечения, так и по улучшению симптомов болезни.

На основании этого исследования ECOG предложила заменить комбинацию этопозид + цисплатин на Таксол + цисплатин в качестве нового стандартного лечения НМРЛ.

Ill ФАЗА ИССЛЕДОВАНИЯ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН ПО СРАВНЕНИЮ С КОМБИНАЦИЕЙ ТЕНИПОЗИД + ЦИСПЛАТИН (EORTC) ПРИ НМРЛ 111-IV СТ. (9)

В рандомизированном исследовании по III фазе сравнивался Таксол в дозе 175 мг/м2 (3-часовая инфузия) в 1-й день + цисплатин 80 мг/м2 , в 1-й день с комбинацией тенипозид 100 мг/м2, в/в, в 1, 3, 5-й дни + цисплатин 80 мг/м2, в 1 -и день. Оба режима повторялись с интервалом в 21 день, максимальное количество курсов - 6.

Общий эффект и выживаемость представлены в таблице 7. Комбинация Таксол + цисплатин оказалась достоверно более эффективной, хотя отдаленные результаты были одинаковыми в обеих группах.

Таблица 7

Эффективность и отдаленные результаты клинического изучения комбинации Таксол + цисплатин (III фаза EORTC) при НМРЛ

Группа	Кол-во больных	0Э (%)	Медиана выживаемости (мес.)	1 -летняя выживаемость (%)
Таксол + Р1	166	36	9,5	41
Тенипозид + P1	166	25	9,9	41

Выраженная гематологическая токсичность оказалась достоверно выше в группе с тенипозидом. Токсичность изучаемых режимов представлена в таблице 8.

Таблица 8

Частота (% от больных) гематологической и негематологической токсичности в исследовании EORTC комбинаций Таксол + цисплатин и тенипозид + цисплатин у больных с НМРЛ IIIB-IV ст. (III фаза)

Вид токсичности	Т+Р1 N=160	Тенипозид + PI №165
Нейтропения < 500 кл/мм3	28	69
Тромбоцитопения < 50.000 кл/мм''	3	37
Анемия < 8 г/дл	9	23
Инфекция	19	24
Фебрильная нейтропения	5	36
Реакция гиперчувствительности III-IV ст.	1	1
Тошнота/рвота III-IV ст.	14	19
Артралгия/миалгия III-IV ст.	4	1
Мукозиты III-IV ст.	1	1
Периферическая нейротоксичность IIUV ст.	9	1
Сердечно-сосудистые осложнения	6	4

Результаты этих исследований показали, что Таксол + цисплатин является эффективным и хорошо переносимым лечением для больных III-IV ст. НМРЛ.

КОМБИНАЦИЯ ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН.

Комбинация Таксол + карбоплатин была оценена в многочисленных исследованиях по 1-11 фазе у больных с распространенным НМРЛ (таблица 9).

Таксол использовался в дозе от 90 до 300 мг/м2 [63,64] и вводился в течение 1, 3 или 24-часовой инфузии [44,45,49]. Карбоплатин назначался эмпирически в дозе от 175 до 400 мг/м3 [45,57] или рассчитывался по формуле Калверта по AUC от 2 до 11 [44,64,65,66]. Общий эффект был похож на эффект наблюдавшийся при комбинации Таксол + цисплатин [44,45], хотя в эти исследования было включено больше больных с IV стадией НМРЛ.

Таблица 9

Комбинация Таксол + карбоплатин у больных с распространенным НМРЛ:

результаты I-II фазы исследования

Исследование	Доза Таксола (время инф)	Доза карбоплатина	Интервал между введениями	Кол-во больных	0.3.	Стаб.б-ни.
Belani 1996(44)	135 мг/м2 (24 ч) 175мг/м2(24ч) 200 мг/и2 (24 ч)	AUC5-11 AUC 7-9 AUC7	21 день 21 день 21 день	13 11 6	5 (38%) 6 (55%) 4 (67%)	Н.д
BmnandKellyl995(45)	135 мг/м2 (Зч) 175 мг/м2 (3 ч) 200 мг/м2 (3 ч)	250-350 мг/м2 350-400 мг/м2 400 мг/м2	21 день	12 9 7	1 (8%) 3 (33%) 3 (43%)	4 (33%) 5 (56%) 4 (57%)
DeVore 1997(46)	175-200 мг/м2 (1 ч)	AUC 6	28 дней	63	(25%)	Н.д
Evans 1995 (47)	175мг/м2(l ч)	AUC 6	28 дней	11	4 (36%)	5 (45%)
Giaccone 1995 (48)	100-225 мг/м2 (Зч) 225-250 мг/м2 (3 ч) 225 мг/м2 (3 ч)	300 мг/м2 350 мг/м2 400 мг/м2	28 дней	50	6(12%)	28 (50%)
Greco 1997 (49)	225 мг/м2 (1ч)	AUC 6	21 день	94	33 (40%)	32 (34%)
Hainsworth 1996 (50)	225 мг/м2 (3 ч)	AUC 6	21 день	100	36 (36%)	33 (33%)
Johnson l996(51)	135 мг/м2 (24 ч) 175 мг/м2 (24 ч)	AUC 6 AUC 6	28 дней 28 дней	28 23	5 (18%) 9 (39%)	15 (20%)

Kosmidis 1996(52)	175 мг/м2 (З ч)	AUC7	21 день	21	7 (33%)	10(48%)
Linger 1995 (53)	135-215 МГ/М2 (24 ч)	AUC 7,5	21 день	53	33 (62%)	15(28%)
Linger 1997(54)	135-215 мг/м2(1ч) 175-280 мг/м2 (1 ч)	AUC 7,5 AUC 7,5	21 день 21 день	34 22	9 (26%) 12(55%)	15 (44%) 7 (32%)
Morere 1996 (55)	100-250 мг/м2 (Зч)	325-350 мг/м2	21 день	34	8 (24%)	10(29%)
Natale 1996 (56)	150-250 мг/м2 (Зч)	AUC 6	21 день	42	26 (62%)
Paccangella 1996(57)	175 мг/м2 (1-3 ч)	175-320 мг/м2	28 дней	19	6 (32%)	5 (26%)
Роа1996(58)	200 мг/м2 (1-3 ч)	AUC 6	21 день	14	7 (50%)	3 (21%)
Rowinsky 1995 (59)	175-225 мг/м2 (З ч)	AUC 7-9	21 день	19	7 (37%)	5 (26%)
Rowinsky 1997 (60)	225 мг/м2 (3 ч)	AUC 6	21 день	7	4 (57%)	1 (14%)
Scagliotti 1996(61)	130-185 мг/м2 (3 ч)	230-350 мг/м2	28 дней	20	4 (20%)	10(50%)
Schutte 1996 (62)	200 мг/м2 (3 ч)	AUC 5	28 дней	25	13 (52%)	3 (12%)
Steppert 1996(63)	200 мг/м2	300 мг/м2	28 дней	18	6 (33%)	9 (50%)
Ukenal997(64)	90-150 мг/м2 (24 ч)	AUC 2	21 день	12	6 (50%)	3 (25%)
Srimunnimit 2000 (128)	200 мг/м2 (1 ч)	AUC 6	21 день	23	12 (52%)	Н.Д.

