Опубликовано в журнале: European Journal of Cancer, (2003)
Комбинация карбоплатин/паклитаксел (Таксол) в качестве индукционной схемы для больных с доказанной путем биопсии стадией IIIA N2 немелкоклеточного рака легкого: исследование по фазе II (EORTC 08958)
М.Е.Р. О’Брайен,* Т. Сплинтер, Е.Ф. Смит, Б. Биесма, М. Краковски, В.К.Г. Тиян- Хейнен, А. Ван Бочов, Дж. Стигт, М.Д.А. Смид-Гернердт, К. Дебруян, К. Легранд, и Дж. Джиакконе от имени EORTC
Реферат
Целью настоящего исследования было документирование активности и токсичности комбинации паклитаксел(таксол)/карбоплатина в качестве индукционной химиотерапии у больных со стадией IIIA N2 немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) перед дефинитивным местным лечением в рамках крупномасштабного текущего сравнительного исследования (EORTC 08941). Пятьдесят два удовлетворяющих критериям, давших согласие, ранее не получавших химиотерапии больных с НМРЛ (средний возраст 60 лет) на стадии заболевания IIIA N2 и способных перенести пневмонэктомию, получали паклитаксел в дозе 200 мг/м2 в виде 3-часового вливания с последующим введением карбоплатина до AUC 6 в течение трех курсов с интервалом в 3 недели. Большинство больных получили три курса лечения. Анемии или тромбоцитопении степени 3/4 не отмечалось. В ходе всех курсов лечения у 6% (3 больных) обнаружилась лейкопения степени 3, а у 63% (32/51 больной) проявилась нейтропения степени 3/4. У одного больного (2%) развилась фебрильная нейтропения.
Ранние или связанные с токсическими эффектами летальные исходы отсутствовали, реакций гиперчувствительности не отмечалось. Тяжелые формы негематологической токсичности были редкими, за исключением алопеции степени 3 у 39%, летаргического состояния у 8% и миалгии у 6% больных. Среди больных, удовлетворявших критерию участия в испытании (n=52), один дал полный ответ (ПО), а 32 дали частичный ответ (ЧО), что дает общий процент ответа 64% (95%-ный доверительный интервал [ДИ] 49- 76%). Из 15 больных, удовлетворявших критериям испытания и рандомизироанных на хирургию после индукционной химиотерапии, трем больным хирургическая операция не была проведена, а двое больных не имели опухоли в узлах средостения (17%).
Резекции были сочтены полными у двух из 12 больных. Медианная выживаемость для всех удовлетворявших критериям больных (n=52) составляла 20,5 месяца (95%-ный ДИ от 16,1 до 31,2%), оценочная годичная выживаемость составила 68,5% (95%-ный ДИ от 55,2 до 81,7%). У больных с НМРЛ на стадии IIIA N2 паклитаксел/карбоплатин является активной и очень хорошо переносимой индукционной схемой лечения.
1. ВВЕДЕНИЕ
Немелкоклеточный рак легкого на стадии IIIA обычно лечат с помощью комбинации химиотерапии и радикальной лучевой терапии. Этот план лечения явился результатом мета-анализа исходной радикальной лучевой терапии с последующей химиотерапией или без химиотерапии. Среди 3033 больных с НМРЛ на стадии IIIA в группе, получавшей комбинированное лечение, наблюдалось улучшение общей выживаемости на 4% (95%-ный ДИ от 1 до 7%) [1]. В нескольких более поздних испытаниях пытались решить вопрос иначе, сравнивая химиотерапию, за которой следовала радикальная лучевая терапия, с радикальной лучевой терапией самой по себе, и оказалось, что комбинированный подход давал лучший результат: при использовании комбинированного подхода выживаемость на пятилетний срок повышалась на 11% [2].
Интересные результаты были описаны при использовании химиотерапии, после которой следовала хирургическая операция, по сравнению с хирургическим подходом без химиотерапии. Хотя эти исследования были ориентированы на больных с операбельным заболеванием на ранней стадии, в них были включены больные на стадии IIIA. Интерес к этому подходу был вызван двумя небольших испытания по фазе III, описанными в 1994 г.: оба эти испытания продемонстрировали выраженное улучшение общей выживаемости при использовании неоадъювантной химиотерапии [3, 4]. В испытании, проведенном в США, 60 больных рандомизировали в две группы.
