Опубликовано в сборнике (Москва, 2003)

ХИМИОТЕРАПИЯ НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНОГО РАКА ЛЕГКОГО У ПОЖИЛЫХ БОЛЬНЫХ

Бесова Н. С.

Одной из стойких демографических тенденций является увеличение средней продолжительности жизни населения планеты: если в 1991 г. средняя продолжительность жизни составляла 73 года для мужчин и 81,1 года для женщин, то к 2020 г. ожидаемая средняя продолжительность жизни составит соответственно 78,1 и 90,4 года [1]. Увеличение средней продолжительности жизни ведет к росту удельного веса лиц пожилого возраста (старше 65 лет): если в 1990 г. данная возрастная группа в Европе составила 9% в общей популяции, то к 2030 г. ожидается ее увеличение до 16% [2].

Рак легкого является одной из основных проблем здравоохранения. В структуре заболеваний в России рак легкого занимает I место среди злокачественных новообразований. В 1999 г. в России число вновь выявленных больных раком легкого составило 63100 человек, максимальные показатели заболеваемости приходятся на возрастные группы 65-79 лет у мужчин и 70-84 года - у женщин. В США от рака легкого умирает больше больных, чем от рака толстой кишки, молочной железы и предстательной железы вместе взятых.

Основным методом лечения рака легкого является хирургический. Однако более 80% больных раком легкого на разных этапах болезни нуждаются в химиотерапии.

Разработанные в последние годы эффективные лекарственные комбинации положительно повлияли на продолжительность жизни больных и сделали химиотерапию обязательным компонентом лечения неоперабельного и диссеминированного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ). Дискутабельным оставался вопрос о целесообразности применения химиотерапии для лечения больных пожилого возраста.

Физиологическое снижение функциональных резервов стареющего организма и полиморбидность предполагают снижение толерантности к цитостатической терапии. По этой причине лица, старше 70 лет, обычно не включались в клинические исследования по испытанию противоопухолевых препаратов или комбинаций, чем объяснялось отсутствие данных по эффективности и переносимости химиотерапии у данной категории больных. Для восполнения этого пробела рядом авторов проведен ретроспективный анализ имеющегося клинического материала. Giovanazzi-Bannon и соавт. [3] провели анализ эффективности и переносимости различных препаратов, изучавшихся в рамках II фазы исследования в Иллинойском Раковом центре, лицами 65 лет и старше по сравнению с пациентами моложе 65 лет на материале 33 исследований, проведенных в рамках II фазы клинических испытаний и включивших 627 участников. Оценка каждого больного производилась по 9 параметрам: общее состояние больного (по шкале ECOG), количество курсов химиотерапии, количество эскалаций доз, количество редукций доз, количество перерывов в лечении, продолжительность периода отсрочки лечения, результат лечения, причина исключения из протокола исследования, количество случаев токсичности 3 и 4 степени. В результате анализа по 7 из 9 параметров не было выявлено существенных различий между двумя возрастными группами. Число объективных эффектов было одинаковым, но в группе больных, старше 65 лет, чаще отмечалась стабилизация процесса и реже - прогрессирование. Полученные данные свидетельствуют о том, что возраст сам по себе не может быть веской причиной для автоматического исключения пожилых больных из клинических испытаний.

Bizette et al. [4] представили данные по анализу эффективности и выживаемости 176 больных НМРЛ, в число которых входило 80 человек, в возрасте 65 лет и старше. Общее состояние больных по шкале Карнофского превышало 50%, IV стадия заболевания наблюдалась у 57%. Больные являлись участниками 5 исследований по изучению как платиносодержащих режимов (цисплатин в комбинации с Навельбином или Таксотером), так и бесплатиновых схем (митомицин + Навельбин или виндезин или эдатрексат). Анализ эффективности химиотерапии у пожилых больных не выявил достоверных отличий от общей группы. Объективный эффект составил 45% у больных старше 65 лет и 38% в общей группе, медиана выживаемости - 6,5 и 8 месяцев соответственно (разница статистически не значима).

Мультипараметрический анализ 55 онкологических пациентов преклонного возраста, проведенный Monfardini et al [5], показал, что пожилые больные, находящиеся в удовлетворительной физической форме при относительно высоком уровне когнитивной функции, могут быть включены в лечебные протоколы.