Комбинация Таксол + карбоплатин увеличивала выживаемость у больных с распространенным НМРЛ (таблица 10). Одно исследование по II фазе обосновало зависимость между выживаемостью и общим состоянием больных перед началом лечения. Больные с P.S. ECOG 0 и 1 имели медиану выживаемости 50,4 и 49,1 недель соответственно, однако у больных с P.S. ECOG 2 и 3 медиана выживаемости составила 6,1 и 8,8 недель соответственно [51].

Таблица 10.

Отдаленные результаты лечения комбинацией Таксол + карбоплатин у больных НМРЛ III-IV ст.

Исследование	Режим лечения	Кол-во больных	Медиана выживаемости	1 -летняя выживаемость (%)
Greco 1997 (49)	Таксол 225 мг/м2 (1 ч.) Карбоплатин AUC 6 Интервал 21 день	100	8 мес.	42
Johnsonl996(51)	Таксол 135-175 мг/м2 (24 ч.) Карбоплатин AUC 6 Интервал 28 дней	51	38 нед.	32
Langer1995 (53)	Таксол 135-215 мг/м2 (24 ч.) Карбоплатин AUC 7,5 Интервал 21 день	53	53 нед.	54
banger 1997(54)	Таксол 175-280 мг/м2 (1ч.) Карбоплатин AUC 7,5 Интервал 21 день	22	47 нед.	45

Выживаемость больных, получавших Таксол в 1 часовой инфузии в комбинации с карбоплатином, не отличалась от выживаемости в группе, получавшей Таксол в виде 24 часовой инфузии.

При проведении I и II фазы исследования с использованием коротких инфузий Таксола (одного или в комбинации с карбоплатином) было сделано важное наблюдение о прямой зависимости эффективности лечения от дозы Таксола у больных с НМРЛ [45,48,51,56,67].

СРАВНЕНИЕ ТОКСИЧНОСТИ КОМБИНАЦИЙ ТАКСОЛ + ЦИСПЛАТИН И ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН У БОЛЬНЫХ С НМРЛ IIIB-IV СТ.

Комбинация Таксол + карбоплатин оказалась относительно лучше переносимой по сравнению с режимом Таксол + цисплатин. Угнетение кроветворения было наиболее частым видом токсичности при обеих схемах лечения, однако немного выше в комбинации Таксол + цисплатин [33,50,60]. Частота случаев тромбоцитопении была удивительно низкой [51,56,61,68].

Негематологическая токсичность комбинации Таксол + карбоплатин весьма умеренная; 111 ст. нейропатии, самый частый вид негематологической токсичности, была кумулятивной и встречалась чаще у больных, получавших высокие дозы Таксола [51,53]. В одном из исследований, комбинация Таксол + карбоплатин вызывала нейропатию III ст. в 15% случаев (Таксол 225 мг/м2) [49]. В отличие от этого при лечении комбинацией Таксол + цисплатин III ст. нейропатии отмечается в пределах 50% случаев [34]. Кроме того, комбинация Таксол + цисплатин является нефротоксичной [33,38] и ототоксичной [33].

В мультицентровом рандомизированном исследовании ECOG по III фазе [32] сравнивались 3 платино-содержащих режима, включающих препараты третьего поколения, со стандартным режимом Таксол + цисплатин.

1) Таксол 135 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед.

2) Таксол 225 мг/м2 + карбоплатин AUC6 каждые 3 нед.

3) Таксол 75 мг/м2 + цисплатин 75 мг/м2 каждые 3 нед.

4) гемцитабин 1,0 г/м2 в 1, 8, 15-й дни + цисплатин 100 мг/м2 каждые 4 нед.

Общая непосредственная эффективность и отдаленные результаты всех четырех режимов оказались практически одинаковыми. При этом соотношение их противоопухолевой активности и токсичности оказалось наиболее благоприятным для комбинации Таксола и карбоплатина.

Таким образом, комбинация Таксол + карбоплатин относительно более хорошо переносится, обладает адекватной эффективностью, улучшает качество жизни у больных с НМРЛ IIIB-IV ст., не имеет токсичности, свойственной цисплатину (нефро-, ототоксич-ность, тошнота, рвота) и поэтому предпочтительнее для амбулаторного использования и у ослабленных и пожилых больных.

ТРОМБОЦИТАРНЫЙ СПАРИНГ-ЭФФЕКТ КОМБИНАЦИИ ТАКСОЛ + КАРБОПЛАТИН

Основной дозолимитирующей токсичностью карбоплатина является тромбоцитопения, которая коррелирует с системной экспозицией карбоплатина [69,70]. Так как фармакокинетика карбоплатина известна, то и определенная экспозиция карбоплатина вызывает предсказуемую токсичность [68]. Основной дозолимитирующей токсичностью комбинации Таксол + карбоплатин является нейтропения, при этом тромбоцитопения встречалась гораздо реже, чем при монотерапии карбоплатином [44,48,53]. Тромбоцитарный спаринг-эффект был подтвержден в трех исследованиях у больных с НМРЛ и раком яичников.

