Опубликовано в журнале: Journal of Clinical Oncology, 21: No 7 (2003)

Математика и онкология: союз ради жизни на всю жизнь?

М. Дж. Пиккарт-Гебхарт

Исследование Интергруппы  INT 9741, опубликованное в настоящем номере Journal of Clinical Oncology Цитроном и соавт.[1], было начато в 1999 г. с целью испытать две новые концепции, основанные на математических моделях кинетики роста опухолевых клеток. Эти модели были сформулиро- ваны Нортоном [2] 15 лет тому назад. В соответствии с первой концепцией, увеличение плотности дозы при химиотерапии, т.е. проведение химиотерапии при сокращении сроков между курсами, повышает шансы уничтожения опухоли. Вторая концепция относится к проблеме гетерогенной чувствительности к лекарственным препаратам за счет использования последовательных плотнодозных, не дающих перекрестной резистентности индивидуальных препаратов или схем. Интересно видеть, как эта элегантная математическая модель материализуется, по крайней мере, отчасти, в форме положительных результатов рандомизированного клинического испытания.

Заслуга в использовании математики в качестве способа лучшего понимания того, как химиотерапия может повлиять на кинетику роста опухолевых клеток молочной железы, принадлежит Скипперу [3], который в 1971 г. предложил важную концепцию логарифмической гибели клеток, в соответствии с которой определенная доза цитотоксического химиопрепарата убивает постоянную долю клеток опухоли. Эта теория основанная на экспериментах, проводившихся на мышах, была пересмотрена Нортоном и Саймоном [2] и в последующем уточнена Нортоном, чтобы обеспечить лучшее соответствие данным, полученным в результате клинических испытаний адъювантной химиотерапии, проводившихся на протяжении последних двух десятилетий. Кривые роста, имеющие наилучшее соответствие с имеющимися данными, обладают сигмоидной формой (уравнение Гомпертца) и моделирование эффекта химиотерапии позволяет предсказать, что простое «сжатие» обычной схемы применения препаратов может достичь значительно большей эффективности за счет снижения роста опухолевых клеток в период между курсами лечения.

Первый вопрос, который возникает при этом, заключается в том, почему для того, чтобы привнести эту интересную концепцию в клинику, потребовалось 15 лет. Конечно, одной из проблем был вопрос о безопасности плотнодозной химиотерапии, и это потребовало проведения ряда маломасштабных исследований, успех которых был в огромной степени основан на применении в клинике гранулоцитных колониестимулирующих факторов. При использовании таких ростовых факторов оказалось возможным проводить химиотерапию в соответствии с графиком в условиях низкого процента фебрильной нейтропении [5-11]. В то же самое время значительная часть энергии онкологического сообщества на протяжении последних двух десятилетий была направлены на вопросы, связанные с конкретными лекарственными препаратами, тогда как большинство других ключевых переменных химиотерапии, которые могли иметь исключительную важность, например, вопрос о времени проведения химиотерапии по отношению к резекции опухоли и началу эндокринного лечения, продолжительность химиотерапии и, наконец, график применения лекарственных препаратов, игнорировались.

КАКОВЫ СИЛЬНЫЕ СТОРОНЫ ИСПЫТАНИЯ INT 9741, ПОМИМО ЕГО МАТЕМАТИЧЕСКОЙ ОСНОВЫ

Схема испытания почти не оставляет места для критики. Было уделено тщательное внимание вопросу о контроле над всеми четырьмя группами испытания в отношении применявшихся агентов (доксорубицин, циклофосфамид и паклитаксел), а также общей использованной дозы, в результате для анализа остаются лишь те переменные, которые представляют интерес для исследователей. Возможные взаимодействия между химиотерапией, с одной стороны, и лучевой терапией или адъювантным применением тамоксифена, с другой, были устранены за счет того, что эти другие формы лечения были отложены на период времени после завершения программы химиотерапии. В испытании использовалась факторная схема 2х2, позволившая ответить одновременно на два вопроса при условии, что между группами лечения отсутствует взаимодействие. Исследование было спланировано так, чтобы обеспечить надлежащую разрешающую способность, которая позволила бы выявить 33%-ное различие риска по поводу каждого из двух основных эффектов, а именно времени бессимптомного выживания и времени общего выживания.