Pereira et al [6], проведя мультивариантный анализ 3508 больных раком легкого, 838 из которых были старше 70 лет, сделали вывод о том, что только хорошо известные прогностические факторы (пол, общее состояние, потеря веса, стадия процесса, адекватность лечения), но не возраст, влияют на общую выживаемость. Возраст как таковой не является негативным прогностическим фактором и не должен влиять на выбор лечения, в первую очередь необходима адекватная оценка общего состояния и тяжести сопутствующих заболеваний.

Ключевыми вопросами лечебной тактики у пожилых больных являются учет возможного влияния лечения на продолжительность и качество жизни пациента, а также его связи с необоснованно высоким риском серьезных осложнений или летального исхода.

Существующие демографические тенденции, появление новых эффективных цитостатиков, обладающих умеренной токсичностью, привело к организации специальных исследований по изучению эффективности и токсичности химиотерапии у пожилых больных.

Первым и наиболее изученным цитостатиком 90-х годов является Навельбин (табл. 1). Во всех исследованиях: Veronesi А [7], Gridelli С [8], Mattioli R [9], Tononi A [10] - отмечалась высокая активность препарата, положительное влияние на ряд симптомов, обусловленных опухолью (боль, одышка, кашель), а также хорошая переносимость химиотерапии. Furuse et al [11], проанализировав токсичность Навельбина в двух возрастных группах: до 70 лет и 70 лет и старше, - не нашли достоверных отличий. Однако, Gridelli et al [8] отметили, что при использовании стандартного режима еженедельного введения Навельбина в дозе 25-30 мг/м² средняя еженедельная доза у пожилых больных составила 21,2 мг/м². На этом основании для пожилых больных предлагалось введение Навельбина по 30 мг/м² в 1 и 8 дни каждые 3 недели. Этот режим и был использован в исследовании, проведенном Итальянской группой по изучению Навельбина при раке легкого у пожилых больных (ELVIS). Данное исследование [12] убедительно показало, что Навельбин по сравнению с одной только активной симптоматической терапией существенно увеличивает продолжительность жизни пожилых больных и улучшает ее качество.

Таблица 1
Навельбин в лечении НМРЛ у пожилых больных

Автор	Режим навельбина		Результаты
			ОЭ*	Медиана выживаемости (нед.)
Veronesi А., 1996 [7]	25-30 мг/м2/нед.		39,1%	39
Gridelli С., 1997 [8]	30 мг/м2/нед.		23%	36
Mattioli R., 1997 [9]	30 мг/м21 и 8 д. Каждые 21 д.		25%	-
Tononi A., 1997 [10]	25 мг/м2/нед.		12%	43
Furuse K., 1998 [11]	25-30 мг/м2/нед.	<70	30%	53
		>70	32%	48
ELVIS •, 1999 [12]	30 мг/м2 1 и 8 д. Каждые З нед.		19,7%	29 6м. - 55% 1г. - 32%
	Активная симптоматическая терапия		—	22 6м. - 41% 1г. - 14%

• The Elderly Lung Cancer Vinorelbine Italian Study Group.
* ОЭ - объективный эффект.

На основании полученных результатов Навельбин в режиме 30 мг/м² в 1 и 8 дни, каждые 3 недели, был рекомендован как в качестве стандарта для лечения НМРЛ у пожилых больных, общее состояние которых оценивается как 0-2 по шкале ВОЗ, так и в качестве контрольной группы для последующих исследований [12].

Другим препаратом для лечения НМРЛ у пожилых больных с относительно невысокой токсичностью и удобным режимом является гемцитабин (табл. 2).

Таблица 2
Гемцитабин в лечении НМРЛ у пожилых больных

Автор	Режим гемцитабина	Результаты
		ОЭ	Медиана выживаемости
Pasquini E., 1998 [13]	1250 мr/м2 1, 8, 15 д. Каждые 28 д.	42%
Martoni A., 2001 [14]	1000 мг/м2 1, 8, 15 д. Каждые 28 д.	21,7%	9 мес.
Ricci S., 2000 [15]	1000 мг/м2 1, 8, 15 д. Каждые 28 д.	22,2% (ПР 2,2%)	6,5 мес.
Mattioli R., 1999 [16]	1200 мг/м2 1 и 8 д. Каждые 21 д.	27,7%
Wilson J., 2000 [17]	1250 мг/м2 1, 8, 15 д. Каждые 28 д.	16%	4,4 мес.
Baron F. J., 2000 [18]	GEM -1250 мг/м2 1, 8 д./ 3 нед. х2 цикла NVB - 30 мг/м2 1, 8 д./ 3 нед. х2 цикла	15%	4 мес.