Таблица 11

Тромбоцитарный спаринг-эффект Таксола при карбоплатин-индуцированной тромбоцитопении

Исследование	AUC карбоплатина (мг/мл х мин) приводящий к 50% снижению кол-ва тромбоцитов
	Тип опухоли	Карбоплатин	Таксол + карбоплатин
Hui2ingl997(71)	Рак яичников	4,0	5,7
Keams 1995 (72)	НMРЛ	3,9	6,5
Van Wannerdam (73)	НМРЛ и рак яичников	4,0	6,3

В этих исследованиях измерялась концентрация карбоплатина и степень тромбоцитопении у больных, получавших комбинацию Таксол + карбоплатин, и сравнивалась с этими же показателями в группе исторического контроля у больных, получавших карбоплатин в монорежиме [71,72,73]. Большая экспозиция карбоплатина требовалась для достижения той же степени тромбоцитопении в группе Таксол + карбоплатин, чем при монотерапии карбоплатином. Точный механизм этого эффекта еще не ясен.

ДРУГИЕ ТАКСОЛ СОДЕРЖАЩИЕ РЕЖИМЫ КОМБИНИРОВАННОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ПРИ НМРЛ 111-IV СТАДИИ

Кроме производных платины, Таксол изучался со множеством цитостатиков при НМРЛ, включая этопозид, ифосфамид, винорельбин, гемцитабин [74-81], поскольку Таксол весьма привлекателен для использования в комбинированной химиотерапии благодаря уникальному механизму действия, высокой эффективности в монохимиотерапии и хорошей переносимости [15,16].

Комбинация Таксол + этопозид

Этопозид продемонстрировал невысокую эффективность в монорежиме при НМРЛ. Однако этопозид в комбинации с цисплатином оказался достаточно эффективным, и этот режим до настоящего времени являлся стандартным для лечения НМРЛ [82].

Комбинация Таксол + этопозид изучалась по I-II фазе клинических исследований как самостоятельная, так и в комбинации с цисплатином (таблица 12).

Эффективность комбинации Таксол + этопозид [74,75] и Таксол + этопозид + цисплатин [83,84] составляли 41 и 45% соответственно. Основным видом токсичности, наблюдаемой в этих исследованиях, была гематологическая. Нейтропения III-IV ст. наблюдалась у 67% больных, получавших ТЭ [92] и в 50% курсов у больных, получавших ТЭРI [83]. Негематологическая токсичность включала в себя алопецию, миалгию, нейропатию, тошноту, рвоту, диарею [74,83,84]. В одном исследовании по II фазе наблюдалась режимозависимая эффективность комбинации ТЭ у не леченных ранее больных НМРЛ III-IV ст. [75]. В группе А этого исследования Таксол и этопозид назначались одновременно, в то время как в группе В этопозид предшествовал введению Таксола. Режим и эффективность этих комбинаций представлены в таблице 12.

Гематологическая токсичность была более выражена в группе А. Выраженные негематологические эффекты отмечались довольно редко в обеих группах. Это исследование показало, что последовательное назначение этопозида и Таксола лучше в

плане эффективности и переносимости, чем их одновременное введение.

Таблица 12

Комбинация Таксол + этопозид у ранее нелеченных больных с НМРЛ IIIB-IV стадий

Исследование	Режим лечения	Интервал между циклами	Кол-во больных	О.Э n (%)	Стабилизация N(%)
Вауег 1996(74)	Таксол 100-200 мг/м2, (3 ч) в 1й день Этопозид 100 мг в день р.о. 1-5йдни	21 день	37	9(25)	Н.д.
Rosel 1997 (75)	Группа А Таксол 175-225 мг/м2 (3 ч) 1й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 1-Зй дни Группа В Таксол 175-225 мг/м2, (3 ч) 4-й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 1-Зй дни	21 день 21 день	18 17	0(0) 7(41	15(83) 7(41)
Anderson 1996(78)	Таксол 35-40 мг/м2, (1 ч) 1-5й дни Цисплатин 15 мг/м2, 1-5й дни Этопозид 30-40 мг/м2, в/в, 1-5й дни	21 день	13	6(46 )	Н.д.
Murphy 1995 (84)	Таксол 135-250 мг/м2, (3 ч) в 1й день Цисплатин 60 мг/м2, во 2й день Этопозид 100 мг/м2, в/в, 2-4й дни G-CSF 5 мкг/кг, п/к, 6-14Й дни	Н.д.	24	11(45)	Н.д.

Комбинация Таксол + ифосфамид (ТИ)

Комбинация ТИ изучалась в двух исследованиях по 1 фазе (таблица 13). Общая эффективность колебалась от 21 до 27% [76,77]. В обоих исследованиях основным видом токсичности была миелосупрессия, которая в одном из исследований наблюдалась у 55% больных на всех дозовых уровнях [76]. Тромбоцитопения встречалась редко.

Таблица 13

Комбинация Таксол + ифосфамид у ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ

Исследование	Режим лечения	Интервал между курсами	Кол-во больных	О.Э	Стабилиз.
Hoffraan 1996 (94)	Таксол 135-250 мг/м2, (24 ч) в 1й день Ифосфамид 1600 мг/м2, в/в, 1-3 и дни Месна 400 мг/м2, в/в, 1-Зй дни G-CSF 5 мкг/кг, п/к, 4-10й дни	21 день	26	7 (27%)	10(38%)
Shepherd 1996(95)	Таксол 100-225 мг/м2, (3 ч) в 1й день Ифосфамид 3000^000 мг/м2, в/в, в 1й день Месна 800 мг/м2, в/в, в 1й день с ифосфамидом, затем 1500 мг/м2 р.о. х 2 дозы	21 день	39	8 (21%)	Н.Д.

Zaniboni изучал комбинацию Таксол + ифосфамид + карбоплатин у 26 не леченных ранее больных с НМРЛ IIIB-IV ст. Режим указан в таблице 14. Общий эффект был достигнут у 64% больных и 27% больных имели стабилизацию процесса [78]. Гематологическая токсичность была незначительной и не являлась дозолимитирующей.

Основным видом негематологической токсичности была кумулятивная сенсорная нейропатия. Нейротоксичность III-IV степени отмечалась у 23% больных, чаще при использовании высоких доз Таксола (200 мг/м2) [78]. При дальнейшем изучении этого режима и увеличении количества больных, включенных в исследование, общий эффект составил 45,6% [127]. Таким образом, этот режим оказался эффективным и хорошо переносимым при лечении НМРЛ,

Другое исследование по I-II фазе проводилось для определения максимально переносимой дозы ифосфамида в этой комбинации у ранее не леченных больных с IIIB-IV ст. НМРЛ. Эффективность составила по меньшей мере 35% [85].

