Опубликовано в сборнике (Москва, 2003)

КОМПЛЕКСНОЕ ЛЕЧЕНИЕ МЕТАСТАЗОВ РАКА ЛЕГКОГО В ГОЛОВНОЙ МОЗГ

Михина З. П., Бычков М. Б., Насхлеташвили Д. Р.

Метастатическое поражение головного мозга - серьезное осложнение течения рака легкого, которое отмечается в 34 - 66% случаев. По числу больных, у которых выявлены метастазы в головной мозг, рак легкого (РЛ) занимают ведущее место. Это связано с высокой заболеваемостью раком легкого и со значительной частотой метастазирования в мозг. Внутримозговые метастазы в 10 - 22% могут быть первым проявлением заболевания либо обнаруживаться во время индукционного курса лечения больных (1). При мелкоклеточном раке легкого (МРЛ) метастазы в головном мозгу обнаруживаются в большинстве случаев в течение первого - второго года заболевания. По данным разных авторов частота их колеблется при жизни от 14,8% до 48,8%, по данным аутопсии - от 30% до 70%, рассчитанные по прогностическим кривым (актуриальная частота) - от 47% до 80% (2).

За последние годы все больше появляется публикаций о росте частоты метастазов немелкоклеточного рака легкого в головной мозг, особенно в группах больных, у которых современными методами лечения удается увеличить продолжительность жизни.

В исследовании SWOG 9504 (3) 83 пациента с доказанной при медиастиноскопии IIIB стадией НМРЛ, были пролечены одновременной лучевой (СОД 61 Гр) и химиотерапией (этопозид+ цисплатин) с последующими 3 курсами "консолидации" доцетакселом. При увеличении среднего срока наблюдения до 28 мес. медиана выживаемости больных составила 27 мес. Достигнутая медиана времени до прогрессирования (16 мес.) на 6 - 8 мес. превышала показатели, полученные в ранее проводимых кооперированных исследованиях. Интересно, что почти у трети больных с прогрессированием заболевания развивались метастазы в головной мозг. Эти наблюдения даже позволили некоторым исследователям высказать идею о необходимости профилактического облучения головного мозга у больных местнораспространенным НМРЛ, закончившим комбинированное лечение.

Burkes с соавт. (4) предоставил данные исследования, где 65 больных с гистологически верифицированной IIIА (N2) стадией НМРЛ, получали MVP (митомицин С, Винбластин и цисплатин) с последующей операцией. Среди пациентов с рецидивом заболевания у 42% выявлены метастазы в головной мозг, причем у 32% они были единственным проявлением прогрессирования.

Таблица 1
Результаты исследований различных режимов химиотерапии при метастатическом поражении головного мозга у больных НМРЛ

Схемы химиотерапии	Число пациентов	ПР	ЧР	ОЭ абс. (%)	Выживаемость в мес.	Литература
Вепезид	14	2	2	4 (29%)	-	(5)
Карбоплатин, вепезид	18	3	3	6 (33%)	6,5	(6)
Цисплатин	24	2	3	5 (21%)	-	(7)
Цисплатин, фотемустин	31	2	0	2 (6%)	4	(8)
Карбоплатин, вепезид	39	1	4	5 (13%)	5,5	(9)
Цисплатин, тенипозид	23	3	5	8 (35%)	5	(10)
Тенипозид, ломустин	30	0	5	5 (17%)	-	(11)

ПР - полная регрессия, ЧР - частичная регрессия, ОЭ - общий эффект

Следует также отметить, что в публикациях результатов лечения метастазов в мозг, больные с первичным раком легкого не разделяются по морфологическим формам, соответственно первичной опухоли. Так в исследовании (12) при изучении прогностических факторов у 1292 больных с метастазами в головной мозг, 721 пациента, имеющих рак легкого, были разделены на две группы: 136 больных с аденокарциномой и 585 - с другими формами рака. При аденокарциноме медиана выживаемости и процент больных, проживших 6 мес., один и два года, были достоверно выше аналогичных показателей при прочих морфологических формах (4.1 мес., 40%, 18% и 7% против 3 мес., 25%, 6% и 1%, соответственно).

Однако в связи с тем, что при мелкоклеточном раке легкого с 80 годов разрабатывается проблема профилактического облучения головного мозга, а появившиеся метастазы высокочувствительны к лучевой и химиотерапии, большее число исследований до настоящего времени осуществляется при данной форме рака (13, 14, 27).