Проведенный Yokoyama et al [19] сравнительный анализ эффективности и токсичности гемцитабина у больных старше и моложе 70 лет не выявил существенных различий в двух возрастных группах. Из 140 пациентов НМРЛ III-IV стадии 57 были в возрасте 70 лет и старше, 83 - моложе 70 лет, общее состояние всех больных оценивалось как 0-2 по шкале ВОЗ. Гемцитабин вводился по 1000 мг/м² в 1, 8, 15 дни цикла, каждые 28 дней, при регистрации токсичности III степени тяжести доза редуцировалась до 800 мг/м². Эффективность Гемзара (26,3% для лиц старше 70 лет и 21,7% для молодых), медиана выживаемости (9,8 и 9,3 месяца) в двух возрастных группах была одинакова, как и средняя интенсивность дозы. Анализ токсичности показал, что у пожилых больных достоверно чаще отмечалась анемия III степени.

Таким образом, пожилым больным НМРЛ химиотерапия Гемзаром может проводиться на основе общепринятых рекомендаций.

Проводятся поисковые исследования возможностей использования таксанов в различных режимах для лечения пожилых больных НМРЛ. Предварительные данные указывают на удовлетворительную эффективность и переносимость лечения (табл. 3). Исследования продолжаются.

Таблица 3.
Таксаны при лечении НМРЛ у больных > 65 лет

Автор	Число б-ных	Режим	Возраст	Эффект	Медиана выживаемости
Yoshimura N., 2000 [20]	28	Таксотер 60 мг/м2/28 д.	70-83	17,9%	Не достигнута; 1 год - 48%
Hainsworth J., 2000 [21]	36	Таксотер 36 мг/м2/нед. х6 нед./8 нед.	>65	19%	5 мес.; 1 год - 27%
West W. H., 2001 [22]	21	Таксол 80-60 мг/м2 в 1, 8, 15 дни/каждые 28 д.	63-80	19%	6,8 мес.
Fidias P., 2001 [23]	35	Таксол 90 мг/м2/нед. х6 нед/каждые 8 д.	70-85	23%	10,З мес.

West W. H. et al [22] представлены данные по изучению Таксола у 21 больного 63-80 лет в удовлетворительном общем состоянии. Таксол использовался еженедельно в дозе 80-60 мг/м² в течение Зх недель с последующим 1-недельным интервалом между курсами. Из Зх умерших больных двое скончались вследствие прогрессирования заболевания, один - от сепсиса. Токсичность III-IV ст. встречалась редко: анемия III ст. - у 1 больного, периферическая нейропатия III ст. - у 1 больного.

Fidias P. et al [23] исследовали режим еженедельного введения Таксола по 90 мг/м² в течение 6 недель 8-ми недельного цикла химиотерапии. Лечение проведено 35 больным, в возрасте 70-85 лет. Общая эффективность составила 23%, медиана выживаемости - 10,3 месяца, 1-летняя выживаемость - 45%, 2-летняя - 22%. Режим хорошо переносился больными, токсичность III-IV ст. отмечена для нейтропении (5,8%), гиперкальциемии (17,6%), нейропатии (5,8%) и инфекционных осложнений (8,8%). В процессе химиотерапии проводилось изучение фармакокинетики Таксола у данной возрастной группы. Полученные данные свидетельствуют о том, что фармакокинетика препарата у пожилых больных не отличается от данных, полученных в группе пациентов более молодого возраста, и не изменяется от введения к введению. Lichtman S. m. et al [24] также провели изучение фармакокинетики Таксола у разных возрастных групп: 1 - 55-64г.; 2-65 - 74г.; 3 >= 75 лет. Всего включено 142 пациента. Таксол вводился в виде Зх часовой инфузии в дозе 175 мг/м². Авторами отмечено, что с возрастом происходит статистически значимое снижение общего клиренса препарата с увеличением AUC и уменьшением количества лейкоцитов. Тенденция к уменьшению абсолютного числа нейтрофилов была не существенна. Клиническое значение этих находок еще предстоит оценить.