Первая получала перед операцией три курса циклофосфамида, этопозида и цисплатина, после чего следовала хирургическая операция, а затем проводились три дополнительных курса химиотерапии (n=28); во второй группе использовалось только хирургическое лечение (n=32). Все больные с неполностью удаленной опухолью получали дополнительную лучевую терапию. Общий ответ на предоперационную химиотерапию составлял 35%. Наблюдалось достоверное улучшение медианной выживаемости до 64 месяцев и 11 месяцев, соответственно (P<0,008), а трехлетняя общая выживаемость (ОВ) составляла 56 и 15%, соответственно. Это увеличение ОВ сохранялось и при более позднем анализе, когда медианный срок наблюдения составлял 82 месяца [5].
Группа из Барселонского университета опубликовала результаты аналогичного испытания, которое также пришлось прекратить преждевременно из-за его серьезных результатов. Шестьдесят больных рандомизировали или на три курса предоперационной терапии митомицином С, ифосфамидом и цисплатином, или только на хирургическое вмешательство. В этом испытании всем больным проводилась послеоперационная лучевая терапия. Медианные значения ОВ составляли 26,8 месяцев (P<0,001), а медианная выживаемость без признаков болезни составляла 20,5 месяцев, соответственно (P<0,001). Пересмотр испытания, опубликованный в 1999 г., показал, что такая разница в выживаемости сохранялась и в дальнейшем, причем медианная ОВ составляла 22 и 10 месяцев, соответственно (Р=0,05)(6).
Самые последние данные в отношении этого подхода были сообщены во французском испытании, 47% больных (167 из 355) в котором имело стадию заболевания IIIA [7].
Авторы описывают повышение общей трехгодичной выживаемости на 8,6% при использовании комбинации митомицина, ифосфамида и цисплатина перед и после хирургии по сравнению с результатами хирургической операции как таковой. При анализе подгрупп эффект был статистически достоверен только для стадий I и II.
Отмечался повышенный риск послеоперационной инфекции, но не пневмонита, и в целом между двумя группами достоверной разницы в отношении токсичности не наблюдалось.
Торакальные хирурги также идут вперед и в настоящее время выполняют более радикальные операции медиастенальной лимфаденэктомии. Кроме того, сочетание лучшей хирургической техники с лучшим поддерживающим уходом в предоперационном и послеоперационном периоде постепенно снижает процент хирургической смертности. Поэтому вопрос о том, что является наилучшей формой местного лечения для НМРЛ стадии IIIA радикальная лучевая терапия или хирургическая операция по-прежнему остается открытым; этот вопрос и является основным предметом испытания 08941 EORTC.
Появление новых препаратов (гемцитабин, паклитаксел, винорелбин и доцетаксел) для лечения рака легкого принесло с собой надежду на более высокую активность химиотерапии при этом заболевании, что приведет к понижению стадии для больших опухолей, даст лучшие шансы на полную резекцию или достижение меньших объемов для лучевой терапии, создаст отдельную возможность истинно адъювантного и неоадъювантного лечения и снизит частоту операционных осложнений, таких как пневмонит, фистулы и инфекции.
Паклитаксел представляет собой новый цитотоксический агент, основная активность которого заключается в том, что он стимулирует сборку микротрубочек и делает микротрубочки резистентными к деполимеризации. Основными токсическими эффектами паклитаксела являются алопеция, нейтропения, артралгия/миалгия, а также сенсорная периферическая нейропатия. Паклитаксел обычно применяют в виде 3- часового вливания или 24-часового вливания с премедикацией стероидами и антигистаминами, курсы повторяют раз в 3 недели.
Выбор дозы паклитаксела (200 мг/м2/3 часа) в комбинации с карбоплатином (AUC 6) каждые три недели основан на результатах семи испытаний по фазе I/II для этой комбинации у больных НМРЛ на стадиях IIIB и IV [8]. При оптимальном уровне доз, рекомендованном авторами для использования в исследованиях по фазе II для паклитаксела (175-200 мг/м2) и дозе карбоплатина, ориентированной на достижение AUC 6 или 7, почти во всех исследованиях по НМРЛ наблюдается процент ответа в диапазоне 40-60%, а годичная выживаемость составляет 40% при приемлемом профиле токсичности.
Высказанные уже давно предположения о повышенной эффективности комбинации паклитаксел/карбоплатин побудили Группу по раку легкого EORTC начать испытание по фазе II, чтобы лучше определить токсичность и активность этой комбинации в качестве индукционного режима для больных с НМРЛ на стадии IIIA. Настоящее испытание является вторым в серии испытаний по фазе II с использованием новых химиотерапевтических комбинаций у больных с заболеванием на стадии IIIA N2 перед рандомизацией на хирургию или радикальную лучевую терапию (EORTC 08941).