Проведение испытания было вполне удовлетворительным. Лечение по протоколу не получало менее 2% рандомизированных больных; они были исключены из анализа, что обычно не делается при использовании принципа учета всего числа включенных больных. Маловероятно, однако, что включение нелеченых больных привело бы к иному результату. Наконец, согласно детальному анализу токсичности, проведенному для контингента, принимавшего участие в испытании, лишь у небольшого процента больных потребовалось снизить дозу или отсрочить применение одного или нескольких назначенных препаратов.

ИМЕЮТСЯ ЛИ СЛАБЫЕ СТОРОНЫ В ОПУБЛИКОВАННОМ ОТЧЕТЕ ОБ ИСПЫТАНИИ INT 9741

На данный вопрос следует дать положительный ответ. Опубликованные данные следует по-прежнему считать неокончательными, как в плане эффективности, так и в плане безопасности. Хотя результаты в отношении первых двух лет после рандомизации носят стабильный характер, отношения риска (ОР) как отношении рецидивов (ОР=0,74; p=0,010), так и в отношении летального исхода (ОР=0,69; p=0,013), вероятно, изменятся после того, как будет накоплена информация по значительно большему количеству событий в ходе последующего длительного наблюдения.

Исследование, очевидно, не обладает достаточной разрешающей способностью для индивидуального сравнения четырех групп лечения, и таких сравнений не следует проводить или следует рассматривать их результаты с чрезвычайной осторожностью. Однако вызывает определенную озабоченность, что последовательная схема один раз в три недели дает худшие результаты по сравнению со стандартной американской схемой применения доксорубицина (А) в сочетании с циклофосфамидом (С) с последующим применением паклитаксела (Т) один раз в три недели (АС® Т). Это указывает на возможность, что терапевтические преимущества, достигающиеся за счет перехода от существующей стандартной схемы на любую из плотнодозных схем, могут быть меньшими по сравнению с теми, на которые указывает анализ основных эффектов исследования 2х2.

Данные по токсичности до настоящего момента носили довольно спокойный характер. Нет указаний на повышение частоты кардиотоксических эффектов или вторичных лейкозов при использовании плотнодозных схем. Однако окончательная оценка процента лейкозов может потребовать дополнительных лет наблюдения, и для четкой оценки кардиологического риска также могут потребоваться длительные сроки наблюдения, превышающие 5 лет.

Можно высказать сожаление об отсутствии проведения оценки качества жизни среди больных, включенных в испытание INT 9741. Такие данные могли бы придать дополнительную ценность традиционному способу описания побочных эффектов лечения, усилить представление о том, что женщины при плотнодозном лечении чувствуют себя лучше. Возможно, что это также могло подчеркнуть тонкие различия между группой, в которой индивидуальные препараты применялись последовательно в плотнодозном режиме, и группой, где в плотнодозном режиме использовались комбинации.

Поскольку испытание INT 9741 дало положительный ответ на первый из поставленных вопросов, а именно на вопрос о превосходстве ускоренной химиотерапии по сравнению с химиотерапией, проводимой в обычном масштабе времени, анализ соотношения между затратами и эффективностью также дал бы ценную информацию для медицинского сообщества. Хотя имеются очевидные опасения, связанные с добавочными затратами на факторы роста, детальный анализ соотношения между затратами и преимуществами мог бы смягчить эти опасения за счет сопоставления более высоких затрат на лекарственные препараты со снижением затрат на лечение токсических проявлений и потерю продуктивности.

Возможно, наиболее справедливая критика испытания INT 9741 относится к отсутствию проспективной стратификации в отношении статуса по эстрогеновому рецептору (ER). Клинические исследования последних лет привлекли наше внимание к тому обстоятельству, что эффект адъювантной химиотерапии может значительно отличаться в подгруппах больных с ER-положительными и ER-отрицательными опухолями и может дополнительно осложняться за счет косвенных эндокринных эффектов. Двумя разительными примерами является отсутствие значительного преимущества применения схемы АС® Т в ER-положительной подгруппе в испытании CALGB 9344 [12, 13] и очень плохие результаты использования для адъювантной терапии схемы циклофосфамид/метотрексат в сочетании с фтороурацилом (CMF) у очень молодых женщин с ER-положительным заболеванием, у которых не проводится абляции яичников при данной форме лечения в отличие от предменопаузальных женщин более старшего возраста [13]. Описанное отсутствие взаимодействия между ER-статусом и результатом лечения в испытании INT 9741 не исключает наличия потенциально осложняющих переменных в подгруппе ER-положительных женщин, например более эффективной и более быстрой индукции менопаузы у молодых женщин, получающих ускоренную химиотерапию. Половина женщин в испытании INT 9741 имела возраст менее 50 лет, и у двух третей из них заболевание характеризовалось положительным ER-статусом. Было бы интересно увидеть данные по проценту бессимптомной и общей выживаемости в связи с менопаузой при более длительных сроках наблюдения в данном испытании.