Предварительные данные исследований свидетельствуют о хорошей переносимости и эффективности еженедельного режима Таксола при НМРЛ у пожилых больных.

С учетом эффективности и хорошей переносимости Навельбина и гемцитабина были проведены исследования по изучению влияния комбинации данных препаратов на продолжительность и качество жизни больных.

120 пациентов НМРЛ (IV ст. - у 59%) в исследовании Frasci et al. [25] в возрасте 71-85 лет, удовлетворительном общем состоянии (ECOG PS 0-1/2=91/29) были рандомизированы в 2 группы, одна группа (60 чел) получала комбинированную химиотерапию по схеме: гемцитабин 1200 мг/м² + Навельбин 30 мг/м² в 1 и 8 дни каждые 21 день, вторая (60 чел.) - монотерапию навельбином по 30 мг/м2 в 1 и 8 дни, каждые 21 день. Эффективность комбинации (22%) и монотерапии (15%), по данным авторов, оказалась одинаковой, как и качество жизни, однако, медиана выживаемости в 1 группе была достоверно выше: 29 недель против 18. Различий в токсичности не отмечено.

Крупное рандомизированное исследование, проведенное итальянскими учеными [26], подтвердило мнение об эффективности монотерапии Навельбином и гемцитабином у пожилых больных. В исследование включены больные НМРЛ (ст. IV/III=71%/29%) в возрасте 70-86 лет (средний - 74), удовлетворительном общем состоянии (PS 0/1/2=29%/52%/19%). Больные рандомизировались на 3 группы: 1 группа (233 чел) получала монохимиотерапию Навельбином по 30 мг/м2 в 1 и 8 дни, каждые 21 день; вторая (233 чел) - гемцитабин по 1200 мг/м² в 1 и 8 дни, каждые 21 день; третья ( 232 чел) - гемцитабин 1000 мг/м² + Навельбин 25 мг/м² в 1 и 8 дни, каждые 21 день. Объективный эффект составил 18,5%, 17,3% и 20%, медиана выживаемости - 8,8, 6,6 и 7,6 мес., 1-летняя выживаемость - 41%, 26% и 31% для каждой группы соответственно. Преимуществ комбинированного режима не показано.

McKay и Hainsworth [27, 28] опубликовали данные по изучению комбинации Таксотера 30 мг/м² и Гемзара 800 мг/м², вводимых в 1, 8, 15 дни, каждые 28 дней. Из 59 больных, средним возрастом 71 год (51-85), у 27% получен объективный эффект (2 полные и 14 частичных регрессий опухоли), у 27 (46%) отмечена стабилизация процесса. Медиана выживаемости составила 7, 5 месяцев. Режим был хорошо переносим: лейкопения III-IV степени наблюдалась у 7 (11%) больных, тромбоцитопения III-IV ст. - у 11%. Из других видов токсичности III-IV степени тяжести отмечена астения (14%), тошнота/рвота (9%), миалгии (5%), нейропатия (2%). Планируется сравнение данной комбинации с монотерапией Таксотером в рандомизированном исследовании.

Поскольку, стандартом для лечения НМРЛ являются комбинированные режимы, включающие производные платины, представляются интересными данные по использованию подобных комбинаций у пожилых больных (табл. 4).

