Распространенная форма рака яичника
Новые испытания дают дополнительный аргумент в поддержку мнения о безопасности, удобстве и эффективности ТАКСОЛА и карбоплатина, применяемых для лечения в амбулаторных условиях; общий процент ремиссий достигает 70%.
По крайней мере в четырёх испытаниях, включая три испытания, проведённые в Европе, ведется сбор данных об использовании комбинированного лечения ТАКСОЛОМ и карбоплатином, при распространённой форме рака яичника в амбулаторных условиях. Одно из испытаний, проводящихся в Ньюкасл-апон-Тайн (Великобритания) представляет собой фармакокинетическое исследование по оценке возможного взаимодействия между двумя этими препаратами. Предварительные результаты этого испытания показывают, что когда ТАКСОЛ и карбоплатин применяются индивидуально, ограничивающим дозу, токсическим эффектом этих препаратов, является миелосупрессия; Когда они применяются совместно, частота и тяжесть тромбоцитопении снижаются. Этот вывод, который подтверждает многочисленные эпизодические наблюдения имеющиеся в литературе, позволяет предположить, что может оказаться возможным изучить два указанных препарата в комбинированных схемах применения при более высоких дозах, по сравнению с теми, которые использовались до сих пор. Другие исследования, проводящиеся в настоящее время в Милане, Амстердаме и Соединённых Штатах, демонстрируют обнадёживающий процент ремиссий, и выживаемость и приемлемую токсичность, когда ТАКСОЛ используется совместно с карбоплатином при распространённой форме рака яичника.
Британское исследование
Исследование, проводящееся в Ньюкасл-апон-Тайн, по сообщению докторов Нилама Сидиквы, Майкла Линда и их коллег из Северного центра по лечению рака, представляет собой фармакокинетическое исследование по протоколу фазы I, в котором группам, состоящим из трёх больных с распространённым раком яичника, вводится доза карбоплатина, создающая AUC=7, по формуле Кальверта и дозы ТАКСОЛА, нарастающие от 150 мг/м2 до 225 мг/м2. ТАКСОЛ применяется с помощью 3-часового вливания, после стандартной премедикации, перед вливанием карбоплатина.
"Наша главная задача заключается в определении максимально переносимой дозы (МПД) ТАКСОЛА в данном контексте", - говорит доктор Линд, - "однако, мы также хотим оценить фармакокинетику обоих препаратов, в частности, возможное взаимодействие между двумя используемыми препаратами. На момент написания настоящего сообщения, при дозах ТАКСОЛА, не превышающих 200 мг/м2, МПД не достигнута”, - продолжает он, - “хотя можно ожидать, что токсическим эффектом, ограничивающим дозу, будет нейтропения. Набор больных в это исследование продолжается."
"Хотя миелосупрессия представляет собой токсический эффект, ограничивающий дозу обоих препаратов, когда эти препараты вводятся индивидуально, в настоящем исследовании мы видим, что частота и тяжесть тромбоцитопении снижается по мере увеличения дозы ТАКСОЛА", - говорит доктор Линд. - "Мы отметили это исходно, когда мы повысили дозу ТАКСОЛА с 150 мг/м2 до 175 мг/м2 и полагаем, что эта тенденция может сохраниться, когда мы будем вводить еще более высокие дозы ТАКСОЛА. Это является намёком на защитное действие ТАКСОЛА в отношении индуцированной карбоплатином тромбоцитопении, в результате чего можно исследовать эту комбинацию препаратов при ещё более высоких дозах. В качестве отдельного наблюдения мы также отметили, что фармакокинетика карбоплатина, вероятно, не меняется при одновременном применении ТАКСОЛА", - продолжает он.
Накопление данных по количеству ремиссий не входило в задачу этого испытания. “Тем не менее”, - говорит доктор Линд, - "у семи из восьми больных, пролеченных на настоящее время, уровни СА-125 уменьшились, а у шести больных, полностью удовлетворяющих критериям для проведения оценки, наблюдалось две полных ремиссии и три частичные ремиссии. Кроме того, препараты хорошо переносились больными. Алопеция отмечалась у всех больных, однако миалгии и парестезии носили лёгкий характер, кроме того не наблюдалось других токсических эффектов негематологического характера, которые имели бы клиническое значение.
Исследование в Милане
Исследование в Милане также представляет собой исследование по подбору дозы, когда используется фиксированная доза карбоплатина, равная 300мг/м2 , и применяются нарастающие дозы ТАКСОЛА начиная с дозы, равной 150 мг/м2 , ступеньками по 25 мг/м2 . Карбоплатин применялся в форме 1-часового вливания, а ТАКСОЛ в форме 3-часового вливания, после премедикации.
Исследование представляет собой открытое, нерандомизированное исследование по фазе I/II, рассказывает д-р Джорджио Болис из Миланского университета. Всех больных с распространённым раком яичника лечили в амбулаторных условиях. Набор больных завершился в сентябре 1994 года, когда в исследовании было 27 больных.