По мере того, как мы постепенно уходим из области эмпирической медицины и вступаем на территорию молекулярной медицины, становится все более очевидно, что теория «один размер годится для всех» будет находить все меньше и меньше сторонников. Недавние исследования по составлению генных профилей четко подтвердили, что ER-положительный и ER-отрицательный рак молочной железы представляют собой по существу два различных заболевания [14, 15]. Более того, дополнительный анализ ER-отрицательной подгруппы показывает наличие, по крайней мере, двух подтипов: одним из них является подтип с гиперэкспрессией HER-2, другим базальный подтип. В последнем подтипе можно выявить дополнительную подгруппу, характеризующуюся гиперэкспрессией нескольких ключевых генов, участвующих в клеточной пролиферации (Sotiriou C, Neo S-Y, McShane L, et al.; рукопись представлена для публикации). Чрезвычайно заманчиво предположить, что эта подгруппа как раз и может получать максимальные преимущества за счет химиотерапии на основе использования идеологии плотных доз. К сожалению, испытание INT 9741 не обладало достаточной разрешающей способностью для анализа подгрупп, а такие анализы могут быть важными для лучшего понимания того, каким образом повысить клиническую эффективность химиотерапии вообще, и эффективность дорогостоящих плотнодозовых режимов в частности.

ЗАНИМАЕТ ЛИ ИСПЫТАНИЕ INT 9741 ОСОБОЕ МЕСТО СРЕДИ ТУМАННОГО ЛАНДШАФТА ПЛОТНОДОЗНОЙ ХИМИОТЕРАПИИ ?

В эпоху до появления таксанов большинство исследований по повышению плотности дозы химиотерапии при лечении рака молочной железы давало отрицательные результаты, но такие испытания страдали от серьезных ограничений схемы. Эти ограничения включали недостаточную разрешающую способность, асимметрию между группами в отношении типов применяемых препаратов, использование субоптимальных доз препаратов или изменение плотности применения препаратов и кумулятивных доз одновременно, что затрудняло интерпретацию результатов [16, 17]. Испытания схем с повышенной плотностью дозы при распространенном раке молочной железы были обескураживающе маломасштабными и давали отрицательный результат в отношении сроков выживания без признаков прогрессии заболевания и общего выживания, хотя эпизодически сообщалось о тенденции к улучшению ответа на лечение.

При местнораспространенном раке молочной железы относительно маломасштабные испытания, проведенные Европейской организацией по исследованию и лечению рака (EORTC) совместно с Национальным институтом рака Канады и Швейцарской группой клинических и эпидемиологических исследований в области онкологии, не смогли продемонстрировать улучшение, по сравнению с шестимесячной канадской схемой применения циклофосфамида, эпирубицина и фтороурацила для 3-месячной дозоинтенсивной и плотнодозной комбинации эпирубицин+циклофосфамид (ЕС), которая применялась в условиях поддержки Филграстимом. Оптимистический взгляд на это испытание подчеркивает близкую эффективность короткого курса лечения по сравнению с продолжительным курсом, причем при 5-летнем сроке последующего наблюдения при использовании плотнодозной стратегии не было отмечено повышенного процента кардиотоксичности или роста числа острых миелоидных лейкозов [18].

При ранних стадиях рака молочной железы маломасштабное (N=183) и явно обладающее недостаточной разрешающей способностью испытание, ориентированное на подгруппу женщин высокого риска с количеством положительных лимфатических узлов ? 10 или экстракапсулярной инвазией, выявило аналогичные результаты для плотнодозовой схемы применения ЕС и схемы ЕС® CMF, вводимой по обычному расписанию [19]. В то же самое время несколько более крупномасштабное исследование ECOG (N=646) обнаружило тенденцию к увеличению продолжительности бессимптомного выживания при использовании плотнодозовой и частой (метрономной) схемы с использованием постоянно вводимого перорально циклофосфамида и один раз в две недели схемы: доксорубицин, винкристин и фтороурацил попеременно с вводимым раз в две недели фтороурацилом, по сравнению со стандартной американской схемой: циклофосфамид, доксорубицин и фтороурацил [20].