Проводилось исследование по I фазе комбинации Таксол + ифосфамид + карбоплатин + этопозид у больных с НМРЛ IIIB-IV ст. [79]. Режим и результаты представлены в таблице 15.

Таблица 14

Режим лечения Таксол + ифосфамид + карбоплатин при НМРЛ IIIB-IV стадий

Таксол 125-250 мг/м2, (1 ч) в 1й день Карбоплатин AUC=5, в/в, в 1й день Ифосфамид 3000 мг/м2 в/в в 1й день Месна 600 мг/м2 в/в вместе с ифосфамидом, затем 1600 мг/м2 р.о. х 2 дозы в 1 день Интервал между курсами 21 день

Таблица 15

Режим лечения Таксол + ифосфамид + карбоплатин + этопозид у ранее не леченных больных с НМРЛ III-IV стадии

Режим лечения	Кол-во больных	о.э.	Стабилизация
Таксол 75-225 мг/м2 (24 ч) в 1 и день Карбоплатин 300 мг/м2 во 2й день Этопозид 75 мг/м2, в/в, во 2-Зй дни Ифосфамид 2000 мг/м2 в/в в 1-Зй дни Месна 400 мг/м2 в/в с ифосфамидом, затем 400 мг/м2 каждые 3 часа х 3 дозы в 1 и день Режим повторяется каждые 28 дней, максимум 4 цикла.	33	9 (27%)	15 (45%)

Общая эффективность составила 27% (1 полная и 8 частичных регрессий). Медиана выживаемости 13,5 месяцев для IIIB и 13,6 месяцев у больных с IV стадией [79]. Миелосупрессия была частой, но кратковременной и обратимой. Нейтропения и тромбоцитопения IV степени регистрировалась у 83% и 34% соответственно. Негематологическая токсичность была незначительной.

Таблица 16

Эффективность и токсичность различных комбинаций, включающих Таксол при распространенном НМРЛ

Исследование	Режим лечения	Интервал между циклами	Коп-во ранее леченных больных (%)	Общее кол-во больных	О.Э.	Стабилиз.	IV степень гематол. токсичности (% б-х)
С hang 1996 (81)	Таксоп 175 мг/м2 во 2й день Винорельбин 25 мг/м2 1,2й дни	Н.д.	94%	11	3 (27%)	4 (36%)	Нейтропения 28%
Chen 1996 (86)	Таксол 150 мг/м2 (3 ч) в 1йдень Доксорубицин 40 мг/м2 в 1й день G-CSF 150 мкг/д п/к 8-13 дни	21 день	38%	Р.Н. 18 Р.Л. 11	Р.Н. 8 (53%) Р.Л, 0	Н.д	Н.д
Georgoulias 1998 (80)	Таксоп 175 мг/м2 (3 ч) на 8й день Гемцитабин 900 мг/м2 в/в в 1 и день G-CSF 150мкг/м-/дп/к9-15дни	21 день	100%	50	13 (26%)	11 (22%)	Тромбоцитопения (2%)
Greenberg 1995 (87)	Таксол 135 мг/м (24 ч) в 1й день Доксорубнцин 50 мг/м2 1й дснь	Н.д.	0	12	4 (33%)	Н.д	Гр анулоцитопения (10% циклов)
Haas 1996(88)	Таксоп 100-150 мг/м2 (1 ч) в 1йдень Митомицин С 10 мг/м2 . в/в, в 1й день Метронидазол 500 мг/м2 , в/в. в 1й день	21 день	57%	Р.Н. 13 Р.Л. 17	Р.Н. (23%) Р.Л(71%)	Н.д	Фебрильная нейтропения (7%)
Kosmidis 2000(116)	Таксол 200 мг/м2 (3 ч) в 1й день Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в 1 и, 8й дни	21 день	0	164	28,7%	Н.д	Нейтропения (10,5%)
Monnier 2000(144)	Таксол 200 мг/м2 в/в (3 ч) в 1й день Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в in, 8й дни	21 день	0	49	35%	43%	Нейтропения (5%) циклов Тромбоцитопения (0,7%) циклов

Bhatia 2000(118)	Таксол 110 мг/м2 (1 ч) в 1й день Гемцитабин 1000 мг/м2 , в/в, 1,8,15й дни	28 дней	0	40	37%	Н.д	Гранулоцитопения (43%) Тромбоцитопения (7%) Анемия (5%) Лекарственная смерть - 4 б-х
Edelman 2000(119)	Таксол 150 мг/м2 (Зч)в1йдень Гемцитабин 3000 мг/м2 в/в в 1й день	14 дней	0	63	30%	20%	Нейтропения (7%) Тромбоцитопения (3%) Анемия (3%)
DePas 2000(120)	Таксол 60-100 мг/м2 нед в 1,8,15ц дни Гемцитабин 800-2000 мг/м-/нед 1,8,15й дни	14 дней	0	35	43%	Н.д	Нейтропения (2%) циклов
Wozniak 2000 (122)	Таксол 150 мг/м2 (3 ч) в 1й день Гемцитабин 3000 мг/м2 в/в в 1й день	14 дней	26,6%	19	37%	31,5%	Не отмечено
Lorusso 2000 (123)	Таксол 40-80 мг/м2 в 1,8й дни Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1,Вй дни Винорельбин 25 мг/м2 в/в в 1 ,8й дни (рекомендуемая доза Таксола 70 мг/м )	14 дней	0	21	52,3%	Н.д	Н.д.
Paz-Ares 2000 (124)	Таксол 80 мг/м2 в 1,8й дни Гемцитабин 1000 мг/м2 в/в в 1,8й дни Цисплатин 70 мг/м в 1й день	14 дней	0	31	71%	19%	Нейтропения (45%) Тромбоцитопения 25,8% Анемия (51.6%)
Fried man 2000 (125)	Таксол 175 мг/м2 (24 ч) в 1й день Винорельбин 30 мг/м2 в/в в 1,8.15й дни Карбоплатин AUC 6,5 в/в во 2й день G-CSF 5 мкг/кг, п/к с б-го дня до восстановления лейкоцитов	14 дней	0	22	68%	9%	Нейтропения II-III ст. - (62%) циклов Тромбоцитопения II-III ст. -(3S%) циклов

ДРУГИЕ КОМБИНАЦИИ

Таксол также изучался в комбинации с другими препаратами у больных, ранее леченных и не леченных, в исследованиях по I-II фазе при НМРЛ IIIB-IV ст. Режимы и результаты этих исследований представлены в таблице 16.