2. БОЛЬНЫЕ И МЕТОДЫ
2.1. Схема испытания и статистические соображения
Основная задача настоящего испытания по фазе II заключалась в оценке противоопухолевой активности и токсичности карбоплатина в сочетании с паклитакселом для индукционного лечения у больных с НМРЛ на стадии IIIA N2. Это испытание было спланировано в соответствии с двухстадийной схемой Саймона (оптимум) [9]. Задача заключалась в том, чтобы выбрать данное индукционное лечение для дальнейшего исследования, если процент ответа будет составлять 50% или более, и отказаться от него, если процент ответа будет составлять 30% или менее. Ошибка типа I была установлена на уровне 0,2, а разрешающая способность на уровне 95%. Общее время выживания оценивалось с использованием метода Каплана-Мейера [10]. Все представленные результаты основаны на больных, удовлетворяющих критериям участия в испытании.
2.2. Выбор больных
Критерии для участия в испытании были следующими: клиническая стадия НМРЛ IIIA с патологически подтвержденными положительными N2 узлами, которые являются неоперабельными по решению местного торакального хирурга и группы специалистов; присутствие по крайней мере одного измеряемого в двух направлениях очага первичной опухоли с размерами не менее 2,0 см по максимальному диаметру и/или лимфоузлами в средостении размером не менее 2,5 см по максимальному диаметру и достаточной исходной функции органов, определенной как абсолютное содержание нейтрофилов (АСН), по крайней мере, 1,5х109/л; функция печени, сердца и почек в нормальных пределах. Дополнительно врачебная бригада специалистов должна была оценить больного как физически и психически пригодного для получения всего лечения по протоколу и имеющего спирометрические значения, позволяющие проведение пневмонэктомии.
Больные, ранее получавшие химиотерапию, лучевую терапию или имевшие активную инфекцию, были исключены из участия в испытании. Письменное согласие на участие в испытании после информирования должно было быть получено у всех больных и документировано в соответствии с национальными требованиями и правилами конкретного медицинского учреждения. В ходе испытания мы обнаружили, что информироавнное согласие не могло быть документировано для 18 больных (32%), включенных в испытание. Хотя мы не могли найти документацию об информированном согласии, все больные были проверены с использованием других источников данных. Для всех этих больных ответственный врач-исследователь заявил, что он/она полностью проинформировал больного устно относительно всех аспектов испытания и удостоверяет, что каждый больной согласился участвовать в испытании.
Испытание было утверждено комитетом по рассмотрению протоколов EORTC и этическими комитетами участвовавших в испытании центров.
2.3. План лечения
Паклитаксел вводили до карбоплатина в дозе 200 мг/м2 в форме 3-часового внутривенного вливания в 500 мл нормального физиологического раствора или 5%- ного раствора глюкозы в воде. Премедикация перед введением паклитаксела состояла из дексаметазона в дозе 20 мг перорально (за 12 и 6 часов до начала вливания паклитаксела), димедрола в дозе 50 мг внутривенно (за 30 минут до начала вливания) и циметидина (300 мг внутривенно) за 30 минут до начала вливания). Карбоплатин вводили путем 3-минутного вливания в 500 мл нормального физиологического раствора. Дозу рассчитывали в соответствии с формулой Кальверта (11) при AUC равном 6 с использованием расчетной скорости гломерулярной фильтрации по формуле Кокрофта-Гаулта (12). Оба препарата вводились в первый день курса лечения продолжительностью в 21 день.
2.4. Задержки введения и модификации дозы
Каждый курс химиотерапии мог начинаться, только если АСН и содержание тромбоцитов на день лечения составляли ≥1,5х109/л и ≥100х109/л, соответственно.
Лечение задерживали до достижения этого уровня и, если задержка превышала 2 недели, больного снимали с лечения.
Химиотерапию назначали на уровне 75% запланированной дозы в случае: (а) АСН <0,5х109/л или тромбоциты <50х109/л в течение двух последовательных определений с интервалом в одну неделю, (б) при наличии фебрильной нейтропении или (в) при тяжелом кровотечении. В случае рецидивирующей токсичности после модификации дозы больных снимали с лечения.