Исследование ECOG выявляет потенциальную трудность для концепции использования более высокой плотности дозы. Возможно, что химиотерапия, проводимая в относительно малых дозах, однако более часто, в режиме «метронома», может давать лучшие результаты по сравнению с ускоренной схемой один раз в две недели? Химиотерапия в режиме «метронома» получает все большее внимание в связи с данными доклинических испытаний, показывающими, что она оптимизирует антиангиогенное действие цитотоксических препаратов [21-24], и в связи с ее четко выраженной противоопухолевой эффективностью при распространенных формах рака молочной железы [25, 26]. Схема применения АС в режиме метронома на протяжении более 15 недель успешно анализировалась в исследовании SWOG [27] и скоро будет включена в элегантное проспективное рандомизирвоанное испытание, предназначенное для того, чтобы оспорить концепцию плотнодозовой химиотерапии.

Более интересные данные были получены на основе стратегии повышения плотности дозы после того, как в практику применения были введены таксаны. Хотя мы по-прежнему с интересом ожидаем результатов важных испытаний, посвященных прямому сравнению введения таксанов с интервалом в три недели и с интервалом в одну неделю при распространенных и ранних формах рака молочной железы, интересные результаты были получены в испытаниях по предоперационной химиотерапии; они указывают на потенциальное клиническое превосходство паклитаксела, вводимого согласно плотнодозовой схеме. В испытаниях онкологического центра М.Д. Андерсона [28] процент полных, по данным патолога, ремиссий у больных, получавших паклитаксел еженедельно по плотнодозовой схеме, почти вдвое превышал процент, отмечавшийся у больных, получавших паклитаксел по стандартной схеме один раз в три недели(25% и 15%; Р=0,01). Это наблюдение ставит еще один важный вопрос. Будет ли применение паклитаксела по схеме один раз в неделю столь же эффективным или даже лучше, чем применение паклитаксела по схеме один раз в две недели в условиях поддержки гранулоцитным колониестимулирующим фактором? К счастью, ранее уже упомянутое новаторское испытание Интергруппы/ SWOG по сравнению относительных достоинств плотнодозовой и «метрономной» химиотерапии также позволит попытаться получить ответ на этот важный вопрос.

Еще одно исследование немецкой группы обнаружило, что плотнодозовая последовательная схема применения эпирубицина и паклитаксела превосходит использование комбинации этих агентов, которые применяются в соответствии со стандартной схемой один раз в три недели. К сожалению, однако, в этом испытании использовалась комбинации интенсивности дозы и плотности дозы и не выполнялся контроль в отношении общих совокупных доз, которые были более высокими в группе, получавшей плотнодозовую схему [29].

Последним среди испытаний таксанов является достаточно большое испытание (N=913), проведенное Якишем и соавт. [30] и недавно представленное на конференции по раку молочной железы в Сан-Антонио; это испытание говорит, что не все плотнодозовые режимы улучшат получаемые у больных результаты и что экстраполяция результатов испытания INT 9741 на другие лекарственные препараты или их комбинации является потенциально рискованной. В исследовании Якиша и соавт. плотнодозовая схема доксорубицин-доцетаксел, используемая в виде четырех курсов, давала худшие результаты по сравнению с более обычной схемой последовательного применения АС->докситаксел для предоперационной химиотерапии с точки зрения полных и подтвержденных данными патолога полных ремиссий, а также с точки зрения процента случаев, когда удавалось сохранить молочную железу.

Одно из интересных исследований, в которое в настоящее время проводится набор больных, может пролить свет на по-прежнему противоречивый вопрос относительно дозовой интенсивности при применении антрациклинов. В исследовании национального онкологического института Канады МА21 проводится сравнение шести циклов применения канадской схемы циклофосфамид-эпирубицин-фтороурацил со схемами АС->Т (как она применялась в исследовании CALGB 9344) и последовательностью плотнодозовой схемы ЕС (как она применялась в ранее описанном испытании, проводимом при местнораспространенной форме рака молочной железы, которое координировалось EORTC) с последующим применением паклитаксела по схеме один раз в три недели. Различия между плотнодозовой схемой ЕС и применением таксана в обычном режиме сможет дать ответ на вопрос, существуют ли какие-либо достоинства в ускоренном применении комбинации антрациклин/циклофосфамид у более благоприятного контингента больных с операбельной формой рака молочной железы по сравнению с тем контингентом, который был предметом исследования в испытании EORTC [31].