Таблица 4
Комбинированная химиотерапия НМРЛ у пожилых больных

Автор	Режим	Возраст	Эффект	Выж-ть
Hensing Т., 2001 [29]	Карбоплатин AUC=6+ Таксол 200 мг/м2 в 1д., Каждые 21 день	<70 >=70		1 лет - 32% 2 лет - 16% 1 лет - 33% 2 лет - 11%
Rosvold E., 1999 [30]	Карбоплатин AUC=7,5+ Таксол - 135-215 мг/м2/1-ч. 1д. Каждые 21 день	<62	50%	53 нед.
		63-69	50%	50 нед.
		>70	32%	42 нед.
Maestu I., 2001 [32]	Гемцитабин -1200 мг/м2 1, 8 д + Карбоплатин AUC=4 в 1 д Каждые 28 дней.	>65	38,4%	-
Nguyen В., 1999 [33]	Гемцитабин -1000 мг/м21, 8, 15 д. Цисплатин -100 мг/м2 1 д. Каждые 28 дней	>70	15%	7,7 мес.
		<70	29%	9,4 мес.
Langer C., 2000 [34]	Цисплатин 75 мг/м2 + этопозид 100 мг/м2 в 1-З д или Таксол 135 мг/м2/24ч, или Таксол 250 мг/м2 + G-CSF Интервал 21 день	<70 >=70	21,5%	9,05 мес
			23,3%	8,53 мес
Lippe P., 2000 [36]	Навельбин - 30 мг/м2 + Цисплатин - 25 мг/м2. В 1, 8, 15 д. Каждые 28 дней	>65	31% (2 ПР, 2 ЧР)	7 мес.
Lippe P., 1999 [37]	Гемцитабин -1000 мг/м2/нeд + Цисплатин - 35 мг/м2/нед. В 1, 8, 15 д Каждые 28 дней	>68	53%	-
Martins S., 1999 [38]	Цисплатин - 60-90 мг/м21 д. Навельбин - 25 мг/м21, 8 д.	>70	54%	31 нед. 1г. -37% 2г. -5%
Feliu J., 2001 [39]	Гемцитабин 1000 мг/м2 в 1 и 8 д + Цисплатин 50 мг/м2 в 1 д. Каждые 21 день.	>=70	38%	11 мес.

Одним из наиболее активных при НМРЛ режимов является комбинация Таксола с карбоплатином. Расчет необходимой дозы карбоплатина по формуле Калверта дает возможность индивидуального дозирования препарата, что обеспечивает максимальную эффективность лечения без развития чрезмерной токсичности. Токсический спектр Таксола хорошо изучен, основные виды токсичности поддаются адекватному контролю. Можно предполагать успешное использование комбинации препаратов у пожилого контингента больных.

Таблица 5
Токсичность карбоплатина в комбинации с Таксолом (Rosvold)

	Все б-ные (34-84г.)	Возраст <=62 лет	Возраст >=63 лет	Возраст >=70 лет
N б-ных	110	54	56	25
Токсичность >= III/IV ст. (%)
Нейтропения	72/50	70/44	73/55	68/60
Тромбоцитопения	42/19+	41/19	45/20	40/16
Анемия	29/2	33/4	25/0	20/0
Токсичность >= 1/11 ст (%)
Нейротоксичность	49/23	48/22	50/23	36/16
Миалгии	57/27	63/30	52/25	60/24
Усталость	69/42*	69/39	70/45	84/56*
Общ. эффект/ПР	50/7 #	50/10	50/4	32/4 #
Медиана выживаемости (нед)	52	53	50	42
1 -лет. выживаемость (%)	50 §	54	46	44 §
2-летняя выживаемость (%)	14"	15	14	12"

+ p=0,058      * p=0,106      # p=0,123      § p=0,661      " p=1,0

Ретроспективный анализ 2-х исследований по изучению Таксола в комбинации с карбоплатином, проведенный Hensing [29] и Rosvold [30], не выявил существенных различий в выживаемости и токсичности этого режима у лиц, старше 70 лет, по сравнению с группой больных, моложе 70 лет.

Hensing et al представили токсический профиль Таксола (в дозе 200 мг/м²) в сочетании с карбоплатином (AUC=6) у 230 пациентов, возраст 67 из которых превышал 70 лет. Все больные находились в общем удовлетворительном состоянии, оцениваемым по шкале Карнофского как 70% и более, у 88% была диагностирована IV стадия НМРЛ. По данным авторов, токсический профиль комбинации Таксола с карбоплатином был одинаков в обеих возрастных группах. Основные виды побочных эффектов, характерных

для данного режима, и их тяжесть (>= II ст.) наблюдались с одинаковой частотой, без статистически значимых различий. Так нейтропения у лиц, моложе 70 лет, составила 37%, а у пациентов 70 лет и старше - 36%, нейропатия - 14% и 15%, лейкопения - 14% и 221%, миалгии/артралгии - 16% и 8%, анемия - 9% и 5%, Тромбоцитопения 7% и 9%, анорексия - 8% и 4%, тошнота/рвота - 6% и 6% соответственно. Авторы рекомендуют данную комбинацию в качестве стандарта для химиотерапии НМРЛ у пожилых.