Больных снимали с лечения в случае нейротоксичности степени 3 или 4, симптоматической аритмии или атриовентрикулярной блокады, при нейротоксичности степени 2 они получали 75% дозы паклитаксела. Проводили три курса химиотерапии, если не было зарегистрировано прогрессирующего заболевания или непереносимой токсичности.
2.5. Оценка больного
Исходно регистрировали полную историю болезни, проводили физическое обследование, полное определение содержания форменных элементов крови и дифференциальную формулу, биохимический анализ сыворотки, спирометрию, бронхоскопию, КТ-скан грудной клетки и верхней части живота и электрокардиограмму (ЭКГ). Больных мониторировали на протяжении лечения, регистрируя наличие токсических эффектов и еженедельно определяли полное содержание форменных элементов крови и дифференциальную формулу.
Биохимические определения в сыворотке повторяли непосредственно перед началом каждого курса химиотерапии. Все токсические эффекты кодировали в соответствии с обычными критериями токсичности Национального института рака Канады.
Ответ опухоли оценивали путем КТ-сканирования после трех курсов лечения. КТ- сканы больных, давших ответ на лечение, рассматривались группой независимых радиологов с участием руководителя испытания и ответственного врача. Полный ответ (ПО) определялся как полное исчезновение всех аномалий на КТ-скане. Частичный ответ (ЧО) определялся как снижение более, чем на 50%, суммы произведений двух перпендикулярных диаметров первичной опухоли и прикорневых или медиастинальных узлов (если они были увеличены). Стабильное заболевание определяли как менее чем 50%-ное снижение или менее чем 25%-ное увеличение суммы произведений двух перпендикулярных диаметров очага заболевания. Больные, давшие ответ на лечение, могли участвовать во второй части испытания, если они соглашались быть рандомизированы на торакальную хирургическую операцию или радикальную лучевую терапию (текущее испытание EORTC 08941) и были сочтены операбельными местным хирургом и группой специалистов разных направлений.
Повторная медиастиноскопия/томия для оценки после химиотерапии не требовалась.
Комбинированный подход, использованный в настоящем испытании, не позволял получить формальное 4-недельное подтверждение ответа на химиотерапию как таковую, в соответствии с критериями ВОЗ. Общую выживаемость измеряли, начиная с даты регистрации и до даты смерти или последнего обследования; она оценивалась по методу Каплана-Мейера [10].
3. РЕЗУЛЬТАТЫ
3.1. Характеристики больных
С марта 1997 г. по сентябрь 1998 г. в испытание было включено 57 больных. Пять больных не удовлетворяли критериям (9%); у двух больных заболевание находилось на стадии IIIВ (опухоли Т4), и у одного больного присутствовало заболевание с размерами менее 2 см при исходном сканировании. У одного больного не было получено исходного КТ-скана, и у одного больного на момент диагноза заболевание носило метастатический характер, его лечение не проводилось . Характеристики 52 удовлетворяющих критериям больных приведены в Таблице 1 и включают медианный возраст 60 лет (интервал 37-75 лет), функциональный статус по ВОЗ, составляющий 0, у 37% больных и плоскоклеточная карцинома как основной гистологический подтип (44%). У всех больных заболевание относилось к категории N2 – в двух случаях имел место паралич голосовых связок, что было сочтено клиническим доказательством заболевания на стадии N2. Поражение медиастинального лимфоузла было подтверждено медиастиноскопией/торакотомией (42 больных) или пункционной биопсией/аспирационной цитологией (8 больных).
Таблица 1. Характеристики больных
N (N=52)
(%)
Соответствие критериям
Не соответствуют 5
(9)
Соответствуют 52
(91)
Пол
Мужчины 35
(67)
Женщины 17
(33)
Возраст (годы)
Медиана (интервал) 60
(37-75)
Функциональный статус по ВОЗ
0 19
(37)
1 32
(62)
2 1
(2)
Стадия по TNM
T1N2M0 7
(14)
T2N2M0 35
(67)
T3N2M0 10
(19)
Гистология
Плоскоклеточная 23
(44)
Аденокарцинома 12
(23)
Крупноклеточная 16
(31)
Прочее 1
(2)
3.2. Гематологическая токсичность
В ходе лечения паклитакселом/карбоплатином у 63% больных наблюдалась нейтропения степени 3/4. Только у одного больного (2%) отмечалась фебрильная нейтропения (степень 3). Анемий или тромбоциопений степени 3/4 не наблюдалось (Таблица 2). Не было ранних летальных исходов или летальных исходов из-за токсических причин.