Наиболее информативными современными методам диагностики внутримозговых метастазов являются магнитный резонанс (МР) и рентгеновская компьютерная томография (РКТ). МР позволяет выявить метастатическое поражение задней черепной ямки и коры головного мозга, а РКТ более чувствительна в определении острого кровоизлияния и изменений костной структуры черепа. РКТ с контрастированием позволяет обнаруживать в 95 - 100% случаев метастазы в мозг, кровоизлияния, кальцинаты и отек нормальных тканей мозга, а также оценивать их изменения в динамике (15, 16).

Отличительной особенностью метастазов в головной мозг является их расположение в замкнутом объеме черепной коробки. Рост опухоли с сопутствующим отеком вследствие повышения внутричерепного давления может вызвать смещение ствола мозга и вклинение его в большом затылочном отверстии, приводя к нарушению наиболее важных функций организма (дыхания, сердечно-сосудистой и регуляторной деятельности). Отсутствие лимфатической системы приводит к плохому дренажу мозга, а наличие гематоэнцефалического барьера (ГЭБ) служит "убежищем" для опухолевых клеток и предохраняет их от различных воздействий, что, как считалось ранее, обуславливало неэффективность почти всех химиотерапевтических препаратов (17, 18).

Причина отека головного мозга вторична и обусловлена повышением проницаемости сосудов с последующим выходом жидкости в межклеточное пространство белого вещества.

Для восстановления тонуса сосудов головного мозга и уменьшения их проницаемости используются кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон (19, 20, 21). Kofman с соавт. (1957) одними из первых описали благоприятный эффект кортикостероидов у 22 больных первичными и вторичными опухолями мозга при приеме внутрь или внутривенно с улучшением неврологической симптоматики у 14 (63,6%). У части больных авторы отметили быстрое и значительное улучшение в течение нескольких часов после введения препарата, в то время как у других эффект развивался более постепенно в течение нескольких дней. В других исследованиях после приема кортикостероидов было получено быстрое уменьшение признаков повышенного внутричерепного давления у 70 -80% больных. Эффект обычно проявлялся в течение 12-18 часов и достигал максимума в течение 4 дней. Симптоматическое улучшение сопровождалось увеличением церебрального кровотока и ангиографическими признаками снижения отека вокруг опухоли. Более выраженный эффект отмечался у больных с общемозговой симптоматикой при распространенном отеке мозга и признаках вклинения. При этом у таких больных кортикостероиды могут спасти жизнь (21).

Дексаметазон предпочтительнее преднизолона и метилпреднизолона из-за его низкой минералкортикоидной активности, пролонгированного действия и быстрого эффекта.

На основании эмпирических данных чаще всего применяется дексаметазон в дозах 10-16 мг в день, но при отсутствии эффекта доза может быть повышена. В идеальном случае, только больные, ответившие на кортикостероиды, могут продолжать их прием длительное время. После исчезновения или смягчения клинических симптомов назначается поддерживающая доза дексаметазона 2-4 мг в сутки. Важно поддерживать уровень доз по возможности наименьшим, так как потенциальными побочными эффектами являются инфекционные осложнения, гипергликемия, системные отеки, кушингоподобное состояние, диспепсия, увеличение веса, миопатия, остеопороз и различные неврологические симптомы (22).

Продолжительность жизни больных при использовании кортикостероидов увеличивается по сравнению с нелеченными пациентами в среднем на один месяц (22, 23).

Лучевая терапия при лечении метастазов в головной мозг применяется более 30- лет. Значительный вклад в определение эффективности лучевого лечения внесли работы Онкологической группы лучевой терапии (RTOG), проанализировавшие результаты 1812 больных, из которых у 1067 пациентов первичной локализацией был рак легкого. (24, 25). Сравнивая эффективность четырех различных схем облучения - 30 Гр в 2-3 недели и 40 Гр в 3-4 недели, авторы не обнаружили существенных различий ни в частоте уменьшения неврологической симптоматики, ни в сроках наступления улучшения и степени выраженности. Изучая выживаемость больных с метастазами в мозг, авторы выделили группы риска, которые определялись исходным состоянием пациентов по Карновскому (КС) и тяжестью неврологической симптоматики (НФК). Применение стероидной терапии совместно с лучевой терапией не оказало заметного влияния на среднюю продолжительность жизни, но у больных с тяжелыми неврологическими нарушениями (III - IV НФК) при их использовании отмечена лучшая переносимость лечения и более быстрое наступление улучшения. Наибольшее число публикаций, свидетельствующих о высокой эффективности облучения при метастатическом поражении головного мозга, представлено при МРЛ.