Таксол в комбинации с винорельбином и гемцитабином оказался активен в качестве II линии химиотерапии при НМРЛ с общей эффективностью 27% и 29% соответственно [80,81]. В одном исследовании комбинация Таксол + винорельбин приводила к объективному улучшению у 27% больных, получавших ранее цисплатин, цисплатин + этопозид, цисплатин + винбластин, ифосфамид + карбоплатин + этопозид и эдатрексат + лейковорин [81].

В другом исследовании 29% больных, получавших ранее доцетаксел - или цисплатинсодержащие режимы, ответили на комбинацию Таксол + гемцитабин [80].

СОЧЕТАННАЯ ХИМИОЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ НМРЛ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКСОЛА

Последние 10-15 лет многочисленные рандомизированные исследования показали, что сочетанная химиолучевая терапия улучшает выживаемость больных с местнораспространенным НМРЛ по сравнению с одной лучевой терапией [90,91,92]. Кроме того, было проведено 2 больших метаанализа рандомизированных исследований, в которых сравнивались результаты сочетанной химиолучевой и только лучевой терапии у больных НМРЛ [6,89], в которых было показано общее улучшение выживаемости у больных, получавших химиотерапию.

Сочетанная химиолучевая терапия позволила улучшить 1,2,3-летнюю выживаемость [89]. В целом, добавление химиотерапии к лучевой терапии улучшало медиану выживаемости от 10,3 до

12 месяцев [89].

Таксол — весьма привлекательный препарат для включения в сочетанную терапию. Экспериментальные исследования показали, что Таксол может синхронизировать опухолевые клетки в G2/M фазе и повышает их радиочувствительность [93,94].

Таксол изучался во многих исследованиях в сочетанной терапии как монопрепарат, так и с платиновыми производными, которые являются менее активными радиосенсибилизаторами. В одном исследовании [121] было показано, что добавление Таксола в стандартный режим химиолучевой терапии с использованием производных платины улучшает непосредственные и отдаленные результаты, при этом несколько увеличивается токсичность.

Таксол в монорежиме в сочетанной терапии с параллельным облучением изучался в исследованиях I-II фазы у больных с III ст. НМРЛ (таблица 17).

В одно исследование [95], также включались больные с IV ст. НМРЛ. Дозы Таксола колебались от 25 до 103 мг/м7нед. и вводились еженедельно или дважды в неделю [96,97]. Доза лучевой терапии варьировала от 56 до 61 Гр и наиболее часто назначалась по 5 фракций в неделю [96,97]. Общая эффективность была впечатляющей, от 44% (при IV ст.) до 90%. Медиана выживаемости 6 и 18,4 месяцев в двух исследованиях [98,99]. Споу также сообщал данные по 1 и 2-летней выживаемости. Они составили 42% и 21% соответственно при еженедельном применении Таксола [98].

Гематологическая токсичность химиолучевой терапии с Таксолом обычно была незначительной [96,100]. Основным проявлением негематологической токсичности были эзофагиты [95,97,98], которые наблюдались у 37% больных в одном из исследований [98]. Таким образом, монохимиотерапия Таксолом была эффективна и хорошо переносима в комбинации с одновременно проводимой лучевой терапией у больных с НМРЛ.

Сочетанная химиолучевая терапия с комбинацией Таксол + карбоплатин

Карбоплатин активен при НМРЛ и обладает меньшей нейротоксичностью, нефротоксичностью и эметогенностью, чем цисплатин [102]. Также как Таксол, карбоплатин в экспериментальных исследованиях показал себя как мощный радиосенсибилизатор [93,94]. В исследовании по II фазе карбоплатин вводился по 75-100 мг/м2 в неделю на фоне лучевой терапии фракциями 1,8 и 2 грея х 5 дней в неделю в теч. 6-7 недель (суммарная доза облучения 60 грей). У больных

с III ст. НМРЛ [102]. Общая эффективность была 34% и однолетняя выживаемость 50%.

Благодаря высокой эффективности и умеренной токсичности комбинация Таксол + карбоплатин при диссеминированном НМРЛ стала изучаться в исследованиях I-II фазы в сочетании с лучевой терапией у больных с местнораспространенным нерезектабельным НМРЛ [54,103-106].

Использовались 3 способа введения комбинации Таксол + карбоплатин в сочетании с лучевой терапией:

- Таксол + карбоплатин - индукционное введение и затем одновременное проведение химиолучевой терапии также Таксолом и карбоплатином;

- одновременное химиолучевое лечение и потом продолжение химиотерапии Таксолом и карбоплатином;

одновременное проведение химиолучевой терапии Таксолом и карбоплатином.

Индукционная химиотерапия Таксол + карбоплатин и затем одновременная химиолучевая терапия представлена в таблице 18.

В ней отражены исследования I-IIфазы. Предварительные данные показали, что около 60% больных отвечают на этот режим лечения [54]. В одном исследовании сообщались данные по однолетней выживаемости 60% с медианой выживаемости 14 месяцев [54]. Основным проявлением токсичности 3-4 ст. была лейкопения, гранулоцитопения и лимфоцитопения [54].

Одновременная лучевая терапия и химиотерапия Таксол + карбоплатин и последующая химиотерапия

Choy изучал Таксол + карбоплатин с одновременной лучевой терапией и последующей химиотерапией в исследованиях по II фазе у больных с IIIA и IIIB ст. НМРЛ [104,105,107].

Режим был следующим:

Таксол 50 мг/м2 , в/в, (1 ч) 1 раз в неделю;

Карбоплатин AUC=2 в/в , 1 раз в неделю;

Лучевая терапия суммарно 66-69,6 грей в течение 6-7 недель.

В одном исследовании применялась гиперфракционная лучевая терапия по 1,2 Гр х 2 раза в день 5 дней в неделю, 36 фракций (43,2 Гр). Затем локально на первичную опухоль и пораженные лимфоузлы (26,4 Гр) [104].

Таблица 17 Эффективность сочетанного лечения Таксол + лучевая терапия при НМРЛ III ст.

