Комбинация Параплатина^® (карбоплатин для инъекций) и Таксола^® (паклитаксел концентрат для инъекций) при лечении немелкоклеточного рака легкого: испытание в рамках Фазы I/II*

Франко М. Маджиа

* Результаты испытания были представлены на ежегодной встрече Американского общества по клинической онкологии 1995 года

 
 
 
 
 
 

---

Цель
Цель этого исследования, проводившегося по Фазе I/II, заключалась в определении максимальной переносимой дозы (МПД) ТАКСОЛА при 3-часовом вливании в комбинации с параплатином в фиксированной дозе до достижения AUC=6. Курс лечения повторяли через 21 день, стандартной поддерживающей терапии факторами роста не проводилось. Кроме того, в задачи исследования входила оценка ремиссий и выживаемости. Все лечение проводилось в больничной поликлинике [1-3].

---

Больные и методы
В настоящем испытании участвовали только те больные, у которых была документированная стадия IIIА/В или IV немелкоклеточного рака легкого со средней ожидаемой продолжительностью жизни более 3 месяцев. Предшествующая лучевая терапия завершалась по крайней мере за три недели до испытания; химиотерапия до испытания не проводилась [3,4].

Для снижения риска развития реакций гиперчувствительности, связанных с применением ТАКСОЛА, перед введением ТАКСОЛА проводилась премедикация по стандартной схеме [3].

Характеристики больных приведены в Таблице 1; в группе было три больных со стадией заболевания IIIА, 115 больных на стадии IIIВ и 22 больных на стадии IV [3]. Остальные больные были включены в испытания после неудачной лучевой терапии [5].

Таблица 1. Испытание по Фазе I/II в Университете Южной Калифорнии: Характеристики контингента больных
 

Число больных	51
Поддаются измерению	44
Поддаются оценке	7
Мужчины	33
Женщины	13
Средний возраст	63
Стадия IIIA	3
Стадия IIIB	15
Стадия IV	22
Средний функциональный статус по СЗОГ (интервал)	(0-2)
СЗОГ=Северо-Западная онкологическая группа *Стадия заболевания 11 больных неизвестна, они были включены в испытание после неудачной лучевой терапии.

В испытание был включен 51 больной; оценивалось пять уровней дозы, а именно 150 мг/м² 175 мг/м², 200 мг/м², 225 мг/м² и 250 мг/м². Шесть больных подвергались лечению на уровне доз 1, шесть на уровне доз 2, 11 больных на уровне 3, 23 больных на уровне 4 и пять больных на уровне 5 (Таблица 2) [1,3].

---

Результаты
Оценку токсических эффектов можно было провести на 51 больном; всего было проведено 206 курсов лечения [2]. В целом, в этой группе больных комбинация двух препаратов переносилась хорошо; 75% больных получили полные дозы ТАКСОЛА (паклитаксел) концентрата для инъекций во всех курсах; 70% больных получили полные дозы Параплатина (карбоплатин для инъекций) во всех курсах [2]. Ограничивающие дозу токсические эффекты включали главным образом артралгию/миалгию степени 3 и кумулятивную сенсорную нейропатию (Таблица 2). Эти токсические эффекты чаще отмечались при дозовых уровнях ТАКСОЛА 225 мг/м² и 250 мг/м² [1]. У 16 из 28 больных, получавших лечение при этих двух уровнях доз, 4-дневный курс дексаметазона после лечения давал частичный защитный эффект в отношении тяжелых артралгий и миалгий. В этих испытаниях МПД ТАКСОЛА при трехчасовом вливании в комбинации с параплатином, вводимым до AUC=6, составляла 250 мг/м² [2].