Высокая чувствительность МРЛ к ионизирующему излучению, а также накопленный опыт по снижению частоты поражения головного мозга в 2,5 - 4 раза при использовании "профилактического" облучения мозга (ПОМ), обусловили введение его во многие лечебные схемы (27, 28, 29). При проведении ПОМ многие авторы обычно применяют суммарные дозы 25-30Гр за 10 фракций, но имеются работы, в которых указано на необходимость подведения более высоких доз - до 40-45Гр (26).

В результате рандомизированных испытаний создалось мнение, что ПОМ уменьшало частоту метастазов в мозг, но не влияло на выживаемость, и увеличивало число больных с серьезными неврологическими изменениями, которые связывали с лучевым методом. В течение последних лет, роль и риск ПОМ были частично разъяснены двумя крупномасштабными рандомизированными испытаниями и одним мета анализом (27, 29, 30). Эти исследования позволили сделать следующие комментарии:

1) Частота метастазов в мозг без ПОМ увеличилась с увеличением времени наблюдения за больными и достигала 67%;

2) ПОМ уменьшало частоту поражения мозга от 67 % до 40 % при наблюдении за больными 2 года;

3) За этот же срок не отмечено значительных неврологических повреждений от ПОМ, оцененных по РКТ или при неврологических исследованиях и наблюдении за больными;

4) Большинство больных имели неврологические нарушения перед началом ПОМ;

5) Пациенты с полной регрессией первичной опухоли и ПОМ имели увеличение выживаемости на 5,4 % при наблюдении 3 года. Улучшение выживаемости отмечено у больных, у которых метастазы в мозг были единственным местом прогрессирования (31).

Несмотря на положительную оценку роли ПОМ в настоящее время, ряд вопросов все еще остаются нерешенными: оптимальный выбор времени проведения ПОМ, суммарные дозы и возможные лучевые повреждения мозга через 5 лет. Данные мета-анализа и исследования (30, 31) позволили предложить более раннее начало ПОМ и в более высоких дозах, что повысило результативность лечения. Вопрос, касающийся суммарной дозы ПОМ, решается действующим Европейским исследованием.

Продолжаются поиски оптимальных режимов фракционирования и в лечении выявленных метастазов в головной мозг (25, 32, 33, 34, 35). Считается, что причинами недостаточной эффективности и рецидивов метастазов в большинстве случаев (50-75%) являются низкие суммарные дозы, используемые при облучении всего головного мозга.

В последние годы вопрос о совместном действии лекарственного и лучевого метода у больных МРЛ решается не только для первичной опухоли, но и относительно отдаленных метастазов, особенно внутримозговых.

Первые имеющиеся сведения об эффективности различных химиопрепаратов были зачастую противоречивы (36, 37). Применение эндоксана, фторафура и циклофосфана не показало у больных сколько-нибудь заметной регрессии неврологической симптоматики, однако использование винкристина, метотрексата, производных нитрозомочевины и препаратов платины способствовало достижению ремиссии у части больных (38, 39). К тому же такие препараты, как винбластин, 5-фторурацил, циклофосфан, блеомицин, цисплатин, митоксантрон и этопозид обнаруживались в метастатической опухолевой ткани в достаточно высокой концентрации, тогда как их содержание в окружающих нормальных тканях было минимальным. Этот факт позволил предположить, что опухоль каким-то образом позволяет "обходить" ГЭБ, возможно путем неоваскуляризации (Ushio с соавт., 1977). При изучении конкретных препаратов стало ясно, что чувствительность опухоли к препарату более важна, чем его способность проникать в ткани мозга. Исследованиями (38, 40) установлено, что внутримозговые метастазы не отличаются от других метастазов по чувствительности к полихимиотерапии, поэтому желательно определить наиболее эффективные схемы химиотерапии.

