Использование комбинации Таксола® (паклитаксел концентрат для инъекций) и Параплатина® (карбоплатин для инъекций) при лечении распространенного рака легкого: результаты исследования по Фазе II
Д. Г. Джонсон
Цель
При испытании индивидуальных химиотерапевтических агентов, проведенном ВКОГ, ТАКСОЛ и параплатин обеспечивали наиболее длительное выживание [1,2]. Эффективность этой комбинации оценивалась на больных с раком яичника, причем были получены обнадеживающие результаты и приемлемая токсичность [3]. На основании этих и других данных было начато настоящее исследование по схеме Фазы II для оценки эффективности и токсичности ТАКСОЛА и параплатина у первичных больных с распространенной формой немелкоклеточного рака легкого [4].
Больные и методы
У выбранных для испытания больных был немелкоклеточный рак легкого на поддающейся количественной оценке стадии 111В или IV; больные не получали в прошлом никакой химиотерапии; функциональный статус по ВКОГ соответствовал 0,1 или 2; функция костного мозга, печени и почек была нормальной [5]. Характеристики контингента больных представлены в Таблице 1.Перед лечением ТАКСОЛОМ больным проводилась стандартная медикаментозная терапия с целью профилактики связанных с применением ТАКСОЛА реакций гиперчувствительности. Больные были разделены на три группы: группа 1 получала ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м2 в форме внутривенного вливания продолжительностью 24 часа и параплатин в дозе 300 мг/м2; группа 2 получала ТАКСОЛ (паклитаксел концентрат для инъекций) в дозе 135 мг/м2 в форме 24-часового внутривенного вливания и параплатин (карбоплатин для инъекций), доза которого была ориентирована на значение AUC равное 6 (при расчете по формуле Кальверта); группа 3 получала ТАКСОЛ в дозе 175 мг/м2 на протяжении 24 часов и параплатин в дозе, соответствующей AUC равной 6 [5].
Курсы химиотерапии повторялись с интервалами 28 дней, всего было проведено шесть курсов. Больные оценивались после двух курсов; больных с прогрессирующей формой заболевания снимали с испытания. Других больных продолжали лечить до появления неприемлемых токсических эффектов или указаний на прогрессирование заболевания [5].
В исследовании использовался разработанный ВКОГ инструмент для оценки качества жизни, Факт-Л или шкала Функциональной оценки противоракового лечения при раке легкого [5,6].
РЕЗУЛЬТАТЫ
Токсичность
Основным токсическим эффектом была миелосупрессия (Таблица 2). Только 4,5% курсов химиотерапии сопровождались тромбоцитопенией степени 3/4 по классификации ВКОГ. Инфекции степени 3 отмечались в девяти курсах (5%) и инфекции степени 4 еще в пяти курсах. Большая часть этих эпизодов отмечалась при дозе ТАКСОЛА 135 мг/м2 и при дозе параплатина, обеспечивавшей AUC равное 6. По-видимому, миелосупрессия носила кумулятивный характер. В связи с последними данными о менее выраженной миелосупрессии при меньшей продолжительности вливания ТАКСОЛА [7], план этого исследования будет изменен: после одночасового вливания ТАКСОЛА будет проводиться вливание параплатина в дозе, обеспечивающей AUC=6; это лечение будет проводиться в амбулаторных условиях [8].Таблица 1. Испытание по Фазе II в Университете Вандербильт:
Характеристики контингента больных
Число больных 51 Мужчин 34 Женщин 17 Средний возраст (медиана (интервал) 60 (38-74) Средний функциональный статус (интервал) 1 (0-3) Стадия: IIIa 6 IV 45 Гистология: Аденокарцинома 39 Плоскоклеточная карцинома 6 Крупноклеточная карцинома 8 Только 4% курсов химиотерапии было отложено в связи с миелосупрессией, средний интервал между курсами (медиана) составлял 29 дней [5].
Из не связанных с системой кроветворения токсических эффектов в настоящем исследовании отмечались главным образом легкая тошнота, эпизодические миалгии и артралгии, а также алопеция у всех больных. Не наблюдалось анафилактических реакций, а также каких-либо кардиологических или неврологических осложнений [5].
Таблица 2. Испытание по Фазе II в Университете Вандербильт:
Дозы и гематологическая токсичность [9]
Доза ТАКСОЛА (мг/м2) Доза параплатина Число больных Минимум КБК (интервал) Минимум ТРМ (интервал) 135 300 мг/м2 16 1,5 (0,7-4,3) 212
(4-459)135 AUC=6 12 2,9 (0,4-6,6) 226
(79-445)175 AUC=6 23 2,1 (0,7-5,2) 173
(5-412)КБК=клетки белой крови; ТРМ=тромбоциты; AUC=площадь под кривой Эффективность
В этом исследовании объективные ремиссии наблюдались в 27% случаев, причем отмечалось 14 частичных ремиссий (ЧР) (Таблица 3). Среднее время выживания в группе из 51 больного (медиана) составляло 38 недель, а выживание в течение года составляло 37% [5, 8]. Важно отметить, что процент объективных ремиссий в этой группе был лишь незначительно большим, чем при применении ТАКСОЛА в форме монотерапии [1]. Это могло быть связано с дозой, использовавшейся в настоящем испытании, поскольку в других испытаниях, проводившихся на более высоких дозах ТАКСОЛА, Параплатина(карбоплатин для инъекций) или обоих препаратов, сообщалось о более высоких процентах ремиссии [9,10].
Таблица 3. Испытание по Фазе III в Университете Вандербильт:
Ремиссии [8]
Таксол,
доза (мг/м2)Параплатин,
дозаПараплатин,
доза (мг/м2)Ремиссии, всего (%) 135 300 мг/м2 300 (0-303) 4/16 (25) 135 AUC=6 346 (0-489) 1/12 (8) 175 AUC=6 (349 (130-567) 9/23 (39) AUC=площадь под кривой
Выводы
Хотя для определения оптимальной дозы ТАКСОЛА в комбинации с параплатином при лечении больных с немелкоклеточным раком легкого необходимо провести рандомизированное испытание, предварительные результаты показывают, что в таком контексте может существовать соотношение доза-эффект [5].Кроме того, профиль токсичности использованной комбинации был приемлемым, поскольку наблюдались лишь немногочисленные тяжелые побочные эффекты, за исключением лейкопении и лихорадки нейтропенического происхождения. Примечательно отсутствие такой проблемы как тромбоцитопения (отмечалась только в 4,5% всех проведенных курсов лечения) при использовании комбинации ТАКСОЛА и параплатина, особенно когда доза параплатина рассчитывается по формуле Кальверта [5].
Исходя из полученных данных, в настоящее исследование будут набираться новые больные для проведения лечения по измененной схеме. Больные будут получать ТАКСОЛ в дозе 175 мг/м2 который будет вводиться путем одночасового внутривенного вливания, после чего будет вводиться параплатин в дозе, необходимой для достижения AUC=6.
| Май 2003 г. |