Rosvold et al представили данные по исследованию карбоплатина в фиксированной дозе (AUC=7,5) в комбинации с различными дозовыми режимами Таксола: Таксол вводился путем 24-часовой инфузии с постепенной эскалацией дозы от 135 мг/м² до 215 мг/м², а также в виде 1-часовой инфузии с начальной эскалацией дозы со 175 мг/м² до 280 мг/м²; после получения непереносимой нейротоксичности эскалация доз Таксола при 1 - часовой инфузии производилась в рамках 135-215 мг/м².

Для IIIB /IV стадий медиана выживаемости составила 77/50 нед., 1-летняя и 2-летняя - 67%/47% и 27%/12% соответственно (р=0,011).

Авторы делают вывод о том, что у больных НМРЛ, пожилого возраста, получающих карбоплатин + Таксол, наблюдалась более низкая непосредственная эффективность режима как при короткой, так и при продолжительной инфузии Таксола, однако достоверных различий в токсичности и выживаемости не обнаружено.

В то же время Mylonakis et al [31], проведя анализ нейро- и миелотоксичности комбинаций на основе Таксола или цисплатина, показали, что у больных, старше 70 лет, по сравнению с более молодым контингентом лечение Таксолом достоверно чаще осложняется лейкопенией и нейротоксичностью III-IV степени. Для режимов, содержащих цисплатин, подобной закономерности не выявлено. Непосредственные и отдаленные результаты лечения НМРЛ как Таксолом, так и цисплатином одинаковы в обеих возрастных группах. Интересные предварительные результаты проспективного исследования эффективности комбинации карбоплатина (AUC=4, в 1 день цикла) и Гемзара (по 1200 мг/м² в 1 и 8 дни цикла с повторением цикла каждые 21 день) представлены Maestu et al. [32]. На сегодняшний день включено 79 больных НМРЛ (III ст. - 37, IV ст. -42) в возрасте 65-81г. ECOG PS 0/1/2 у 6/47/266. У 21 пациента отмечалась потеря веса менее 10%, у 18 - более 10%. Основным видом токсичности была гематологическая. Результаты лечения оценены у 74 больных: частичная регрессия опухоли наблюдалась у 29 (39,2%), стабилизация - у 25 (33,7%). Прогрессирование процесса у 16 (21,6%). В целом авторы отмечают хорошую переносимость данного режима.

Nguyen et al [33] представили результаты сравнительного исследования комбинации гемцитабина и цисплатина в дозе 100 мг/м² у 53 больных, в возрасте 70 лет и старше, и 207 больных, моложе 70 лет. Общее состояние пациентов оценивалось по шкале Карнофского в 90-100%. По данным авторов, эффективность и токсичность изучаемого режима была одинаковой в двух возрастных группах, средняя интенсивность доз также не отличалась. Langer et al [34] изучали комбинированные режимы у 574 пациентов НМРЛ, возраст 86 из которых был равен 70 годам или более. Цисплатин в фиксированной дозе 75 мг/м² использовался в сочетании с этопозидом 100 мг/м² в/в в 1-3 дни, Таксолом 135 мг/м² (24-часовая инфузия) в 1д или Таксолом 250 мг/м² + G-CSF 5 мкг/м² с 3-го дня. Общее состояние всех больных оценивалось по шкале ECOG как 0-1. Анализ результатов лечения пока зал, что непосредственная эффективность и показатели выживаемости у больных до 70 и старше 70 лет были идентичны. Побочные эффекты были аналогичными, за исключением лейкопении и нейротоксичности, которые регистрировались в группе пожилых больных достоверно чаще.

Kubota et al [35] представили ретроспективный анализ нефротоксичности комбинаций, включающих цисплатин в дозе 80 мг/м², у 319 больных НМРЛ, в числе которых 66 были 70 лет и старше. Функция почек оценивалась в процессе химиотерапии как по уровню сывороточного креатинина, так и по клиренсу креатинина. Авторы пришли к заключению, что нефротоксичность цисплатина в дозе 80 мг/м² существенно выше у пациентов пожилого возраста.