Postmus с соавт. (1995) вводили тенипозид в/в по 150 мг/м2, в 1, 3, 5 дни с интервалами 3 недели, 80 больным с метастазами МРЛ в головной мозг. Ответ со стороны метастазов оценивался по РКТ после 2,6 и 12 курсов XT. Улучшение получено у 26 из 80 (33%) больных с медианой продолжительности ответа 5,4 месяца для пациентов с полной регрессией и 4,2 месяца - с частичной. На результаты лечения влияло состояние больных по Карновскому и число курсов XT, которые проводились до появления метастазов в головной мозг. Смерть от токсичности XT отмечена у восьми пациентов, семь из которых прежде получали химиотерапию (41).

В настоящее время проходят клинические испытания ингибиторы топоизомеразы I (топотекан и иринотекан) и таксаны (Таксотер и Таксол). Приводятся сведения об активности топотекана при метастазах МРЛ в головной мозг (50, 51).

Glantz с соавт. (1999), изучали эффективность совместного применения облучения головного мозга (36 Гр за 12 сеансов) и паклитаксела (250 мг/м2 в неделю № 3) по сравнению с только лучевой терапией у 86 пациентов. Пациенты в I группе имели лучшую одногодичную выживаемость (9,6%), но и более высокую токсичность, в основном в виде периферической нейропатии (52).

В РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМН в настоящее время проведен анализ комплексного лечения 106 больных МРЛ с метастазами в головной мозг. Мужчин было 102, женщин - четыре, средний возраст больных составил 53,8 ± 0,83 года (медиана - 55 лет). Диагноз МРЛ верифицирован у всех больных, РКТ головного мозга при первичном обследовании проведено у 90 из 106 (84,9%) пациентов. Локализованная форма МРЛ установлена у 46 (43,4%), распространенная у 60 (56,6%) больных.

При лечении первичной опухоли применяли, как правило, химио- и лучевой методы в последовательном режиме. Лучевую терапию на область первичной опухоли и лимфатических узлов корня и средостения провели 71 из 106 (67%) пациенту. Разовые очаговые дозы (РОД) колебались от 2 до 4Гр, а суммарные очаговые дозы (СОД) на первичную опухоль в легком составили 26 - 70Гр (медиана - 48Гр). Лучевая терапия отдаленных метастазов использовалась у 32 из 48 (66,7%) больных. Чаще всего проводилось облучение различных отделов скелета - 38,5%, в 17% случаев - отдаленных лимфатических узлов. В 15,4% случаев лучевая терапия на область метастазов в надпочечники.

Таблица 2
Результаты исследований различных режимов химиотерапии при метастатическом поражении головного мозга у больных МРЛ

Схемы химиотерапии	Число пациентов	ПР	ЧР	ОЭ абс. (%)	Выживаемость в мес.	Литература
Цисплатин, Вепезид, винкристин	21	4	7	11 (48%)	3,5	(42)
Карбоплатин, Вепезид	12	3	4	7 (58%)	23	(43)
Циклофосфамид, доксорубицин, винкристин	14	1	8	9 (64%)	8,5	(44)
Циклофосфамид, Вепезид, винкристин	25	1	8	9 (36%)	7,5	(45)
Цисплатин, тенипозид или вепезид	21	-	-	11 (52%)	10	(46)
Вепезид	28	3	7	10 (36%)	8	(47)
Тенипозид	80	6	20	26 (33%)	2,9	(41)
Карбоплатин	20	2	6	8 (40%)	4	(48)
Тенипозид	60	5	8	13 (22%)	3,2	(49)

ПР - полная регрессия, ЧР - частичная регрессия, ОЭ - общий эффект

Химиотерапия являлась основным методом первичного лечения больных (99,1%) как при локализованном, так и распространенном опухолевом процессе. При локализованном МРЛ чаще всего применяли схемы с включением антрациклинов, а комбинация САМ (циклофосфан + Адриамицин + метотрексат) была использована в 72,5% случаев.

Полная регрессия первичной опухоли в результате комплексного лечения была достигнута при локализованном МРЛ у 30 из 46 (65,2%), при распространенном - у 20 из 58 (34,5%) больных.

Рецидивы первичной опухоли возникли в 32% случаев, в сроки с медианой 7,3 мес. Повторные полные ремиссии были получены у 23% больных, в основном в результате XT. У пяти из 24 (20,8%) больных МРЛ при лечении отдаленных метастазов получены полные и у 13 (54,2%) - частичные ремиссии.