Исследование	Таксол (режим)	Лучевая терапия	Кол-во больных	Полный эффект n(%)	Частичный эффект n(%)
Choy 1997(98)	60 мг/м2 / нед, (3 ч) х 6 недель	40 грей на первичную опухоль и регионарные зоны, затем 20 Гр локально на первичную опухоль	29	2 (7%)	23 (79%)
Havemann 1995 (96)	50-103 мг/м2 / нед, (Зч) 1-3 и 6-8 нед	2 грея в день, 5 раз в нед, 1-3, 6-7 нед, 3 раза в нед на 8 нед. Суммарно 56 Гр	15	4 (27%)	5 (33%)
Lau 1997(97)	25 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель	1,8 - 2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр	6	0	3 (50%)
	30 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель	1,8 - 2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр	6	1 (17%)	3 (50%)
	35 мг/м2, (1 ч) 2 раза в нед. х 6 недель	1,8-2 грея в день, 5 раз в нед, 6 недель до суммарной дозы 61 Гр	7	1 (14%)	6 (86%)
Marangolol996(95)	40-80 мг/м2 / нед, (3 ч) х 5 недель	2 грея в день, 5 раз в нед до суммарной дозы 50 Гр	16	2 (13%)	5(31%)
Vogt 1997(99)	45-65 мг/м2 / нед, (3 ч) х 3-7 недели	1,8 грея в день, 5 раз в неделю до суммарной дозы 59,4 Гр	25	1 (4%)	16 (68%)
Wolf 1996(101)	50-103 мг/м2 / нед, (3 ч) 1-3 и 6-8 недели	2 грея в день, 5 раз в нед 1 -3 и 6-8 недели. Суммарно 56 Гр	24	4(17%)	11 (46%)

В обоих исследованиях после окончания лучевой терапии проводилось еще 2 курса химиотерапии Таксолом (200 мг/м2 (3 ч) и карбоплатином (AUC=6), которые назначались через 3 недели после окончания лучевой терапии с интервалом в 3 недели [104,105]. Результаты исследований представлены в таблице 17.

Общая эффективность составила 77% [105]. По предварительным данным, медиана выживаемости была 16,6 месяцев [105]. Однолетняя выживаемость - 57%. Основным видом токсичности были эзофагиты. Однако они были не продолжительными и поддавались лечению [104,107]. Режим гиперфракционного облучения оказался хорошо переносимым [127]. Таким образом, эти режимы показали многообещающую эффективность и переносимую токсичность и продолжают изучаться при НМРЛ.

Таблица 18

Исследования по I-II фазе индукционного режима Таксол + карбоплатин с последующим параллельным проведением химиолучевой терапии

Исследование	Индукционная химиотерапия	Химиотерапия + лучевая терапия	Кол-во больных	О.Э.
Langer1997 (54)	Таксол 175-225 мг/м2 (3ч) Карбоппатин AUC=7,5 в 1, 22й дни G-CSF 5 мкг/кг в день 2-15Й и 23-26Й дни	Таксол 67,5-175 мг/м2 (3 ч) Карбоппатин АUC=3,75 В 43, 64 дни Лучевая терапия по 2 грея в день х 5 дней в неделю х 6 недель Суммарно 60 Гр	29	58%
Socinski 1997 (106)	Таксол 225 мг/м2 (3 ч) Карбоплатин AUC=6 в 1, 22й дни	Таксол 45 мг/м2 / нед 6 недель Карбоплатин AUC=2, 1 раз в нед х б недель, начиная с 43 дня Лучевая терапия по 2 грея в день, 5 дней в неделю х 6 недель. Суммарно 60-74 Гр	7	57%
Akerly 2000 (129)	Таксол 200 мг/м2 (1ч) Карбоплатин AUC=6 в 1, 22-и дни	Таксол 50 мг/м2нед. 7 недель Карбоплатин AUC=2, 1 раз в неделю х 7 недель Лучевая терапия по 2 Гр в день, 5 дней в неделю х 7 недель. Суммарно 66 Гр	41	56%

Таблица 19

Результаты II фазы изучения комбинации Таксол + карбоплатин с одновременным проведением лучевой терапии у больных НМРЛ III ст. и проведением последующей химиотерапии

Исследование	Кол-во больных	Эффект n (%)	1 летняя выживаемость
LUN-56(105)	30	П.Э. 3 (10%) Ч.Э. 20 (67%) Ста6.4(13%)	57%
LUN-63 (106)	22	П.Э. 1 (5%) Ч.Э. 16 (73%) Стаб.4(18%)	Н.д.

Одновременная лучевая и химиотерапия Таксолом и карбоплатином

Одновременное проведение химиотерапии Таксолом и карбоплатином и стандартное облучение грудной клетки проводилось у 38 больных с 111А и 111В ст. НМРЛ [103,109]. Еженедельная химиотерапия низкими дозами Таксола и карбоплатина проводилась на фоне стандартного облучения. Не отмечено токсичности 4 ст., токсичность 3 ст.: лейкопения (9 чел.), мукозиты (3 чел.), эзофагиты (3 чел.), усталость (2 чел.), тошнота/рвота (2 чел.) [103]. Выживаемость приведена в таблице 20.

Результаты этих исследований показали, что данный режим химиотерапии Таксол + карбоплатин может быть легко включен в сочетанные режимы с лучевой терапией при местнораспространенном НМРЛ [98,103]. Изучаются различные режимы лечения, включая последовательное и одновременное проведение химиолучевой терапии и одновременное с последующей химиотерапией. Во всех случаях режим Таксол + карбоплатин + лучевая терапия был хорошо переносим с управляемой умеренной токсичностью [98,103]. Предварительный анализ показал, что эффективность колеблется от 60 до 75% [98,103], однолетняя выживаемость превышает 60%.

Таблица 20

Выживаемость больных НМРЛ IIIА/IIIВ ст. при химиотерапии Таксол + карбоплатин в еженедельном режиме с одновременным проведением лучевой терапии [103]

Режим лечения	1 летняя выжив. (%)	2х летняя выжив. (%)	Зх летняя выжив. (%)
Таксол 45 мг/м2 / нед (3 ч) в теч 6-7 недель
Карбоплатин 100 мг/м2 / нед в теч 6-7 недель	63	54	54
Лучевая терапия 1,8 Гр, 5 раз в неделю в теч. 6-7
недель до суммарной дозы 60-65 Гр

Сочетанная химиолучевая терапия с другими комбинациями Таксола

Таксол + цисплатин

Niell оценивал эффективность комбинации Таксол + цисплатин в качестве неоадъювантного лечения, затем Таксол + цисплатин + лучевая терапия [110]. Неоадъювантный режим:

Таксол 150-200 мг/м2 (1 ч) + цисплатин 100 мг/м2 каждые 3 недели. Всего 2 курса и, начиная с 7-й недели, Таксол 40 мг/м2 + цисплатин 30 мг/м2 вводился еженедельно в течение 6 недель на фоне лучевой терапии , суммарная доза 60 грей (по 2 Гр в день).