В настоящее время начат (табл. 4) ряд исследований по изучению различных дозовых режимов цисплатина в комбинации с Навельбином или Гемзаром. Lippe et al [36, 37] изучали эффективность и переносимость еженедельного введения цисплатина в низких дозах в комбинации с Навельбином или Гемзаром у небольшого количества больных. Основным видом токсичности обеих схем была гематологическая. При химиотерапии цисплатином в сочетании с Гемзаром тромбоцитопения III-IV ст. зарегистрирована у 47%, нейтропения III-IV ст. - у 10,5% и анемия III-IV ст. - у 21% больных. Вследствие миелотоксичности 8% еженедельных введений препаратов произведены в редуцированных до 50-75% дозах. При использовании комбинации цисплатин + Навельбин нейтропения III-IV ст. отмечена у 38% больных, один из которых умер от инфекционных осложнений, анемия III-IV ст. - у 7%, из других видов токсичности наблюдалась нейротоксичность I ст. (14% больных) и астения (7% больных).

Martins et al. [38] оценивали эффективность и переносимость Навельбина в фиксированной дозе 25 мг/м² в 1 и 8 дни цикла в комбинации с цисплатином. Цисплатин вводился в 1 день цикла в дозе 60, 70, 80, 90 мг/м² 7, 8, 15 и 14 больным соответственно. Исходный уровень сывороточного креатинина у всех больных не превышал 145 мкмоль/л. По данным авторов доза цисплатина не повлияла существенным образом на эффективность режима. Основным видом токсичности была гематологическая: лейкопения III-IV ст. зарегистрирована на 41% курсов, анемия - на 4%, тромбоцитопения - на 1%. У 1 из 44 пациентов наблюдалась периферическая нейротоксичность III-IV ст. Авторы делают вывод о том, что возраст не является противопоказанием для использования режимов с включением цисплатина. Однако, необходима отработка оптимальной дозы цисплатина для использования его в комбинированных режимах при НМРЛ у пожилых.

Этой же цели посвящено исследование Feliu et al [39] по оценке эффективности и переносимости невысокой дозы цисплатина (50 мг/м² в 1д цикла) в комбинации с гемцитабином (по 1000 мг/м² в 1 и 8 дни цикла; циклы провторяются каждые 21 день) у больных, старше 70 лет, при нормальной почечной функции, которая оценивалась по клиренсу креатинина. По предварительным данным эффективность комбинации составила 38%, медиана выживаемости - 11 мес. III-IV степень токсичности отмечена для нейтропении (13% больных) и тошноты/рвоты (3%).

В отделении химиотерапии РОНЦ им. Н. Н, Блохина РАМН проводится исследование по изучению эффективности и токсичности нескольких режимов химиотерапии у больных раком легкого старше 65 лет. В настоящее время в исследование включено 32 больных, в возрасте 65-77 лет, в числе которых 25 больных немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) и 7 больных мелкоклеточным раком легкого (МРЛ). Общее состояние по шкале ВОЗ оценивалось как 0/ 1 / 2/ 3 у 5/ 11 / 12/ 4 больных соответственно. Из сопутствующих заболеваний наиболее часто встречались заболевания сердечно-сосудистой системы: ишемическая болезнь сердца - у 31,25% и гипертоническая болезнь - у 28,1% больных. Сочетание трех и более сопутствующих заболеваний отмечено у 37,5%.

В результате лечения НМРЛ частичная регрессия опухоли, средней продолжительностью 27, 25 недель отмечена у 32% больных, стабилизация, средней длительностью 17 недель, - у 48%, прогрессирование - у 20%.

Переносимость режимов химиотерапии оценивалась у всей группы больных раком легкого.

Токсичность схемы Таксотер 75 мг/м² + цисплатин 75 мг/м² оценена у 7 пациентов. Основным видом токсичности была гематологическая. III+IV степень тяжести отмечена для:

нейтропении (у 71,4% больных), лейкопении (у 42,8% больных), анемии (у 14,3% больных), диареи (у 14,3%). Нефротоксичность I ст. наблюдалась у 1 (14,3%), нейротоксичность I ст. - у 2 (28,6%) больных. Редукции доз препаратов не потребовалось в виду кратковременности и обратимости побочных явлений. У 1 больного была отмечена фебрильная нейтропения на одном курсе, однако, использование граноцита на последующих курсах химиотерапии позволило продолжить лечение в полных дозах.