Таблица 2. Гематологическая токсичность по всем курсам (N=52)
Степень токсичности*
0 (%)
I (%)
II (%)
III (%)
IV (%)
Лейкоциты
6 (12)
21 (40)
22 (42)
3 (6)
–
Нейтрофилы**
8 (15)
3 (6)
8 (15)
19 (37)
13 (25)
Тромбоциты
47 (90)
4 (8)
1 (2)
–
–
Гемоглобин
32 (62)
18 (35)
2 (4)
–
–
*Степень токсичности в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака Канады.
**Для одного больного не проводили подсчет гранулоцитов.
3.3. Негематологическая токсичность
Токсичность степени 3/4 была редкой, за исключением алопеции (39%), летаргического состояния (8%) и миалгии (6%). Перечисленные ниже негематологические токсические эффекты степени 3/4 наблюдались только у 2-4% больных: артралгия, анорексия, тошнота/рвота, моторная нейротоксичность, сенсорная нейротоксичность, одышка, кожные высыпания. Реакций гиперчувствительности отмечено не было. Сенсорная нейропатия степени 1/2 наблюдалась у 71% больных (Таблица 3).
Таблица 3. Негематологические токсические эффекты степени 3/4 по всем курсам (N=52)
Степень токсичности
0 (%)
I (%)
II (%)
III (%)
IV (%)
Артралгия (боли в суставах)
33 (63)
9 (17)
8 (15)
2 (4)
–
Летаргия (чувство усталости, недомогание)
14 (27)
9 (17)
13 (25)
4 (8)
–
Миалгия
25 (48)
21 (40)
8 (15)
3 (6)
–
Анорексия
36 (69)
16 (31)
1 (2)
1 (2)
–
Тошнота
25 (48)
14 (27)
11 (21)
1 (2)
–
Рвота
38 (73)
15 (29)
5 (10)
1 (2)
–
Фебрильная нейтропения
51 (98)
8 (15)
–
1 (2)
–
Моторная нейротоксичность
50 (96)
–
–
1 (2)
–
Сенсорная нейротоксичность
13 (25)
1 (2)
8 (15)
2 (4)
–
Одышка (хрипы)
35 (67)
29 (56)
5 (10)
1 (2)
–
Алопеция*
2 (4)
11 (21)
27 (53)
20 (39)
–
Другие кожные проявления токсичности
42 (81)
8 (15)
1 (2)
1 (2)
–
3.4. Интенсивность дозы
Девяносто четыре процента удовлетворяющих критериям больных получили все три курса, как было запланировано протоколом. Единственной причиной остановки лечения на раннем этапе (6%) была прогрессия заболевания. Медианная относительная интенсивность доставленной в организм дозы составляла 99,6% (интервал 83,3-105,6%) для паклитаксела и 100% (интервал 80-130,5%) для карбоплатина. Серьезные нарушения протокола в отношении дозировок имели место у четырех больных, все они были связаны с ошибкой в расчете дозы карбоплатина (одна передозировка до 130,5%, а три больных получили слишком малую дозу).
3.5. Ответ на индукционную терапию и дополнительное лечение
В протоколе предусматривалось, что КТ-сканы всех больных, давших ответ на лечение, буду ретроспективно проанализированы независимой группой радиологов. Из данных по 33 больным, удовлетворявшим критериям и давшим клинический ответ, данные по 28 больным были рассмотрены и ответ был подтвержден. Для пяти остальных больных отмечались проблемы, связанные с логистикой, а именно не все КТ-сканы имелись для повторного рассмотрения. Эти ответы были, тем не менее, приняты и включены как клинические ответы. Из 52 больных, удовлетворявших критериям, ответ наблюдался у 33 больных (1 полный ответ и 32 частичных ответа), так что общий процент ответа составлял 64% (95%-ный ДИ от 49 до 76%). Кроме того, у 10 больных изменений не произошло (19%), а у девяти имела место прогрессия заболевания (ПЗ) (17%) (Таблица 4). В общей группе (больные, удовлетворяющие и не удовлетворяющие критериям) процент ответа составлял 58%, причем у 21% больных изменений не было, а 16% относились к категории ПЗ.
Из 52 больных, удовлетворявших критериям, 35 больных было рандомизировано в соответствии с протоколом (EORTC 08941) на дополнительную хирургическую операцию (n=15) или лучевую терапию (n=20). Основная причина отказа в направлении на рандомизацию, заключалась в недостаточном ответе (стабилизация или прогрессия заболевания). Среди 15 больных, рандомизированных в группу хирургического лечения, трем больным операция проведена не была. Из остальных 12 больных у двух больных (17%) узлы средостения поражены не были – эти данные будут включены в более поздний отчет о результатах испытания EORTC 08941.