У всех 106 больных метастазы в головной мозг были верифицированы данными РКТ или МР. У 40 из 90 больных поражение ЦНС выявлено при первичном обследовании. У остальных 66 больных метастазы выявлялись в сроки 1,0- 35,2 мес., медиана - 7,8 мес., при локализованном процессе - 8,1 мес., распространенном - 6,1 мес. Изолированное поражение головного мозга отмечено у 17 пациентов.

Один очаг в головном мозгу имели 31% больных, 2-3 - 42,5%, множественные метастазы - 26,4%. Размеры метастазов колебались от 0,5 до 6,5 см, медиана - 2 см. Большие размеры метастазов нередко сочетались с их распадом, выраженным отеком окружающего вещества мозга, что приводило к смещению срединных структур, появлению гидроцефалии. Мы выделили все подобные случаи, обозначив их как "осложненные метастазы". К осложненным формам поражения мозга отнесли 53 из 106 (50%) больных. По одному признаку осложненных метастазов имели 39 (73,6%) пациентов, сочетание двух - трех признаков отмечено в 14 (26,4%) случаев. Наиболее часто отмечалось смещение срединных структур головного мозга (51,3%), метастазы с распадом - (30%), выраженный отек головного мозга (или гидроцефалия) - 23,4%.

При МРЛ наиболее частыми из общемозговых симптомов были головные боли (38,0%), реже - головокружение (25,2%), тошнота (13.4%), рвота (9.4%). Локальные или общие эпилептические припадки отмечены у 10,4% больных.

Наиболее частыми очаговыми симптомами были двигательные нарушения в виде слабости в конечностях, односторонних парезов - в 33,5% случаев. Симптомы, связанные с поражением мозжечка, черепно-мозговых нервов отмечались у 25,9% и 24,5% больных, соответственно.

После установления диагноза метастазов в головной мозг назначалась дегидратационная терапия. Основными препаратами были кортикостероиды и мочегонные, снижающие внутричерепное давление. Дозы кортикостероидов определялись, исходя из неврологического статуса больных, выраженности общемозговых симптомов, данных объективных исследований (РКТ, МР головного мозга). При отсутствии симптомов или минимальной их выраженности назначались небольшие дозы кортикостероидов, как правило, для перорального применения, не более 20-30 мг преднизолона, или дексаметазон, в эквивалентной дозировке, начиная с первого дня лучевой терапии. При средней и выраженной степени общемозговых симптомов, наличии признаков осложненных метастазов (распад, смещение срединных структур, обширный перифокальный отек, кровоизлияние в мозг) кортикостероиды назначали за 2-3 дня до начала лечения, в виде внутримышечных инъекций и/или через рот, в пределах 60-120мг преднизолона, или 8-24мг дексаметазона.

Дегидратационная терапия проводилась у 81 из 106 (76,4%) больных. У всех 81 пациента использовались кортикостероиды, в том числе у 70 - с мочегонными препаратами, а при осложненных случаях - с включением манитола (17 больных). 16 пациентам вводились противосудорожные средства. Эффект от применения дегидратационной терапии возможно было оценить в 68 случаях.

Выраженный положительный ответ в виде значительного улучшения неврологического состояния при применении кортикостероидов и мочегонных отмечен в 13,2% случаев, умеренный - в 70,6%, эффект отсутствовал у 16,2% больных.

Из специфических методов при метастазах в мозг чаще использовалась химиотерапия (XT) в самостоятельном варианте (17%) или в сочетании с лучевой терапией (ХТ-ЛТ) в разной последовательности обоих методов (57,5%). Лучевая терапия на область головного мозга в самостоятельном варианте применялось у 25,5% больных. В качестве первой линии лекарственного лечения наиболее часто у 43,7% пациентов использовалась схема AVP. Схемы с антрациклинами (САМ, CAV) и нитрозопроизводными (кроме схемы AVP) применяли - в 34,2 и 19,7% случаев, соответственно, за весь период лечения внутримозговых метастазов.