Химиотерапия Навельбином по 25 мг/м² в 1 и 8 дни и цисплатином 80-100 мг/м² в 1 день цикла проведена 4 пациентам, одному - как первая и трем - как вторая линия лечения. Лейкопения III ст. наблюдалась у 1 больного, нейтропения III/IV ст. - у 3/1. Остальные виды токсичности не превышали I-II степени: тромбоцитопения I ст. -1, рвота II ст. - у 3, нефротоксичность I ст. - у 1 центральная нейротоксичность II ст. - у 1 больного. Одному пациенту химиотерапия была прекращена ввиду нефротоксичности I степени. Отсрочка очередного курса лечения потребовалась одному больному вследствие развития реактивного панкреатита.

Химиотерапия по схемам цисплатин 80 мг/м² в 1 д + этопозид 120 мг/м² в 1 -3 дни (8 больных) и цисплатин 80 мг/м² на 4 д.+ этопозид по 100 мг/м² 1-3 д.+ нитруллин 300 мг/м² на 5 д. проведена 21 больному раком легкого >= 65 лет. Основным видом токсичности была гематологическая (табл. 6). Нейтропения III-IV степени отмечена у 42,8 % больных (одному больному потребовалось использование нейпогена), анемия III-IV степени - у 14,3%, тромбоцитопения III-IV степени - у 9,5 %. Негематологическая токсичность была умеренной, I-II степени: нефротоксичность зафиксирована у 23,8% больных, диарея - у 4,8%. Нейротоксичность наблюдалась у 2-х больных, получивших по 6 курсов химиотерапии.

Таблица 6
Токсичность комбинации этопозид + цисплатин ± нитруллин

Вид токсичности	21 б-ной >=65 лет		27 б-ных <65 лет (НМРЛ)
	Степень токсичности		Степень токсичности
	I-IV	III+IV	I-IV	III+IV
Анемия	8 (38,1%)	3 (14,3%)	11 (40,7%)	2 (7,4%)
Лейкопения	11 (52,3%)	5 (23,8%)*	14 (51,8%)	1 (3,7%)*
Нейтропения	10 (47,6%)	9 (42,8%) #	11 (40,7%)	5 (18,5%) #
Тромбоцитопения	5 (23,8%)	2 (9,5%)	4 (14,8%)	1 (3,7%)
Тошнота/Рвота	6 (28,6%)	1 (4,8%)	13 (48,1%)	3 (11,1%)
Диарея	1 (4,8%)	-	-	-
Нефротоксичность	3 (14,3%)	-	5 (18,5%)	-
Нейротоксичность	2 (9,5%)		-	-

* p<0,05      #0,05<p<0,1

Редукция доз химиопрепаратов производилась у 4 больных и была связана с миелотоксичностью, отсрочка очередного курса лечения потребовалась 4 больным, в 3 случаях причиной явилась миелотоксичность и в 1 - нефротоксичность. Химиотерапия была прекращена 2 больным в связи с нефротоксичностью, 1 - из-за обострения язвенной болезни.

При сравнении данного токсического спектра с токсичностью комбинации Нитруллин + цисплатин + этопозид у больных НМРЛ, моложе 65 лет, обращает на себя внимание тот факт, что у лиц, старше 65 лет, значительно чаще регистрируется гематологическая токсичность III+IV степени.

Полученные нами результаты совпадают с имеющимися литературными данными.

Таким образом, возраст не может служить единственной причиной отказа от химиотерапии у больных НМРЛ пожилого и старческого возраста. При определении показаний к химиотерапии у данной возрастной категории в первую очередь необходима адекватная оценка общего состояния и тяжести сопутствующих заболеваний. Стандартом является монохимиотерапия Навельбином или Гемзаром, положительно влияющая на продолжительность и качество жизни больных.

У лиц с нормальной функцией почек, печени и сердечно-сосудистой системы может быть использована комбинированная химиотерапия, содержащая производные платины. Однако, при проведении подобного лечения необходимо учитывать потенциально большую нефро-, нейро- и миелотоксичность химиотерапии у лиц пожилого возраста, что может потребовать адаптации доз и применения средств поддерживающей терапии. Четких рекомендаций в отношении доз цитостатических препаратов для использования их в комбинированных режимах еще не выработано.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.