О.Э. составил 89% (9 больных оценено). Нейтропения 3 ст. была у 2 больных, тошнота/рвота у 2, эзофагиты у 3 больных [110].

В 2 исследованиях по I-II фазе изучалась комбинация Таксол + цисплатин на фоне лучевой терапии у больных с III ст. НМРЛ [111,112]. В одном исследовании [112] использовался общепринятый режим Таксол + цисплатин (каждые 3 недели), в другом исследовании применялся еженедельный режим Таксол + цисплатин [111]. Результаты представлены в таблице 21.

Еженедельный режим продемонстрировал О.Э. 65% в то время, как стандартный - 51% [111,112]. Медиана выживаемости 11-16 месяцев. При еженедельном режиме Таксол + цисплатин + лучевая терапия 1-летняя выживаемость

136

66% [111]. Основными проявлениями токсичности 3-4 ст. были нейтропения, лейкопения, эзофагит [111,112]. Однако, чаще и более выраженными они были при стандартном режиме Таксол + цисплатин [112].

Режим Таксол + цисплатин показал одинаковую эффективность с режимом Таксол + карбоплатин, но оказался несколько токсичнее [104,105,111,112]. Кроме того, карбоплатин не требует гипергидратации, что делает его более удобным.

Таблица 21

Комбинация Таксол + цисплатин с одновременным проведением лучевой терапии у больных с III ст. НМРЛ

Исследование	Режим лечения	Кол-во больных	Эффект n (%)
Frasci 1997(111)	Таксол 35-55 мг/м2 / нед (3 ч) х 6 недель Цисплатин 30-35 мг/м2 / нед х 6 недель Лучевая терапия 1,2 грея х 2 раза в день, 5 дней в неделю в течение 5 недель	23	15(65%)
Wagner 1997(112)	Таксол 135 мг/м2 в 1-й день Цисплатин 75 мг/м2 во 2-й день каждые 28 дней х4 цикла Лучевая терапия начинается со 2 дня в течение 7 недель, суммарная доза 64,8 грея (34 фракции)	16	ПЭ2(13%) ЧЭ 6 (38%)

Таксол + этопозид

Этопозид изучался в комбинации с Таксолом, платиновыми производными у больных с нерезектабельным НМРЛ III ст. Были продемонстрированы весьма обнадеживающие результаты [113,114,115] (таблица 22). Цисплатин был включен в химиолучевую терапию в исследовании Bonomi [113,114]. Однако, цисплатин пришлось заменить на карбоплатин из-за токсичности - эзофагиты, тошнота, потеря веса. Результаты были впечатляющими. Кроме того, у некоторых больных стало возможно выполнение операции [113,114]. Токсичность 3-4

степени включала в себя гранулоцитопению, тромбоцитопению, анемию, эзофагиты и пульмониты [115]. Таким образом, режим Таксол + этопозид + карбоплатин в составе химиолучевой терапии показал себя высокоэффективным.

Таблица 22

Исследования по I-II фазе комбинации Таксол + этопозид + производное платины + лучевая терапия у больных с НМРЛ III ст.

Исследование	Режим лечения	Кол-во больных	Эффект (%)
Greco 1996(115)	Недели 0.3	IIIA 10	П.Э.41%
	Таксол 135 мг/м2 (1 ч) в 1й день	IIIB 18	Ч.Э.41%
	Цисплатин 60 мг/м2 во 2и день		Стаб. 14%
	Этопозид 100 мг/м2 в/в в 1 -3 дни
	Недели 6,9
	Таксол 135 мг/м2 (1 ч) в 1й день
	Цисплатин 5 мг/м2 2-5, 8-12Й дни
	Этопозид 25 мг/м2 в/в 1-5, 8-12Й дни
	Недели 6-12
	Лучевая терапия: 2 Гр/день до суммарной
	дозы 60 грей
Bonomi 1996(114)	Таксол 80-120 мг/м2 (3 ч) в 1 и день	IIIA 6	П.Э.0
	Карбоплатин AUC 4 в 1й день	IIIB 10	Ч.Э. 69%
	Этопозид 40 мг/м2 в/в 2-5 дни		Стаб.19%
	Лучевая терапия 2 грея в день, 1-5, 8-12Й дни
	Циклы повторяются каждые 28 дней.

НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ ПРИ НМРЛ С ИСПОЛЬЗОВАНИЕМ ТАКСОЛА

Хирургическая операция остается основным методом лечения для больных с 1-11 стадией НМРЛ и для части больных с IIIA стадией (T3N1M0). К сожалению, одно хирургическое вмешательство не позволяет излечить большинство больных, и у 80% из них после радикальных операций возникают отдаленные метастазы.

Послеоперационная лучевая терапия снижает риск

возникновения местных рецидивов, но не предупреждает развитие отдаленных метастазов и не улучшает, а в ряде исследований ухудшает выживаемость.

Послеоперационная сочетанная химиолучевая терапия так же обманула ожидания на улучшение выживаемости, возможно, это связано с тяжелой переносимостью этого метода в послеоперационном периоде.

Ряд рандомизированных исследований продемонстрировал улучшение выживаемости при проведении предоперационной (неоадъювантной) химиотерапии цисплатинсодержащими комбинациями у больных IIIA стадией НМРЛ по сравнению с одним хирургическим вмешательством.

В США BLOT провела II фазу изучения предоперационной химиотерапии Таксолом 225 мг/м2 + карбоплатином AUC=6 в 1- й и 22-й дни с последующей операцией у больных с IB-II и T3N1M0 стадиями НМРЛ. В это исследование было включено 94 больных. Общий эффект составил 59% и 1-летняя выживаемость - 85%. Частота радикальных операций - 86% [130]. На основании полученных результатов пришли к заключению, что эта комбинация хорошо переносится, имеет высокую эффективность и что следует продолжить рандомизированное исследование по сравнению одного оперативного лечения и неоадъювантной химиотерапии Таксол + карбоплатин + хирургическое лечение. Это исследование (SWOG 9900) продолжается в США.

