Опубликовано в сборнике (Москва, 2003)

АДЪЮВАНТНАЯ И НЕОАДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ РАКА ЛЕГКОГО

А. М. ГАРИН

I. НЕМЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (НМРЛ)

Адъювантная химиотерапия немелкоклеточного рака легкого в I и II стадиях носит исследовательский характер. Стандарты применения химиотерапии после радикальных операций не разработаны. (1)

Теоретические надежды на успех при использовании химиотерапии после радикальных операций опирались на следующие факты:
а) возможность достижения противоопухолевого эффекта почти у половины больных с диссеминированным НМРЛ, в том числе и полных ремиссий (у 10%);
б) общая масса микрометастазов небольшая;
в) резистентных клонов не много.

Известно, например, что комбинации на основе цисплатина эффективны при IV стадии НМРЛ в 25-40%, а при меньшей распространенности, в III стадии в 50-60%. (2)

Итоги отдельных исследований противоречивы, в некоторых из них достигаются обнадеживающие результаты, в других неудовлетворительные, иногда даже хуже контроля; при мета-анализе ответ однозначный, успех если и регистрируется, то он скромный и не повышает существенно медиану выживаемости. (3)

Приведем, тем не менее, материалы применения различных схем послеоперационной химиотерапии вместе или без лучевой терапии.

6 циклов адъювантной терапии по схеме CAP у оперированных больных с I ст. НМРЛ в исследовании Lung Cancer Study Group не улучшили выживаемость по сравнению с контрольной группой, хотя время до прогрессирования было более продолжительным в химиотерапевтической группе. (4, 5)

Послеоперационное облучение + 6 циклов CAP, проведенные на больных II и III стадиях НМРЛ, слегка улучшили медиану выживаемости, но не 5-летнюю выживаемость по сравнению с чисто хирургической группой. (6, 7)

Не закончены большие международные и межгрупповые исследования: операция при I и II ст. ± этопозид + цисплатин или операция ± цисретиноевая кислота. (8)

По японским данным тегафур, примененный длительно после хирургического лечения НМРЛ I и II ст, приводит к уменьшению частоты рецидивов и небольшому увеличению медианы выживаемости. (9)

Метаанализу были подвергнуты 14 исследований по адъювантной химиотерапии у 4357 больных, оперированных в связи с ранним НМРЛ (I и II ст). В 5 исследованиях, где применялись только алкилирующие агенты (хлорэтиламины или тиотэф), риск смерти увеличивался по сравнению с контролем на 15%. В 8 исследованиях адъювантно назначались комбинации на основе цисплатина - отдаленные результаты в контрольной и химиотерапевтической группах были одинаковыми. В 7 исследованиях адъювантно использовалась комбинированная химиотерапия на основе цисплатина и послеоперационное облучение, разница в выживаемости оказалась также не достоверной. (1)

Более обнадеживающими представляются результаты неоадъювантной химиотерапии, применяемой при III ст НМРЛ.

Теоретически предоперационная химиотерапия должна уменьшать число пораженных лимфоузлов и первичную опухоль, что должно облегчить выполнение радикальной операции и отразиться на выживаемости. В то же время, у части больных, резистентных к химиотерапии, может повыситься риск диссеминации из-за отсрочки хирургического вмешательства.

Известны результаты применения неоадъювантной терапии в разных странах.

Roth et. al. в рандомизированном исследовании на 58 больных с IIIА ст. сравнили результативность предоперационной химиотерапии по схеме СЕР (3 курса циклофосфамид + этопозид + цисплатин), а затем операция с чисто хирургическим лечением. 3 года прожили в группе с предварительной химиотерапией 56%, а среди только оперированных 15%. Медиана выживаемости составила 64 меси 11 месяцев соответственно. (10)

Rosell et. al. на 60 больных с III А ст. осуществили рандомизированное исследование. В 1- й группе больные до операции получали 2 цикла химиотерапии по схеме MIC (митомицин + ифосфамид + цисплатин), затем им выполнялась радикальная операция и в послеоперационном периоде больные подвергались лучевой терапии (50 Gy). Bo 2-ой группе пациенты радикально оперировались и в послеоперационном периоде они облучались (50 Gy). Медиана выживаемости составила соответственно 26 месяцев и 8 месяцев. 2 года в 1 группе выжили 25% больных, во 2- й группе - никто. (11)