Таблица 4. Наилучший ответ на лечение в группе больных, удовлетворяющих критериям (N=52)
Всего (N=52)
N (%)Полный ответ
1 (2)
Частичный ответ
32 (62)
Без изменений
10 (19)
Прогрессирующее заболевание
9 (17)
Количество ответов на лечение
33
% (95%-ный доверительный интервал)
64 (49-76)
3.6. Выживаемость
На момент настоящего анализа после медианного периода наблюдения в 25,8 месяца, 28 из 52 больных скончались (54%). В 23 случаях (82%) летальный исход был связан с диагнозом злокачественного заболевания. Двое больных умерли от инфекции во время лечения второй линии, один больной скончался от причин сердечно-сосудистого характера. Еще в одном случае через 5 дней после хирургической операции развилась легочная гипертензия и больной умер. В еще одном последнем случае причина смерти неизвестна. Медианная выживаемость составила 20,5 месяца (95%-ный ДИ от 16,1 до 31,2 месяца), а расчетная выживаемость на срок в 1 год составляла 68,5% (95%-ный ДИ от 55,2 до 81,7%).
4. ОБСУЖДЕНИЕ
Комбинация карбоплатина и паклитаксела стала стандартом паллиативной химиотерапии по поводу НМРЛ из-за удобства применения (амбулаторно, раз в 3 недели) и из-за приемлемого профиля токсичности. Паклитаксел в комбинации с цисплатином испытывался в нескольких испытаниях по фазе III. Испытание ECOG было посвящено сравнению комбинации паклитаксела (две дозы 250 и 135 мг/м2) с цисплатином комбинации этопозид/цисплатин [13]. Обе дозы паклитаксела с цисплатином дали аналогичный процент ответа, который был выше, чем в группе этопозид/цисплатин (32%, 27% и 12%). Соответственно, две группы паклитаксел/цисплатин были объединены для анализа выживаемости. Медианная выживаемость увеличилась приблизительно на 2 месяца (10,6 месяца против 7,7 месяца; Р=0,048) в группах паклитаксел/цисплатин, а процент выживаемости на срок в 1 год также улучшился (39 и 37% по сравнению с 32%). EORTC провела исследование в двух группах по сравнению комбинации цисплатин/паклитаксел и цисплатин/тенопозид, и хотя общий процент ответа был выше (36 и 25%, соответственно; Р=0,03) для группы паклитаксела, различий в выживаемости между двумя схемами лечения обнаружено не было. Качество жизни было лучшим в группе паклитаксела на срок в 6 недель, но не на срок в 12 недель [14].
Результаты испытаний с использованием паклитаксела и карбоплатина лишь сейчас начинают появляться в литературе. В самом последнем испытании группы SWOG (SWOG 9509) комбинация винорелбин/цисплатин и паклитаксел 225 мг/м2 в сочетании с карбоплатином (lj AUC 6) сравнивались в рандомизированном испытании по фазе III.
Процент объективных ответов и медианная выживаемость были одинаковыми для обеих групп (27% и 8 месяцев); процент выживания на срок в 1 год также был одинаковым (36% и 37%; разница не достоверна). Качество жизни было одинаковым, причем приблизительно 60% больных дали улучшение или стабилизацию балла качества жизни в обеих группах испытания. Однако стоимость лечения комбинацией паклитаксел/карбоплатин в несколько раз выше, чем комбинацией винорелбин/цисплатин [15, 16].
Исследование, проведенное в четырех группах на 1207 больных, было посвящено сравнению четырех наиболее часто используемых двойных комбинаций платины в лечении НМРЛ [17]. Главным критерием была выживаемость. Не проводилось формальных оценок качества жизни или сравнения затрат. В начале в испытание включали больных с ФС 0, 1 и 2. Однако плохие результаты и токсичность в группе ФС 2 привели к тому, что эта категория больных была исключена из испытания. Четырьмя сравнивавшимися схемами были цисплатин/паклитаксел, цисплатин/гемцитабин, карбоплатин/паклитаксел и цисплатин/доцетаксел. Процент ответа составлял порядка 20%, а медианная выживаемость была одинаковой и составляла около 8 месяцев; выживаемость на срок в 1 год, составляла 31-36%. Хотя процент ответа (15,3%) и время до прогрессии (3,3 месяца) были самыми низкими для комбинации карбоплатин/паклитаксел, этот результат не был статистически достоверным, а медианная выживаемость и выживаемость за 1 год были не хуже, чем в случае других трех схем. Из больных, получавших лечение карбоплатином и паклитакселом, 53% были сняты с испытания из-за прогрессии заболевания, в группе, получавшей цисплатин и паклитаксел эта величина составляла 44% (P<0,001). Двойная комбинация карбоплатин/паклитаксел была менее эметогенной и давала более низкую частоту фебрильной нейтропении (4%).
