Совместное применение ТАКСОЛА и лучевой терапии для лечения больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого
Ч. Белани
Отдел гематологии/онкологии Медицинский факультет Питтсбургского университета
Онкологический институт Питтсбургского университета
Питтсбург, Пеннсильвания, США
Сочетание химиотерапии и лучевой терапии на область грудной клетки обеспечивает преимущества системного и местного контроля у больных с местнораспространенным неоперабельным немелкоклеточным раком легкого. Четкие преимущества для больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого за счет добавления к лучевой терапии на грудную клетку режима химиотерапии (последовательно или одновременно) продолжают проявляться при длительных сроках наблюдения, составлявших от 5 до 7 лет. Преимущество химиотерапии нарастает с увеличением срока наблюдения, достигая максимума через 31-36 месяцев после начала лечения; это соответствует увеличению ожидаемой продолжительности жизни на 2 месяца в конце 3-летнего срока и увеличению среднего срока выживания (медиана) на 1,7 месяца. Приведенные выше результаты мета-анализа основаны на рандомизированном испытании схем лечения на основе цисплатина. Японские исследования показали, что применение митомицина, виндезина и цисплатина (МВП) одновременно с лучевой терапией на грудную клетку дает лучшие результаты, чем последовательное использование двух этих форм лечения у больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого. Недавно завершенное рандомизированное исследование RTOG 9410 даст дополнительную информацию относительно общего результата химиотерапии, проводимой одновременно с облучением, по сравнению с двумя этими формами, используемыми последовательно. Таким образом, в настоящее время сочетание химиотерапии и лучевой терапии стало “стандартной формой лечения” по крайней мере для определенной группы больных с хорошим функциональным статусом и минимальной потерей веса. Оптимальный режим химиотерапии и график облучения продолжает оставаться предметом активных клинических исследований.
Перспективные результаты, полученные при лечении распространенных и метастатических форм немелкоклеточного рака легкого с использованием новых агентов, таких как ТАКСОЛ, винорелбин, гемцитабин, доцетаксел и иринотекан, привели к тому, что эти препараты стали включать в программы комбинированного лечения. Новые схемы облучения, такие как гиперфракционированная лучевая терапия (ГГЛТ) и непрерывная гиперфракционированная ускоренная радиотерапия (CHART), также представляются эффективными, и в настоящее время их включают в схемы химиотерапии.
Одновременно выполняемая химиорадиотерапия с использованием малых доз ТАКСОЛА и карбоплатина еженедельно не только возможна, но и эффективна в плане увеличения выживаемости больных с местнораспространенной формой немелкоклеточного рака легкого. Наша группа провела исследование по Фазе II для оценки применения одновременной схемы ТАКСОЛ/карбоплатин еженедельно в сочетании со стандартной ежедневной лучевой терапией у 28 больных с местнораспространенным неоперабельным немелкоклеточным раком легкого. Общие цифры годичной выживаемости составляли 61%; 39% больных оставались в живых через 3 года. Токсические эффекты 3-й степени включали лейкопению (n=9), мукозит и эзофагит (n=3; 6%),недомогание (n=2) и тошноту/рвоту (n=2); токсических эффектов 4-й степени не наблюдалось. Choy и соавт. также провели оценку одновременного применения схемы ТАКСОЛ/карбоплатин в сочетании с лучевой терапией с последующим консолидированным лечением полнодозовым режимом ТАКСОЛ/карбоплатин в рамках двух испытаний по фазе II (LUN 56 и LUN 63) у больных с немелкоклеточным раком легкого на стадиях IIIA и IIIB. Основным токсическим эффектом был эзофагит степени 3—4, частота которого варьировала от 26% (испытание RTOG) до 46% (NCI). Общий процент ремиссии варьировал от 76 до 79%, причем годичная выживаемость составляла от 56 до 63%. При использовании более высоких доз ТАКСОЛА, составлявших 135 мг/м2 (интенсивность дозы <35 мг/м2/неделя) в сочетании с цисплатином (75 мг/м2) каждые четыре недели с одновременной лучевой терапией у больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого развиваются неприемлемые по степени тяжести эзофагит и лейкопения.
Таким образом, доза и график введения ТАКСОЛА в комбинированных программах продолжает оставаться вопросом, вызывающим большие противоречия. Низкие дозы могут не обеспечивать системных преимуществ, в то время как более высокие дозы в сочетании с облучением дают неприемлемый уровень токсичности. На основании предварительных результатов клинических испытаний ТАКСОЛ в дозе 45 или 50 мг/м2/неделя (1- и 3-часовое вливание) и карбоплатин в дозе 100 мг/м2/неделя или в дозах для получения площади под кривой концентрация-время (AUC) составляющей 2 мг/мл·мин, можно комбинировать с одновременной лучевой терапией для лечения больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого с целью достижения наилучшего терапевтического индекса. Представляется, что введение ТАКСОЛА по удлиненному графику (например, путем вливания в течение 96 часов, ежедневная струйная инъекция или непрерывное вливание на протяжении всего курса лучевой терапии), не дает никаких преимуществ. Во избежание избыточных токсических явлений следует сводить к минимуму длину пищевода, которая оказывается в поле облучения. Характеры неудач у больных, получавших лечение комбинацией ТАКСОЛ/карбоплатин одновременно с облучением на грудную клетку, позволяет предполагать, что им может потребоваться дополнительная химиотерапия в начале или по завершении вышеназванной одновременной схемы лечения. Чтобы усовершенствовать схему лечения в плане контроля отдаленных метастазов и дополнительно отработать комбинированную форму лечения у больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого, было начато крупномасштабное многоцентровое рандомизированное испытание LAMP.
В настоящее время проводятся или недавно были завершены испытания, посвященные ряду других комбинированных схем лечения с использованием препарата платины и нового агента, такого как гемцитабин, ТАКСОЛ или доцетаксел. Хотя комбинированный подход представляется перспективным для общего улучшения результатов лечения у таких больных, врачи должны соблюдать осторожность при сочетании выше названных агентов с облучением на грудную клетку именно в связи с возможностью сильных токсических эффектов на слизистые и костный мозг. Меры поддерживающей терапии и селективные подходы необходимы для того, чтобы предотвратить или снизить токсические эффекты в отношении пищевода. Лечение трансгенной марганцевой супероксиддисмутазой в липосомах или добавление цитопротективных агентов, таких как амифостин, представляют собой попытки снизить токсичность в отношении пищевода, эти приемы оцениваются при их использовании в рамках схем химиорадиотерапии. В комбинированных программах химиорадиотерапии добавление селективных агентов, таких как блокаторы рецепторов эпидермального фактора роста, агентов, препятствующих ангиогенезу, и антисенс олигонуклеотидов, может привести к дальнейшему улучшению выживания среди больных с местнораспространенным немелкоклеточным раком легкого.
| Май 2003 г. |