Таблица 2. Испытание по Фазе I/II в Университете Южной Калифорнии: Дозы и токсичность [2]
 

				Число больных		Число  курсов
Дозы	ТАКСОЛ (мг/м2)	Число больных	Число курсов	Нейтро- пения Ст.3/4	Тромбо- цитопения Ст. 3/4	Остео артралгия Ст. 3/4	Нейро- токсичность Ст. 3
1 2 3 4 5	150 175 200 225 250 Всего	6 6 11 23 5 51	21 24 46 92 23 206	3/2 4/3 10/4 24/7 2/0 43/16	0 0 0 0 0 0	4/0 1/0 9/0 26/1 7/1 47/2	0/0 0/0 5/5 13/8 7/3 25/16

Следует отметить отсутствие выраженной или кумулятивной миелосупрессии (Таблица 2), что может быть связано с использованием гибкой схемы дозирования (на основе AUC, а не на основе расчета дозы параплатина по поверхности тела) или с неизвестным взаимодействием комбинации ТАКСОЛ/параплатин со стволовыми клетками костного мозга [3]. В данном испытании возможность повторного введения комбинации каждые 3 недели без развития кумулятивной тромбоцитопении оказалась неожиданным наблюдением [2].

---

Эффективность
Как показано в Таблице 3, объективные ремиссии были получены у 61% из 44 больных с количественно характеризуемой формой заболевания (27 из 44 больных). Частота ремиссии при дозах 150 мг/м² и 175 мг/м² составляла около 50%, а при дозах 225 мг/м² и 250 мг/м² - 65%. Это говорит о тенденции к более высокому проценту ремиссий при относительно более высоких дозах ТАКСОЛА (паклитаксел) концентрата для инъекций; однако наблюдавшиеся различия не носили статистически достоверного характера [2].

Таблица 3. Испытание по Фазе I/II в Университете Южной Калифорнии: Процент Ремиссий [1, 3]
 

Всего больных для оценки	Полных ремиссий (%)	Частичных ремиссий (%)	Всего ремиссий (%)
44	2(5)	25 (56)	27 (61)

С использованием оценок по Каплану-Мейеру среднее (медиана) выживание в группе из 51 больного составляет 10 месяцев. Общее выживание в течение года составляет 38%. Наблюдалась тенденция к более длительному выживанию при более высоких дозах ТАКСОЛА. Однако различия в выживаемости при каждом уровне доз не были статистически достоверными [2]. 

---

Выводы
По результатам этого предварительного анализа можно сделать следующие выводы [2,3]:

• МПД ТАКСОЛА составляет 250 мг/м², причем ограничивающая дозу токсичность главным образом включает остеоартралгии, миалгии 3 степени или же сенсорную нейропатию.
• ТАКСОЛ в дозе 225 мг/м², вводимый путем трехчасового вливания в комбинации с параплатином (карбоплатин для инъекций) при фиксированной AUC=6, хорошо переносится в условиях поликлиники и обладает высокой эффективностью в отношении немелкоклеточного рака легкого.
• Комбинированное лечение ТАКСОЛОМ и параплатином вызывает характерное отсутствие значительной или кумулятивной миелосупрессии и, в частности, тромбоцитопении. Обусловлено ли это тромбоцитосберегающим действием ТАКСОЛА на эффект параплатина или же связано с гибким (на основе AUC) назначением дозы параплатина, пока остается неизвестным.

---

Литература

1. Muggia FM,Vafai D, Natale R, et al. Paclitaxel 3-hour infusion given alone and combined with carboplatin: preliminary results of dose-escalation trials. SeminOncol. 1995;22(suppl 9): 63-66. 
2. Vafai D, Israel V, Zaretsky S, et al. Phase I/II trial of combination carboplatin .and Taxol in non-small cell lung cancer. Presented at the Thirty-First Annual Meeting of the American Society of Clinical Oncology; May 20-23, 1995; Los Angeles, CA. 
3. Vafai D, Israel V, Zaretsky S, et al. Phase I/II trial of combination carboplatin and Taxol in non-small cell lung cancer. Proc Am Soc Clin Oncol. 1995;14:35 2. Abstract 1067.
4. Israel V, Natale R. Phase I/II trial of combination carboplatin and Taxol in advanced non-small cell lung cancer. Study *2N-93-1. 
5. Personal communication, Franco M. Muggia, MD, August II, 1995.