Комбинация карбоплатин/паклитаксел представляет собой схему выбора для крупномасштабного неоадъювантного испытания по НМРЛ в Соединенных Штатах (SWOG 9900). Это испытание следует за испытанием по фазе II с использованием этой же схемы, которое выполнялось группой BLOT. В этом исследовании описано две когорты больных; первая группа (94 больных) получала лечение двумя курсами карбоплатин/паклитаксел до хирургической операции и три курса лечения проводилось после хирургии; во второй когорте (n=40) больные получали три курса химиотерапии до хирургической операции и два после нее. Все эти больные имели диагноз операбельного рака легкого на стадии IB-IIIA, и все они давали отрицательный результат медиастиноскопии. Процент ответа составлял 56% для когорты I и 38% для когорты II, различий в общей выживаемости для двух групп не было, через 3 года было живо 63% больных [18]. Эта серия больных и другие больные в том же самом центре (n=380), получавшие лечение той же самой схемой химиотерапии, были детальному изучены и сопоставлены с другими больными, лечившимися только с помощью хирургической операции, причем особое внимание было обращено на морбидность, связанную с операцией. Вывод заключался в том, что данное лечение не приводит к повышенной токсичности [19]. В другом центре описан иной опыт применения данной схемы в предоперационном варианте. Roberts с соавт. описали 34 больных, получивших химиотерапию схемой карбоплатин/паклитаксел до хирургической операции, и сравнили их с 67 подобранными больными, которые лечились только с помощью хирургии. Угрожающие жизни осложнения возникли у 26,5% больных, получавших лечение с помощью химиотерапии, по сравнению с 6% среди тех больных, которые были подвергнуты только хирургической операции [20].
Ведутся и другие неоадъювантные испытания, однако ни в одном из них не участвуют больные со стадией IIIA и положительными результатами медиастиноскопии, все эти испытания будут завершены на протяжении следующих 2-3 лет. Текущее испанское испытание неоадъювантной терапии представляет собой испытание с тремя группами, в котором в качестве химиотерапии применяется схема карбоплатин/паклитаксел. В этом испытании проводится сравнение только хирургического лечения с неоадъювантной химиотерапией и последующей хирургией, или с хирургической операцией, за которой следует адъювантное применение карбоплатина/паклитаксела. В схему этого испытания введен ряд биологических параметров. Использование неоадъювантной химиотерапии с последующей хирургией позволяет получить больше опухолевой ткани, чем ранее было возможно, и это дает возможность изучения факторов, которые могут стать прогностическими или быть связанными с естественным течением или ответом этого заболевания на ряд форм лечения.
В качестве первой исследуемой комбинации была выбрана комбинация гемцитабин/цисплатин, она будет испытана и описана EORTC в контексте испытания 08955 [21]. Результаты этого испытания, в котором почти 60% больных имели тромбоцитопению степени 3/4, находятся в соответствии с предыдущими исследованиями в отношении гемцитабина. Тромбоцитопения не была связана с повышением частоты эпизодов кровотечения. Процент ответа, медианная и годичная выживаемость после трех курсов комбинации гемцитабин/цисплатин близкими к тем, которые отмечаются при использовании паклитаксела/карбоплатина.
Поэтому мы полагаем, что комбинация карбоплатин/паклитаксел является активной и хорошо переносимой схемой и заслуживает больших исследований в неоадъювантном контексте.
Литература
1. Non-Small Cell Lung Cancer Collaborative. Group Chemotherapy in non-small cell lung cancer: a meta-analysis using updated data on individual patients from 52 randomised clinical trials. Br Med J 1995, 311, 899-909.
2. Dillman RO, Herndon J, Scagren SL, Eaton Jr WL, Green MR. Improved survival in stage III non-small-cell lung cancer: seven-year follow-up of cancer and leukemia group В (CALGB) 8433 trial. J Natl Cancer Inst 1996, 88, 1210-1215.