Схема AVP является новой и впервые разработана в отделении химиотерапии РОНЦ им. Н. Н. Блохина РАМЫ, где проводилось изучение её эффективности и токсичности при метастазах в головной мозг мелкоклеточного рака легкого (53). Больные, получавшие химиотерапию по схеме AVP, выделены в отдельную группу. Режим схемы AVP представлен ниже:
ACNU (Нидран) - 2-3 мг/кг внутривенно струйно в 1 день

Вепезид - 100 мг/м2 внутривенно капельно в 4, 5, 6 дни
Цисплатин - 40 мг/м2 внутривенно капельно во 2 и 8 дни
Интервал между курсами - 6 недель.

В группе больных, получавших лучевую терапию, в большинстве случаев (98,9%) лучевое лечение начинали с облучения всего головного мозга. После подведения запланированной суммарной очаговой дозы (СОД) у части больных, при показаниях, дополнительно проводили облучение отдельных метастазов. Облучение всего головного мозга проводили с двух боковых фигурных полей, с экранированием лицевой части черепа свинцовыми блоками. Локальное облучение отдельных метастазов осуществляли после изготовления поперечных срезов по данным "разметочного" РКТ, используя 1-2 поля или метод ротации. Начинали облучение всего мозга с 2-4 мелких фракций (1-2Гр) только у больных с полостью распада в метастазе, с обширным перифокальным отеком, при смещении срединных структур, на фоне массивной дегидратационной терапии. При удовлетворительном состоянии больных им продолжали облучение с запланированных доз, обычно 2,5-ЗГр. Суммарные очаговые дозы на весь мозг были в пределах 16-52Гр, медиана 38Гр, а на отдельные метастазы 34-72Гр, медиана 54Гр.

Динамику общемозговых неврологических симптомов при облучении всего головного мозга можно было оценить у 54 пациентов, а очаговых - у 34.

Улучшение неврологического статуса начиналось на дозах от пяти до 40Гр, (медиана - 15Гр), а выраженное улучшение отмечалось при подведении доз от 14 до 60Гр, (медиана - 30Гр). К окончанию лучевого лечения полная регрессия неврологических жалоб отмечена у 18,2% больных.

При проведении XT динамика общемозговых симптомов оценена у 39 больных, а очаговых - у 24. Выявлена полная регрессия симптомов в 28%, улучшение в - 48,7% случаев. Очаговые симптомы регрессировали или уменьшались у 75% оцененных больных.

Объективный эффект лечения по данным РКТ головного мозга был оценен у 86 (81%) из 106 пациентов МРЛ, что позволило нам ответить на ряд вопросов (Табл. 3).

Таблица 3
Непосредственный эффект лечения 86 больных МРЛ по данным РКТ

Вид лечения (число больных)	Эффективность лечения - абс. и в (%)
	Полная регрессия	Частичная регрессия	Стабилизация	Прогрессирование
ЛТ (20)	10 (50,0)	8 (40,0)	1 (5,0)	1 (5,0)
XT (39)	11 (28,2)	9 (23,1)	13 (33,3)	6 (15,4)
ХТ+ ЛТ (27)	13 (48,2)	8 (29,6)	6 (22,2)	-
Всего больных (86)	34 (39,5)	25 (29,1)	20 (23,3)	7 (8,1)

Как видно из таблицы 3, частота объективного положительного ответа (полная + частичная регрессия) после лечения внутримозговых метастазов составила 68,6% и была выше после лучевой терапии на область головного мозга (90%) и химиолучевого лечения (77,8%) по сравнению с одной химиотерапией (51,3%), р=0.033-0.005. Но по частоте полных регрессий в группах лечения, достоверных различий не выявлено, р=0,1.

Учитывая, что при МРЛ одной из задач являлась разработка схемы химиотерапии для лечения внутримозговых метастазов, оценка эффективности комбинации AVP с помощью РКТ проводилась по максимальному эффекту.

Из 29 оцененных, полная регрессия выявлена у 15 (52,0%) больных, частичная - у трех (10,3%), стабилизация либо прогрессирование - у 10 (37,7%) пациентов. Полная регрессия при применении схемы AVP наблюдалась у 7 больных после первого курса, у 7 больных - после второго курса, у одного - после 4-х. Всего у 15 больных с полной регрессией проведен 51 курс, в среднем 3, 4 курса на больного. У оцененных больных полная ремиссия сохранялась от 3 до 22 мес., медиана -5,5 мес. При возобновлении роста метастазов у 7 больных им проводилось повторное лечение другими схемами XT, осуществлялась ЛТ или ХТ+ ЛТ.