В данный момент непонятно, обладает ли какой-либо ценностью повышение плотности дозы применения доцетаксела, однако было показано, что плотнодозовый последовательный режим применения доксорубицина/доцетаксела в полной дозе приводил к повышенному проценту тяжелых токсических эффектов в отношении кожи [32].

В совокупности имеющиеся на сегодняшний день данные показывают, что преимущество последовательной плотнодозовой схемы лечения может быть специфическим для паклитаксела; данные в отношении доцетаксела являются слишком ограниченными и субоптимальными по своему характеру, а данные по антрациклинам не являются убедительными.

ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОЕ ПРИМЕНЕНИЕ ИНДИВИДУАЛЬНЫХ АГЕНТОВ ИЛИ КОМБИНИРОВАННАЯ ТЕРАПИЯ?

Второй вопрос, который был поставлен перед испытанием INT 9741, а именно вопрос о потенциальном превосходстве последовательного применения индивидуальных препаратов по сравнению с их комбинированным применением, до сегодняшнего дня получал отрицательный ответ. Это не означает, что неправильна концепция: по современным стандартам INT 9741 является относительно маломасштабным испытанием, и в нем могло быть не замечено небольшое, но все же достоверное клиническое преимущество. Весьма вероятно, что проводящиеся в настоящее время или недавно завершенные адъювантные испытания эпохи таксанов смогут дать определенный ответ на данный вопрос после проведения метаанализа. Действительно, в такие испытания было включено около 10 000 женщин, что подчеркивает выраженный интеерс онкологов к данному вопросу [33]. Далее, то обстоятельство, что последовательные схемы, вероятно, дают такую же эффективность, но лучший профиль токсичности, является важной информацией, полученной в исследовании INT 9741. Следует, однако, отметить, что в эпоху до таксанов испытание SWOG 0137 не смогло продемонстрировать ожидавшееся 30%-ное увеличение времени бессимптомного выживания при использовании последовательных повышенных доз доксорубицина/циклофосфамида по сравнению с их комбинированным применением, а последовательная схема лечения обладала большей токсичностью [34]. Во время эпохи таксанов и при распространенном заболевании исследование ECOG продемонстрировало сходные цифры по выживаемости для схемы последовательного применения паклитаксел/доксорубицин (или обратной последовательности) при сравнении с комбинированным использованием этих препаратов [35]. 

КАКИЕ ВЫВОДЫ ИЗ ИССЛЕДОВАНИЯ INT 9741 ВАЖНЫ ДЛЯ ОНКОЛОГИЧЕСКОГО СООБЩЕСТВА?

Для онкологов, занимающихся клиническими исследованиями, вывод заключается в том, что выбор химиотерапевтического препарата не является единственным путем вперед. График применения препаратов представляет собой важную переменную, помимо вопроса о времени и продолжительности химиотерапии, что также может играть определенную роль, однако до настоящего времени этот вопрос исследован недостаточно. В настоящее время наша задача заключается в том, чтобы подтвердить имеющиеся данные независимо, в рамках гораздо более крупномасштабных испытаний, которые позволят выявить подгруппы, в которых могут обнаружиться значительные преимущества за счет подхода, основанного на увеличении плотности дозы.

На основании индивидуального испытания на 2000 женщин клиницистам не было бы разумным на практике принять схему ускоренной химиотерапии для всех больных с раком молочной железы, в группе высокого риска. Тем не менее, ожидая дополнительных данных, индивидуализированное применение таких плотнодозовых режимов, которые использовались в испытании INT 9741 для женщин из групп высокого риска, особенно для тех, которые не могут рассчитывать на положительные эффекты адъювантной эндокринной терапии, не является чем-то неразумным, при условии, что женщин информируют в отношении тех неопределенностей, которые связаны с соотношением между риском и положительными результатами для плотнодозовой терапии. Последним, но безусловно не менее важным выводом является то, что экстраполяция результатов испытания INT 9741 на другие препараты или комбинации препаратов может быть опасной и вредной.

В общем и целом, Цитрона и его коллег можно поздравить с тем, что они провели в известном смысле эпохальное испытание адъювантной терапии при раке молочной железы. Это испытание символизирует прочный союз математики и химиотерапии рака молочной железы после пятнадцати лет существовавшего между ними романа. Будущее покажет, заключен ли этот союз на всю оставшуюся жизнь.