3. Roth JA, Fossella F, Komaki R, et al. A randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. J Natl Cancer Inst 1994, 86, 673-680.
4. Resell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. A randomized trial comparing preoperative chemotherapy plus surgery with surgery alone in patients with non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med 1994,330, 153-158.
5. Roth JA, Atkinson EN, Fossella F, et al. Long-term follow-up of patients enrolled in a randomized trial comparing perioperative chemotherapy and surgery with surgery alone in resectable stage IIIA non-small-cell lung cancer. Lung Cancer 1998, 21, 1-6.
6. Rosell R, Gomez-Codina J, Camps C, et al. Preresectional chemotherapy in stage IIIA nonsmall- cell lung cancer: a 7-year assessment of a randomized controlled trial. Lung Cancer 1999, 26, 7-14.
7. Depierre A, Milleron В, Moro-Sibilot D, et al. Preoperative chemotherapy followed by surgery compared with primary surgery in resectable stage I (except T1NO), II, and IIIa non-small-cell lung cancer. J Clin Oncol 2002, 20, 247-253.
8. Giaccone G, Huizing M, Postmus PE, et al. Dose-finding and sequencing study of paclitaxcl and carboplatin in non-small cell lung cancer. Semin Oncol 1995, 22(Suppl. 9), 78-82.
9. Simon R. Optimal two-stage designs for phase II clinical trials. Control Clin Trials 1989, 10, 1-10.
10. Kaplan EL, Meier P. Non-parametric estimation from incomplete observations. J Am Stat Assoc 1958, 53, 457-481.
11. Calvcrt АН, Newcll DR, Gumbrcll LA, et al. Carboplatin dosage: prospective evaluation of a simple formula based on renal function. J Clin Oncol 1989, 7, 1748-1756.
12. Cockcroft DW, Gault MH. Prediction of creatinine clearance from serum creatinine.
Nephron 1976, 16, 31-41.
13. Bonomi P, Kim К, Fairclough D, et al. Comparison of survival and quality of life in advanced non-small-cell lung cancer patients treated with two dose levels of paclitaxel combined with cisplatin versus etoposide with cisplatin: results of an Eastern Cooperative Oncology Group trial. J Clin Oncol 2000, 18, 623-631.
14. Giacconc G, Splinter ТА, Dcbruync С, et al. Randomized study of paclitaxel-cisplatin versus cisplatin-teniposide in patients with advanced non-small-cell lung cancer. The European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group. J Clin Oncol 1998, 16, 2133-2141.
15. Kelly К, Crowley J, Bunn Jr PA, el al. Randomized phase III trial of paclitaxel plus carboplatin versus vinorelbine plus cisplatin in the treatment of patients with advanced non-small-cell lung cancer: a Southwest Oncology Group trial. J Clin Oncol 2001, 19, 3210-3218.
16. Ramscy S, Moinpour С, Lovato L, Grcvstad P, Kelly K, Presant C. An economic analysis of Southwest Oncology Group Trial S9509: cisplatin/vinorelbine vs. carboplatin/paclitaxel for advanced non-small cell lung cancer. Proc Am Soc din Oncol 2000, 489a (abstr 1913).
17. Schiller JH, Harrington D, Belani CP, et al. Comparison of four chemotherapy regimens for advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2002, 346, 92-98.
18. Pistcrs KM, Ginsberg RJ, Giroux DJ, et al. Induction chemotherapy before surgery for early-stage lung cancer: a novel approach. Bimodality Lung Oncology Team. J Thorac Cardiovasc Surg 2000, 119, 429-439.
19. Siegenthaler MP, Pisters KM, Merriman KW, et al. Preoperative chemotherapy for lung cancer does not increase surgical morbidity. Ann Thorac Surg2001, 71, 1105-1111.
20. Roberts JR, Eustis C, Devore R, Carbone D, Choy H, Johnson D. Induction chemotherapy increases perioperative complications in patients undergoing resection for non-small cell lung cancer. Ann Thorac Surg 2001, 72, 885-888.
21. Van Zandwijk N, Smit EF, Kramer GW, et al. Gemcitabine and cisplatin as induction regimen for patients with biopsy-proven stage IIIA N2 non-small-cell lung cancer: a phase II study of the European Organization for Research and Treatment of Cancer Lung Cancer Cooperative Group (EORTC 08955). J Clin Oncol 2000, 18, 2658-2664.
| Январь 2004 г. |