АЛГОРИТМ ЛЕЧЕНИЯ РАСПРОСТРАНЕННОГО НМРЛ

Целесообразность использования Таксолсодержащих комбинаций в качестве стандартного лечения в 1-й линии химиотерапии при НМРЛ III-IV ст. продолжает тщательно изучаться. Основываясь на имеющихся современных данных и представлениях, могут быть даны следующие рекомендации по применению Таксола в лечении НМРЛ III-IV ст., которые представлены в таблицах 23 и 24.

Таблица 23

Подходы к лечению местнораспространенного НМРЛ IIIА ст. в зависимости от общего состояния больного.

	ECOGPSO-1	PS2	PS3-4
I линия лечения	Индукционная химиотерапия	На усмотрение врача	Химиотерапия не рекомендуется, оптимальная симптоматическа я терапия
	Таксол 175-225 мг/м2 Карбоплатин AUC 6 Химиолучевая терапия
	Таксол 45 мг/м2 / /нед, 6 нед Карбоплатин AUC=2, еженедельно х 6 недель Лучевая терапия 2 Гр/день 5 дней в нед х 6 недель до суммарной дозы 60 грей
II линия лечения	На усмотрение врача	На усмотрение врача

Таблица 24

Подходы к лечению распространенного НМРЛ IIIB-IV ст. в зависимости от общего состояния больного

	ECOGPSO-1	PS2	PS3-4
I линия лечения	Таксол 175-225 мг/м2 (3 ч), в 1й день Карбоплатин AUC=6 в 1й день х 6 циклов	Таксол 135-175 мг/м2, 1йдень(3 ч) Карбоплатин AUC=4 в 1й день х 4-6 циклов	Химиотерапия не рекомендуется, оптимальная симптоматическа я терапия
II линия лечения	1)Винорельбин + цисплатин 2)Гемцитабин + цисплатин 3)Таксол в еженедельном режиме	1)Таксол в стандартном режиме 2)Винорельбин в стандартном режиме

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Таксол высоко активен при лечении НМРЛ, улучшает выживаемость у больных с распространенным процессом в монорежиме, в комбинации с другими цитостатиками, а также как часть сочетанной химиолучевой терапии. У ранее не леченных больных с распространенным НМРЛ общая эффективность Таксола в монорежиме - 20-42% [13,14]. Однолетняя выживаемость от 33% [19] до 48% [25]. Короткие инфузии Таксола >=3 ч. оказа

лись такими же эффективными [13,15,16,17,19,25,26] и реже вызывали гематологическую токсичность [29,30] по сравнению с суточными инфузиями Таксола. Кроме того, короткие инфузии более удобны в применении, особенно в амбулаторной практике [17,19,24].

Эффективность в монорежиме привела к многочисленным исследованиям Таксола в комбинации с другими цитостатиками -Таксол+платиновые производные, включая 2 больших рандомизированных исследования по III фазе.

Комбинация Таксол + цисплатин оказалась более эффективной, чем этопозид + цисплатин или тенипозид + цисплатин с однолетней выживаемостью 40%. Режим Таксол + цисплатин вызывал улучшение качества жизни и контроль симптомов болезни [9]. Таксол+платиновые производные в настоящее время является стандартным подходом для лечения распространенного НМРЛ. Применение карбоплатина предпочтительней из-за его лучшей переносимости и одинаковой эффективности с цисплатином [4,43,48,49,52,53,102]. Рекомендуемый режим Таксола 175-225 мг/м2, инфузия 3 часа с последующим введением платинового производного, интервалы между курсами 3 недели.

Таксол также изучался в комбинации с другими цитостатиками. Общая эффективность комбинации Таксол + этопозид в исследованиях I'll фазы у больных с распространенным НМРЛ составляет 40% [75]. Добавление цисплатина к этой комбинации повышает ее эффективность до 46% [83]. Предварительные результаты одного из исследований по II фазе показали, что последовательное назначение Таксола и этопозида может улучшить эффективность и переносимость по сравнению с их одновременным применением [75].

В комбинации с ифосфамидом Таксол эффективен в 21-27% случаев в исследованиях по I фазе у ранее нелеченных больных с распространенным НМРЛ [76,77]. При добавлении карбоплатина к этому режиму в другом исследовании удалось получить общий эффект в 64% случаев [78]. Изучались другие комбинации Таксола с винорельбином, гемцитабином и доксорубицином в качестве I и II линии химиотерапии. При использовании комбинации Таксол + гемцитабин во II линии химиотерапии общий эффект был 29% [80]. Такой же эффект был у ранее леченных больных при использовании комбинации Таксол + винорельбин [81].

Предварительные результаты в применении Таксола в химиолучевой терапии весьма многообещающие [79].

Таксол в монорежиме на фоне лучевой терапии вызывает объективный эффект у 44-100% больных [95,97]. Медиана выживаемости до 18 месяцев [98]. Комбинация Таксол + карбоплатин является идеальной для использования в химиолучевой терапии, поскольку оба являются мощными радиосенсибилизаторами [93,94].

У больных с III ст. НМРЛ Таксол + карбоплатин в качестве индукционной химиотерапии с последующей химиолучевой терапией демонстрирует эффективность 60% [54,106] с медианой выживаемости 14 месяцев [54]. Применение Таксола + карбоплатина с одновременным проведением лучевой терапии с последующей химиотерапией оказалось эффективным у 77% больных. Медиана выживаемости от 13,5 до 16,2 месяцев [104,105,108].

Таксол + карбоплатин + лучевая терапия одновременно у больных с IIIA и IIIB ст. НМРЛ позволила добиться Зх летней выживаемости в 54% случаев [103]. Другие активные комбинации с Таксолом оценивались в составе химиолучевой терапии: Таксол + этопозид; Таксол + цисплатин + этопозид; Таксол + карбоплатин + этопозид [111,112,114,115].

Таким образом, в настоящее время Таксол широко используется в лечении НМРЛ. Будущие исследования должны определить оптимальные возможности использования Таксола в комбинированной химиотерапии и сочетанием химиолучевом лечении распространенного НМРЛ.