Таксол и Карбоплатин при лечении распространенной формы НМРЛ
В исследовании по применению, названных в заголовке препаратов, в ряде доз и при различных схемах введения, достигается общий процент ремиссий, составляющий от 25 % до 62 % . Данные по выживанию также являются обнадёживающими.
Три исследования комбинации ТАКСОЛА и карбоплатина по протоколу фазы II для лечения распространённого, немелкоклеточного рака лёгкого (НМРЛ) продемонстрировали, что общий процент ремиссий составляет 50% или более и годичная выживаемость и средний процент выживания (медиана) также дают основания для оптимизма. В одном из этих испытаний общий процент ремиссий составлял 62%. Четвёртое испытание Таксола и карбоплатина при распространённой форме НМРЛ показало, что общий процент ремиссий составляет 25%.
В целом эти данные дают дополнительное подкрепление мнению о том, что ТАКСОЛ и карбоплатин потенциально могут представлять собой новую, стандартную форму лечения для распространённого НМРЛ.
Ниже приведены рефераты четырёх упомянутых исследований.
Онкологический центр Фокс Чейз В этом испытании участвовало 54 больных из Онкологического центра Фокс Чейз и его сети связанных учреждений, находящихся поблизости от Филадельфии, штат Пенсильвания. ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м2 вводили на протяжении 24 часов после проведения премедикации, а вслед за ТАКСОЛОМ вводили карбоплатин, в дозе обеспечивающей AUC, равную 7,5. С 3-недельными интервалами проводили 6 курсов лечения. Во время второго и последующих курсов лечения использовали гранулоцитный, колониестимулирующий фактор(Г-КСФ) и дозу ТАКСОЛА постепенно наращивали ступеньками по 40 г/м2 на курс до максимума, составляющего 215 мг/м2 /курс у всех больных, у которых не наблюдалось миелосупрессии IV степени.
По сообщению доктора Кори Дж.Лэнгера, наблюдаемый процент объективных ремиссий в этом испытании составлял 62 %. Наблюдались полные ремиссии, продолжительностью от 31 до 57 недель и 28 частичных ремиссий, продолжительностью от 4 до более чем 87 недель. "Помимо этого", - говорит он, - "у нас было пять больных с небольшими ремиссиями, десять со стабилизацией заболевания и пять с прогрессирующим заболеванием. В пределах шести недель после начала лечения наблюдалось 55 % ремиссий т. е., ещё до того, как доза ТАКСОЛА у больных была повышена 215 мг/м2 /курс".
"В момент настоящего доклада, при среднем потенциальном сроке наблюдения 19 месяцев и при минимальном сроке наблюдения 15 месяцев средняя продолжительность ремиссий составляла 6 месяцев (от 1 до более чем 20 месяцев)", - говорит доктор Лэнгер. Четыре больных из исходных 54 не обнаруживают признаков прогрессии заболевания. Среднее время выживания (медиана) составляет 12,5 месяца и фактическое годичное выживание составляет 54%.
Доктор Лэнгер отмечает: "Комбинация ТАКСОЛ-карбоплатин, безусловно, является очень активной, при распространённом НМРЛ, давая процент объективных ремиссий на уровне 62%, включая 9% полных ремиссий. Мы также показали, что схема введения карбоплатина на основе AUC хорошо позволяет применение этого препарата вместе с ТАКСОЛОМ, через 3-недельные интервалы у большинства больных. Хотя, гранулоцитопения оказалась лимитирующей для дозы, применение Г -КСФ заметно снизило её частоту и позволило увеличить дозу у большинства наших больных. Негематологическая токсичность обычно носила лёгкий характер и с ней можно было справиться, однако, эффекты были кумулятивными".
"На основании этих результатов", - говорит он, - "мы серьёзно полагаем, что целесообразно испытание этой комбинации, по сравнению со стандартными формами химиотерапии, по протоколу фазы III. Для таких испытаний мы рекомендуем карбоплатин, вводимый до AUC 7,5 и ТАКСОЛ или в дозе 215 мг/м2 с поддержкой Г-КСФ, или в дозе 135 мг/м2 без Г-КСФ".
Университет Южной Калифорнии Онкологический центр Норрис Это исследование было проведено в Лос Анджелесе, Онкологическим центром Норрис, Университета Южной Калифорнии.
По сообщению доктора Вэфай, цели исследования заключались в определении максимальной переносимой дозы (МПД) и эффективности ТАКСОЛА, вводимого путём 3-часового вливания, с интервалом в 3 недели, в комбинации с фиксированными дозами карбоплатина, применявшегося в дозе, обеспечивающей AUC 6. Г-КСФ не применяли и всех больных лечили в условиях поликлиники. Исходная доза ТАКСОЛА составляла 150 мг/м2 , после стандартной премедикации; группы, состоявшие из 6-10 больных, подвергались лечению в нарастающих дозовых уровнях; дополнительных больных лечили, используя МПД.
"Мы включили в испытание 51 больного", - говорит доктор Вэфай, - "МПД ТАКСОЛА, используемого в комбинации с карбоплатином, вводимым до AUC 6, составляло 250 мг/м2 . Основными токсическими эффектами, ограничивающими дозу, были: артралгия и миалгия III степени и кумулятивная сенсорная нейропатия."