Литература
1. Citron ML, Berry DA, Cirrincione C, et al: Randomized Trial of Dose-Dense Versus Conventionally Scheduled and Sequential Versus Concurrent Combination Chemotherapy as Postoperative Adjuvant Treatment of Node-Positive Primary Breast Cancer: First Report of Intergroup Trial C9741/Cancer and Leukemia Group B Trial 974. J Clin Oncol 21:XXX-XXX, 2003
2. Norton L, Simon R: The Norton-Simon hypothesis revisited. Cancer Treat Res 70:163-169, 1986
3. Skipper HE: Kinetics of mammary tumor cell growth and implications for therapy. Cancer 28:1479-1499, 1971
4. Norton L: The critical concepts and the emerging role of taxanes in adjuvant therapy. Oncologist 6:30-35, 2001 (suppl)
5. Hudis C, Seidman A, Baselga J, et al: Sequential dose-dense doxorubicin, paclitaxel, and cyclophosphamide for resectable high-risk breast cancer: Feasibility and efficacy. J Clin Oncol 17:93-100, 1999
6. Nistico C, Garufi C, Barni S, et al: Phase II study of epirubicin and vinorelbine with granulocyte colony-stimulating factor: A high-activity, dose-dense weekly regimen for advanced breast cancer. Ann Oncol 10:937-942, 1999
7. Razis E, Dimopoulos A-M, Bafaloukos D, et al: Dose-dense sequential chemotherapy with epirubicin and paclitaxel in advanced breast cancer. Cancer Invest 19:137-144, 2001
8. Von Minckwitz G, Costa SD, Raab G, et al: Dose-dense doxorubicin, docetaxel, and granulocyte colony-stimulating factor support with or without tamoxifen as preoperative therapy in patients with operable carcinoma of the breast: A randomized, controlled, open phase IIB study. J Clin Oncol 19:3506-3515, 2001
9. Fountzilas G, Papadimitriou C, Aravantinos G, et al: Dose-dense sequential adjuvant chemotherapy with epirubicin, paclitaxel and CMF in high-risk breast cancer. Oncology 60:214-220, 2001
10. Fornier MN, Seidman AD, Theodoulou M, et al: Doxorubicin followed by sequential paclitaxel and cyclophosphamide versus concurrent paclitaxel and cyclophosphamide: 5-year results of a phase II randomized trial of adjuvant dose-dense chemotherapy for women with node-positive breast carcinoma. Clin Cancer Res 7:3934-3941, 2001
11. Untsch M, Von Koch F, Crohns C, et al: Dose-dense and sequential strategies in adjuvant breast cancer therapy. Oncology 15:14-20, 2001 (suppl)
12. Henderson IC, Berry DA, Demetri GD, et al: Improved outcomes from adding sequential paclitaxel but not from escalating doxorubicin dose in an adjuvant chemotherapy regimen for patients with node-positive primary breast cancer. J Clin Oncol (in press)
13. Piccart MJ, Goldhirsch A, Gelber D: Controversies in adjuvant systematic therapy of breast cancer: Introduction. ASCO Educational Book, Spring:138-143, 2002
14. Sorlie T, Perou CM, Tibshirani R: Gene expression patterns of breast carcinomas distinguish tumor subclasses with clinical implications. Proc Natl Acad Sci U S A98:10869-10874, 2001
15. Gruvberger S, Ringner M, Chen Y, et al: Estrogen receptor status in breast cancer is associated with remarkably distinct gene expression patterns. Cancer Res 61:5979-5984, 2001
16. Biganzoli L, Piccart MJ: The bigger the better? Or what we know and what we still need to learn about anthracycline dose per course, dose density and cumulative dose in the treatment of breast cancer. Ann Oncol 8:1177-1182, 1997
17. Fizazi K, Zelek L: Is 'one cycle every three or four weeks' obsolete? A critical review of dose-dense chemotherapy in solid neoplasms. Ann Oncol 11:133-149, 2000
18. Therasse P, Mauriac L, Jassem J, et al: Final results of a randomized phase III trial comparing cyclophosphamide, epirubicin, and fluorouracil with dose-intensified epirubicin and cyclophosphamide plus filgrastim in locally advanced breast cancer: A EORTC-NCIC-SAKK muticenter study. J Clin Oncol 21:843-850, 2003