Во Французском исследовании, опубликованном в 1999 г. (373 б-х из 38 Центров), также получены интересные, хотя и скромные, результаты. Использовался режим MIP (митомицин 6 мг/м² д. 1, ифосфамид 1,5 г/м² 1-3 дни, циспластин 30 мг/м² 1-3 дни, каждые 3 недели). В контрольной группе больные сразу подвергались операции. Послеоперационная лучевая терапия проводилась в обеих группах. Медиана выживаемости составила 26 месяцев в контроле и 36 месяцев в группе с неоадъювантной химиотерапией. 1, 2 и 3 года выжили в контроле 73, 52 и 41%, в химиотерапевтической группе - 77, 59 и 49%. Непосредственный полный гистологически доказанный эффект химиотерапии составил 11%, частичный эффект - 53%. (12)

Интересные результаты зарегистрированы в Мемориал Слоан Кеттеринг Онкологическом Центре в Нью-Йорке. После 2-3 циклов неоадъювантной химиотерапии по схеме цисплатин + винбластин или виндезин и операции при НМРЛ выживаемость 3 года для всей группы составила 34% и 54% для больных, ответивших на неоадъювантную химиотерапию полным эффектом. (13)

В нерандомизированных исследованиях предоперационной химиотерапии при III стадии НМРЛ с вовлечением медиастинальных лимфоузлов по схеме митомицин + винкаалколоиды + цисплатин две группы авторов получили близкие результаты. Gralla et. al. добились непосредственного эффекта у 77% из 73 пациентов (в 10% полный эффект), радикальная операция выполнена 60% (у 12% в гистологическом препарате - полный эффект), медиана выживаемости составила 19 месяцев для всех больных и 27 месяцев для пациентов с полным эффектом. 3 года выжили 44% больных. Из исторического опыта в этой клинике только 8% пациентов с N2 стадией переживали этот срок. (14, 15)

Burkes et. al. (цитировано по Gralla) из 39 больных НМРЛ непосредственный эффект от этой же комбинации получили у 69%, радикальную операцию удалось выполнить у 49%, медиана выживаемости составила 19 месяцев. (16)

У аналогичных больных комбинация цисплатина и фторурацила с предоперационным облучением и затем операцией дала следующие результаты:
а) Taylor et. al. у 64 больных добились объективного эффекта в 56% случаев, 60% удалось радикально прооперировать, медиана выживаемости составила 15 месяцев. (17)
б) Weiden et. al. из 85 больных зарегистрировали объективное улучшение у 56%, медиана выживаемости в их серии была 13 месяцев. (18)

Необычно высокие результаты получили от предоперационной химиотерапии (цисплатин + циклофосфамид ) и лучевой терапии Skarin et. al. Хотя непосредственный эффект комбинации был 43%, медиана выживаемости составила в этом исследовании 30 месяцев. (19)

Известны результаты крупного кооперированного исследования роли неоадъювантной химиотерапии перед облучением неоперабельного НМРЛ III ст. Использовалась комбинация цисплатина и циклофосфамида, 2 цикла; суммарная доза лучевой терапией 60 Gy. В контроле больные только облучались (те же 60 Gy). Медиана выживаемости составила в 1-ой группе 14 месяцев, в контроле - 10 месяцев, 5 лет выжили 17% и 7% соответственно. В исследование было включено 8433 пациента. (20)

В проверочном исследовании к указанным выше 2 группам была добавлена группа больных, получавших гиперфракционированную лучевую терапию. Медиана выживаемости в стандартном лучевом контроле составила 11 месяцев, в группе с гиперфракционированием дозы - 12 месяцев, в группе с неоадъювантной химиотерапией - 14 месяцев. (21)

Активные при диссеминированном НМРЛ новые препараты паклитаксел, доцетаксел, винорельбин, топотекан, иринотекан, оксалиплатин, гемцитабин в режимах адъювантной терапии еще не изучены. Ниже следует сводка по материалам ASCO 2000 и 2001 о применении некоторых из этих препаратов в неоадъювантных схемах: Machtay et. al. (Филадельфия) использовали у 17 больных НМРЛ IIIA (N2) стадии дооперационно паклитаксел 250 мг/м² 1 раз в 3 недели, 2 цикла. У других 17 больных паклитаксел предоперационно назначался в дозе 135 мг/м² 1 раз в 3 недели вместе с карбоплатином (Auc 5) - 2 курса. Одновременно больные этой группы подвергались облучению (45-54 Gy). Полный эффект после паклитаксела (в режиме монотерапии) достигнут у 35% пациентов, после паклитаксела, карбоплатина и облучения у 70%. 2- летний полный контроль опухолевого роста зарегистрирован в 54% при назначении только паклитаксела и в 85% при комбинации 2-х препаратов и облучения. (22)