"На сегодняшний день, токсичность в отношении кроветворения носит приемлемый характер", - говорит доктор Болис.- "Ни одному больному не потребовалось госпитализации по поводу миелосупрессии, не требовалось также поддержки за счёт Г-КСФ. Основным негематологическим токсическим эффектом является периферическая нейропатия, которая вероятно связана с поступенчато возрастающими дозами ТАКСОЛА, однако, МПД для ТАКСОЛА покане достигнута; препарат в настоящее время вводится в дозе 250 мг/м2 ".
Что касается противоопухолевой активности, то у 27 больных, удовлетворяющих критериям для оценки наблюдалось 18 случаев полной ремиссии (67 %) и 3 частичных ремиссии (11 %) так, что общий процент ремиссий составляет 78 %. Ремиссии были подтверждены во время второй обзорной операции и отмечались при всех дозах ТАКСОЛА.
Испытание в Амстердаме
Амстердамское испытание представляет собой многоцентровое испытание, проводимое Европейским центром по онкологии и включает Онкологический институт Нидерландов, Академический медицинский центр и больницу Свободного университета. Целью испытания является определение МПД ТАКСОЛА и карбоплатина в условиях поддержки факторами роста, а такжеоценка токсичности и процента ремиссий. В этом испытании ТАКСОЛ вводится в форме 3- часового вливания, после премедикации, а карбоплатин вводится путём вливания на протяжении 30 минут. Дозы обоих препаратов наращивали в группах, состоявших из трёх или пяти больных, и МПД для карбоплатина составляла 600 мг/м2 , а для ТАКСОЛА 225 мг/м2 в условиях поддержки Г-КСФ; Курсы лечения повторяли с интервалом в 4 недели. Токсическим эффектом, лимитирующим дозу препарата, была тромбоцитопения. Не наблюдалось каких-либо необычных токсических эффектов негематологического характера и не наблюдалось тяжёлых реакций гиперчувствительности.
Из 44 больных, включённых в испытание, 31 больная была удовлетворяет критериям для оценки ремиссии, на момент написания настоящего доклада, отмечает В.В.тен Боккель Хьюнинк из Онкологического института Нидерландов. "Наблюдалось 8 случаев полной ремиссии и 14 случаев частичных ремиссий так, что общий процент ремиссий составлял 71 %. Сбор данных по другим больным продолжается, однако, ясно, что изучаемые препараты являются высокоэффективными при раке яичника и их можно легко комбинировать в относительно высоких дозах, поскольку они хорошо переносятся". Набор больных в группы продолжается.
Испытание в США
Испытание в США, представляло собой испытание по протоколу фазы I, проводившееся Группой по гинекологической онкологии (ГГО 9202). Оно было посвящено применению ТАКСОЛА (после внутривенной премедикации) в виде однократной дозы, в форме 3-часового вливания по сравнению с 24-часовым вливаниемс совместно с карбоплатином в форме первичной терапии, после субоптимального удаления массы опухоли у больных раком яичника на стадии III/IV. Цель испытания заключалась в разработке переносимого больными, интенсивного по дозам и эффективного режима, в которых два изучаемых препарата использовались бы совместно в условиях поликлиники.
В исследование было набрано 35 женщин (см. Таблицу). Проводилось наращивание доз обоих препаратов; МПД ТАКСОЛА при введении в амбулаторных условиях (вливание ТАКСОЛА в течение 3 часов, без поддержки за счёт Г-КСФ) при дозе карбоплатина, создающей AUC=7,5, оказалась равной 175 мг/м2 при курсах, повторяемых через каждые 3 недели. Гематологические и негематологические токсические побочные эффекты соответствовали ожидаемым и с ними можно было справиться или же они имели клинически несущественный характер.
"Режим является удобным, безопасным и эффективным" говорит доктор М.А. Букмэн из Онкологического центра Фокс Чейз, в Филадельфии, который представил результаты исследования от ГГО. "В этом испытании, среди 24 больных, с количественно определяемым заболеванием, отмечалось 16 случаев полных ремиссий и 2 частичных ремиссии так, что общий процент ремиссий составил 75%. Девяти больным была проведена вторая обзорная операция для оценки результатов и на основании этого критерия было зарегистрировано 2 случая полных ремиссий (22%). Предполагаемая средняя продолжительность выживания в отсутствие прогрессирования болезни в этом испытании составляет 15 месяцев, а средняя общая выживаемость более 28 месяцев". Эти данные резюмированы в приводимой таблице.
"Выводы из всего этого заключаются в том, что мы можем безопасно и удобно проводить эту активную программу лечения в поликлинике у больных с распространённой формой рака яичника", - говорит доктор Букмэн. - "Режим лечения даёт хорошую эффективность и в настоящее время испытывается в рандомизированном испытании по фазе III ГГО, причём он сравнивается с новым стандартным режимом ГГО, включающим использование цисплатина и ТАКСОЛА".
Таблица. Резюме данных по ремиссиям, ГГО-9202.
Применение ТАКСОЛА и карбоплатина, при распространённой форме рака яичника
Больных, пригодных для оценки 35 Количественно учитываемое заболевание 24 Полных клинических ремиссий 16 (67%) Частичных ремиссий 2 (8%) Всего ремиссий 18/24 (75%) Выживание (расчётное)
Среднее выживание, при отсутствии прогрессии болезни 15 месяцев Среднее общее выживание (медиана)
> 28 месяцев