19. Untch M, Thomssen C, Steffen K, et al: Five year results of a randomized multicenter dose intense (DI-EC) study with epirubicin (E) and cyclophosphamide (C) in high risk breast cancer patients: A treatment of short duration with comparable efficacy to conventional chemotherapy. Breast Cancer Res Treat 76:S158, 2002 (suppl, abstr 641)
20. Fetting J, Gray R, Fairelough D: Sixteen-week multidrug regimen versus cyclophosphamide, doxorubicin, and fluorouracil as adjuvant therapy for node-positive, receptor-negative breast cancer: An intergroup study. J Clin Oncol 16:2382-2391, 1998
21. Browder T, Butterfield CE, Kraling BM, et al: Antiangiogenic scheduling of chemotherapy improves efficacy against experimental drug-resistant cancer. Cancer Res 60:1878-1886, 2000
22. Klement G, Baruchel S, Rak J, et al: Continuous low-dose therapy with vinblastine and VEGF receptor-2 antibody induces sustained tumor regression without overt toxicity. J Clin Invest 105:R15-24, 2000
23. Gately S, Kerbel R: Antiangiogenic scheduling of lower dose cancer chemotherapy. Cancer J 7:427-436, 2001
24. Mross K: Anti-angiogenesis therapy: Concepts and importance of dosing schedules in clinical trials. Drug Resist Update 3:223-235, 2000
25. Seidman AD, Hudis CA, Albanel J, et al: Dose-dense therapy with weekly 1-hour paclitaxel infusions in the treatment of metastatic breast cancer. J Clin Oncol 16:3353-3361, 1998
26. Colleoni M, Rocca A, Sandri MT, et al: Low-dose oral methotrexate and cyclophosphamide in metastatic breast cancer: Antitumor activity and correlation with vascular endothelial growth factor levels. Ann Oncol 13:73-80, 2002
27. Ellis GK, Livingston RB, Gralow JR, et al: Dose-dense anthracycline-based chemotherapy for node-positive breast cancer. J Clin Oncol 20:3637-3643, 2002
28. Green MC, Buzdar AU, Smith S, et al: Weekly paclitaxel followed by FAC as primary systemic chemotherapy of operable breast cancer improves pathologic complete remission rates when compared to every 3-week P therapy followed by FAC: Final results of a prospective phase III randomized trial. Proc Am Soc Clin Oncol 21:35a, 2002 (abstr 135)
29. Untch M, Konecny G, Ditsch N, et al: Dose-dense sequential epirubicin-paclitaxel as preoperative treatment of breast cancer: Results of a randomized AGO study. Proc Am Soc Clin Oncol 21:34a, 2002 (abstr 133) 
30. Jackisch C, Von Minckwitz G, Raab G, et al: Primary endpoint analysis of the Geparduo-study-preoperative chemotherapy (PCT) comparing dose-dense versus sequential Adriamycin/docetaxel combination in operable breast cancer. Breast Cancer Res Treat 76:S50, 2002 (suppl, abstr 152)
31. Trudeau ME: Optimizing adjuvant breast cancer chemotherapy: Rationale for the M. A. 21 study. Oncology 15:7-13, 2001 (suppl 7) 
32. Ferreira Filho AF, Crown J, Cardoso F, et al: 3-Year results of docetaxel-based sequential and combination regimens in the adjuvant therapy of node-positive breast cancer: A pilot study. Anticancer Res 22:2471-2476, 2002
33. Piccart MJ, Cardoso F, Di Leo A, et al: Areas of controversy in th adjuvant systemic therapy of endocrine-nonresponsive breast cancer. ASCO Educational Book, Spring:144-155, 2002
34. Haskell CM, Green SJ, Sledge GW, et al: Phase III comparison of adjuvant high-dose doxorubicin plus cyclophosphamide (AC) versus sequential doxorubicin followed by cyclophosphamide (A 3 C) in breast cancer patients with 0-3 positive nodes (Intergroup 0137). Proc Am Soc Clin Oncol 21:36a, 2002 (abstr 142)
35. Sledge GW, Neuberg D, Bernardo P, et al: Phase III trial of doxorubicin, paclitaxel, and the combination of doxorubicin and paclitaxel as front-line chemotherapy for metastatic breast cancer: An Intergroup trial (E11913). J Clin Oncol (in press)