Испанские исследователи использовали неоадъювантный режим гемцитабин (1200 мг/м² 1 и 8 дни) + цисплатин (100 мг/м² - 1 день) каждые 3 недели ( всего 6 курсов) для лечения 47 больных с нерезектабильным, местнораспространенным НМРЛ. Общий эффект химиотерапии -60%. (в том числе полный в 9%). Радикальные операции выполнены 26% и паллиативные в 34%. Один год прожило 61% (37% без признаков болезни), 2 года - 31% пациентов. (23)

Crino et. al. применяли эту же комбинацию у 59 больных IIIA и 70 IIIB стадиях, среднее число курсов терапии - 4. 62% пациентов ответили выраженным эффектом, 33% - умеренным эффектом и 5% прогрессированием. 29% больных были радикально оперированы. (22 с III А и 18 с III В стадиями). 70 больных, признанных нерезектабильными, были облучены (58 Gy). Через 13 месяцев наблюдения 53% живы. (24)

Martins et. al. для неоадъювантного лечения 70 больных НМРЛ III ст. применили комбинационно винорельбин + цисплатин. 27% было оперировано, у 70% из них был зарегистрирован полный эффект, 22,5% от всей группы прожили 3 года (25).

Iacobelly et. al. для лечения 21 пожилого больного с НМРЛ III А ст. применили до операции по 3 цикла комбинации PEV (цисплатин + эпирубицин + винорельбин). В 55% зарегистрирован общий эффект. 66% были оперированы. (26)

II. МЕЛКОКЛЕТОЧНЫЙ РАК ЛЕГКОГО (МРЛ)

В момент диагностики МРЛ лишь у 10% больных отмечено поражение только паренхимы легкого. Считается, что все больные после операции, которая только при таких условиях является радикальной, должны получать адъювантную химиотерапию. Схемы ее не отличаются от применяемых для лечения диссеминированных форм. (27)

По сводным данным семидесятых годов 2-летняя выживаемость после операции составляла 8%, после операции и адъювантной химиотерапии алкилирующими агентами - 26%. (28)

В эти годы лечение МРЛ был признан нехирургическим.

Лучшие результаты достигнуты в 90-х годах. 4 года прожили после операции с последующей химиотерапией (доксорубицин и цисплатин ) 60% больных с NO, 36% с N1 и 33% с N2. (29).

Неоадъювантная химиотерапия, примененная до операции у больных с ограниченным МРЛ, повышает выживаемость.

Baker et. al. применяли неоадъювантную химиотерапию у 37 пациентов с ограниченным МРЛ. 20 из них удалось радикально прооперировать. (54%). Медиана выживаемости составила среди оперированных 26 месяцев, 65% прожили 2-3 года, среди неоперированных медиана выживаемости была равна 12 месяцам. (30).

Williams et. al. у 38 больных с ограниченным МРЛ использовали неоадъювантно химиотерапию. 84% ответили эффектом, 55% было радикально прооперировано. Медиана выживаемости для оперированных больных составила 33 месяца, для неоперированных - 10 месяцев. (31)

Lad et. al. добились большей резектабильности после неоадъювантной химиотерапии 70 больных МРЛ. Удалось радикально прооперировать 83% пациентов. Однако, медиана выживаемости составила у них 12 месяцев (у оперированных и не оперированных). Лишь 20% прожили 2 года. (32)

Поразительных результатов добились японские авторы, правда на небольшом числе больных (n=22). Им удалось получить эффект от химиотерапии в 96% случаев (цисплатин + этопозид), в таком же проценте была выполнена радикальная операция. Медиана выживаемости составила 62 месяца, 73% прожили 3 года с I и II ст. и 43% прожили этот срок с III ст. (33)

ВЫВОДЫ

• Стандартов адъювантной химиотерапии НМРЛ не разработано и нет доказательств ее эффективности.

• Неоадъювантная химиотерапия НМРЛ интенсивно развивается и существуют доказательства ее полезности (в частности для больных с III ст. заболевания).

• Адъювантная химиотерапия МРЛ должна обязательно применяться после хирургических вмешательств. Назначаются режимы, обычно используемые для лечения диссеминированных вариантов болезни.

• Неоадъювантная химиотерапия МРЛ носит исследовательский характер.

Список литературы к данной статье предоставляется .
Пожалуйста, представьтесь.