Для сравнения проведен анализ эффективности других схем XT (CAM, CAV, ЕР и др.) применяемых при лечении метастазов в головной мозг. Из оцененных 25 больных МРЛ объективный эффект отмечен у 6 (24%) с полной регрессией у 3 (12%), на схемах с нитрозопроизводными (кроме AVP), антрациклинами, производными платины. При сравнении эффективности схемы AVP с эффективностью вышеуказанных схем XT отмечаются достоверно лучшие показатели как по полным эффектам (52% и 12%), так и объективным ответам (62,3% и 24%) при лечении метастазов в головной мозг при использованием AVP (р=0,0035 и 0,0067 соответственно).

Анализ эффективности лечения по данным РКТ показал, что при осложненных метастазах (44 больных) частота полных регрессий была достоверно ниже (29,5%), чем в группе больных с неосложненными метастазами (42 пациента) (50%). В то же время по общему объективному эффекту (ПР+ ЧР) группы не различались (осложненные - 65,9%, неосложненные - 71,4%).

Не было выявлено отличий в непосредственном эффекте в зависимости от размеров метастаза: полные регрессии отмечены в 39,4 и 39,6% случаев в группах при среднем диаметре узла до 2 см. и более 2 см. Данный факт можно предположительно объяснить активным использованием химиопрепаратов в схемах лечения метастазов у 74,5% больных.

В процессе и по окончанию лучевого лечения у части пациентов наблюдались реакции в виде усиления имеющейся общемозговой и очаговой симптоматики. У всех больных по окончанию облучения всего головного мозга в суммарных дозах более 30Гр отмечалось полное выпадение волос (эпиляция). В ближайшие 3-4 недели наблюдались реакции кожи в виде эритемы или шелушения, фолликулиты. На фоне продолжающейся дегидратационной терапии других реакций отмечено не было.

При проведении курсов химиотерапии возникали побочные явления, характерные для лекарственных препаратов.

Учитывая, что схема AVP разрабатывалась специально для лечения метастазов в головном мозгу, реакции на эту схему анализированы более детально. У 36 больных было проведено 88 курсов AVP. Оценено по токсичности 34 курса с дозой нидрана 3 мг/кг веса и 41 курс - с дозой 2 мг/кг веса. Основное внимание было уделено гематологической токсичности, так как частота остальных реакций (тошнота и рвота, реакции слизистых) практически не отличалась от реакций при других схемах химиотерапии.

При использовании нидрана (ACNU) в дозе 3 мг/кг веса в схеме AVP отмечались реакции в виде лейкопении и нейтропении, практически при проведении всех курсов XT, причем более чем в трети (35,3% и 41,1% соответственно) случаев III и IV степени выраженности. Реже наблюдались анемии и тромбоцитопении, но с высоким процентом тромбоцитопении III - IV степени (32,3%). Фебрильная лихорадка на фоне нейтропении IV степени наблюдалась при проведении пяти курсов XT (14,7%), геморрагический синдром на фоне тромбоцитопении IV степени - при проведении пяти курсов (14,7%). Инфекционные осложнения в виде пневмонии на фоне нейтропении IV степени сопровождали три курса AVP с дозой нидрана 3 мг/кг (8,8%), причем в одном случае со смертельным исходом (3,0%).

При использовании нидрана в дозе 2 мг/кг веса реакции со стороны лейкоцитов и нейтрофилов III и IV степени выраженности наблюдались в меньшем проценте случаев (24,4% и 34,1% соответственно), однако различия от схемы AVP с дозой 3 мг/кг веса статистически недостоверны, р=0,1-0,3. Фебрильная лихорадка на фоне нейтропении IV степени отмечена только при проведении одного курса XT (2,4%), а геморрагический синдром на фоне тромбоцитопении IV степени -при проведении трех курсов (7,3%). Не было отмечено случаев пневмонии и летального исхода.

Хотя снижение дозы нидрана с 3 мг/кг до 2 мг/кг в схеме AVP позволило уменьшить гематотоксичность, эффективность была выше при схеме AVP с дозой ACNU 3 мг/кг. Так частота полных регрессий у 21 оцененных больных была 62%, а у 8 пациентов с дозой нидрана 2 мг/кг -12,5%.