" На момент настоящего доклада мы отмечали две полные ремиссии и 25 частичных ремиссий, что даёт нам общий процент ремиссий, составляющий 53%. Наблюдалась небольшая тенденция к несколько более высокому проценту ремиссий, при более высоких дозах ТАКСОЛА. Наши данные не являются окончательными, однако, создаётся впечатление,что наш процент годичного выживания будет составлять около 38%, среднее время выживания (медиана) будет составлять около 10 месяцев. Также мы отмечаем тенденцию к более длительному времени выживания, при использовании более высоких доз ТАКСОЛА, однако на настоящее время эта тенденция не достигает уровня статистической достоверности".
В заключение доктор Вэфай предполагает, что на основании этих данных и других, связанных с ними, комбинация карбоплатина и ТАКСОЛА в соответствующих дозах и при соответствующих схемах введения, может оказаться одной из наиболее активных форм комбинированной терапии, разработанной на настоящее время для лечения распространённой формы НМРЛ.
Онкологический центр Джонса Хопкинса Это испытание по фазе I/II в Балтиморе, штат Мериленд, предназначено для определения МПД ТАКСОЛА и карбоплатина, в условиях проведения лечения в поликлиники. На момент настоящего доклада было подвергнуто лечению 17 больных, причём доза ТАКСОЛА наращивали с 175 мг/м2 до 225 мг/м2 , ТАКСОЛ вводили путём 3-часового вливания, после премедикации, а дозы карбоплатина увеличили от доз, дающих AUC 7 до доз, обеспечивающих AUC 9. Поддержка Г-КСФ не применялась в качестве стандартной меры, а токсическими эффектами, ограничивающими дозу, были тромбоцитопения и нейтропения. Задержки вначале последующих курсов лечения требовались в 7 из 55 проведенных курсов. Негематологические токсические эффекты, главным образом, тошнота и рвота, имели умеренный характер. Проводится оценка кумулятивных эффектов нейротоксичности.
"Среди 18 больных с количественно определяемым заболеванием, пригодным для оценки", - отмечает доктор Дэвид С. Эттингер, - "мы наблюдали девять частичных ремиссий, что даёт процент ремиссий, равный 50%. "Мы ожидаем получение дополнительных данных для определения продолжительности ремиссий и выживания", - говорит он. "В то же время, ТАКСОЛ в дозе 225 мг/м2 и карбоплатин, вводимый до AUC 7, вероятно будут рекомендуемыми дозами, а именно теми клинически оправданными дозами, при которых два эти агента могут быть использованы в комбинации, которая будет хорошо переноситься в стандартных условиях применения в поликлинике".
Университет Вандербильт В г. Нэшвилле, штат Теннесси, в университете Вандербильт и дочерних учреждениях этого университета в исследования, проводившиеся по фазе II, формировалось три группы больных:
Группа 1 получала ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м2 на протяжении 24 часов в условиях стандартной премедикации с последующим введением карбоплатина в дозе 300 мг/м2 Группа 2 получала ТАКСОЛ в дозе 135 мг/м2 на протяжении 24 часов в условиях стандартной премедикации с последующим введением карбоплатина до AUC=6. Группа 3 получала ТАКСОЛ в дозе 175 мг/м2 на протяжении 24 часов в условиях стандартной премедикации с последующим введением карбоплатина до AUC=6. Дэвид Пол сообщает, что на основе данных по 51 больной, соответствующей критериям оценки в этих группах, общий процент ремиссии составляет 25 процентов. "Проценты ремиссии варьировали для групп, однако исследование не обладало достаточной статистической разрешающей способностью для определения того, являются ли различия между группами достоверными. В группе 3, которая получала максимальные дозы комбинированной жизненной терапии, было 23 больных, соответствующих критериям для оценки, и среди них общий процент ремиссий составлял 35 процентов; все эти ремиссии носили частичный характер, однако в одном случае ремиссия была практически полной. Эти данные указывают на то, что для ТАКСОЛА может существовать соотношение доза-эффект".
"Наиболее частым и наиболее тяжелым токсическим эффектом", - добавляет Д-р Пол, - "была миелосупрессия". Он отмечает, что вливание ТАКСОЛА на протяжении 24 часов в сочетании с другим миелосупрессивным агентом, как можно ожидать, приведет к достаточно выраженной миелосупрессии. В нашей группе 3, где использовались наиболее высокие дозы, у 8 из 23 больных наблюдались инфекции степени 3/4, и среди них наблюдалось два летальных исхода от токсических причин. На основании исследования данной конкретной комбинации в других учреждениях мы знаем, что важно своевременно и полностью вводить нужную дозу, однако также важно находить определенные способы для того, чтобы справиться с миелосупрессией. Например, исследователи в Онкологическом центре Фокс Чейз вводят Г-КСФ, а исследователи в Университете Южной Калифорнии/Норрис используют трехчасовую схему вливания ТАКСОЛА. В нашем учреждении в новой серии исследований мы в настоящее время вводим ТАКСОЛ в рамках одночасового вливания. Вероятно, что все эти подходы смогут уменьшить частоту и тяжесть миелосупрессии, не снижая эффективности, что могло бы иметь место в случае снижения уровня доз или увеличения интервала между курсами.