Основным критерием эффективности любого метода лечения онкологических больных является продолжительность жизни. Она определяется рядом факторов, которые характеризуют состояние больных, проявления заболевания, методы лечения.

Как следует из таблицы 4, после появления метастазов в головной мозг, выживаемость была одинаковой у больных с разной исходной распространенностью заболевания. Это позволило изучить влияние некоторых факторов на выживаемость в группе больных МРЛ. В таблице 5 представлены показатели выживаемости в зависимости от некоторых факторов.

Таблица 4
Продолжительность жизни больных МРЛ в зависимости от распространенности опухолевого процесса

Характер процесса	Число больных	Медиана продолжительности жизни (от начала лечения МРЛ)	Медиана продолжительность жизни (от начала лечения метастазов в головной мозг)
Локализованный	46	17,0	7,5
Распространенный	60	9,4	8,0
Всего больных	106	12,6	8,0

Таблица 5
Факторы прогноза и выживаемость

Факторы	Число больных	Медиана выживаемости	Выживаемость (в %)
			6 мес.	12 мес.	24 мес.
Статус (ВОЗ) 1 2 3	41 (38,7%) 41 (38,7%) 24 (22,6%)	8,3 8,0 5,2	40,3 37,6 26,4	16,8 17,1 10,6	12,6 13,7 -
ЛДГ норма* повышен**	47 (73,4%) 19 (26,6%)	8,0 8,0	47,2 17,0	19,4 17,0	11,1 -
Эффект ПР	34	10, 2	51, 1	25, 6	11, 0
ЧР, Стаб. Прогр.	52	8, 0	36, 9	15, 8	12, 6
AVP ПР	18	9,4	100,0	40,0	27,0
Ч Р, Стаб., Прогр.	11	7,0	87,0	-	-

* норма: 104-449 ME,** повышен: 468-2431 ME

Из таблицы 5 следует, что показатели выживаемости были хуже у больных со статусом 3, повышенных значениях ЛДГ, при недостаточном ответе со стороны внутримозговых метастазов на лечение.

Распространенность опухолевого процесса (состояние первичной опухоли и наличие других отдаленных метастазов) на момент выявления внутримозговых метастазов по данным литературы является существенным прогностическим показателем.

В нашем исследовании первичная опухоль на момент выявления внутримозговых метастазов определялась у 75 больных, была излечена - у 31. Медиана продолжительности жизни с начала лечения метастазов в головном мозгу составила 7,5 мес. - у больных с полной регрессией первичной опухоли по сравнению с 8,0 мес. - у остальных пациентов. Один год прожили 25,1 % и 20,8%, два - 15,1 % и 7,9% и три года - 15,1% и 4,0% больных, соответственно. Достоверными были различия только к третьему году наблюдения, р=0.047.

Другие отдаленные метастазы в момент выявления внутримозговых наблюдались у 54 из 106 пациентов МРЛ. У остальных 52 больных метастазы в головной мозг являлись единственным проявлением отдаленного метастазирования. При изучении медианы продолжительности жизни в указанных группах установлено отсутствие достоверных различий (от 7,5 мес. до 8,1 мес.).

У больных МРЛ был проведен анализ показателей выживаемости с учетом чувствительности как внутримозговых очагов, так и других проявлений опухолевого процесса (первичная опухоль, другие отдаленные метастазы). 1-летняя выживаемость была достоверно выше в группе больных, у которых отмечался объективный эффект (ПР или ЧР) как внутримозговых метастазов, так и экстракраниальных поражений (27,2%) при сравнении с пациентами, у которых была отмечена стабилизация или прогрессирование (2,9%), р=0.0087.

Проведенное исследование указывает на высокую непосредственную эффективность лучевой терапии при лечении метастазов в головной мозг. Применение химиотерапии по схеме AVP также эффективно у значительного числа больных, при этом достигаются полные регрессии метастазов в мозг. Необходима дальнейшая разработка новых эффективных режимов химиотерапии при метастатическом поражении головного мозга, учитывая невозможность повторного применения лучевой терапии при рецидивах метастазов в мозг из-за опасности поздних постлучевых повреждений тканей мозга, а также изучение эффективности комбинированной химиолучевой терапии метастазов МРЛ в головной мозг.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.