В литературе имеется несколько конкурирующих между собой моделей распространения опухолей, начиная от концепции фильтрования через лимфатические узлы Халстеда до концепции системного распределения Фишера и компромиссной теории Хеллмана, который находит положительные стороны в этих крайних точках зрения. То, насколько полезным является картирование “сторожевого” лимфатического узла, поддерживает старую точку зрению Халстеда, а возможность системного рецидивирования у больных с отрицательными лимфатическими узлами поддерживает точку зрения Фишера, однако все модели приходят к выводу, что нерегионарные метастазы являются причиной большинства летальных исходов от рака молочной железы (РМЖ). В связи с этим на протяжении последних нескольких десятилетий мы сосредоточили значительные усилия на разработке более эффективных системных методов лечения в дополнение к локорегионарной терапии.

Результаты клинических испытаний системной терапии первичных опухолей молочной железы цитотоксическими лекарственными препаратами, рассмотренные индивидуально или совокупно в рамках мета-анализа, позволили сформулировать ряд четких принципов, на которых мы можем основывать наши подходы на будущее. Так, по данным, полученным на срок через 10 лет после начала лечения или более, применение нескольких препаратов на протяжении по крайней мере 4 месяцев улучшает общее выживание, а также увеличивает продолжительность периода без признаков заболевания. Большая продолжительность лечения (до 2 лет) не приводит к дальнейшему улучшению результатов. Положительные результаты наиболее четко проявляются в виде снижения годичной вероятности рецидива или летального исхода. Положительный эффект наблюдается во всех возрастных группах, но особенно выражен у более молодых больных. Не отмечается повышения частоты летальных исходов, связанных с другими опухолями (не опухолями молочной железы). Комбинации, включающие антрациклин, являются немного более активными (на 12%), чем комбинированные схемы (например, циклофосфамид, метотрексат, 5-фторурацил; CMF) без антрациклина. Предоперационная химиотерапия не дает каких-либо преимуществ с точки зрения контроля заболевания в отдаленных локализациях по сравнению с (обычной) постоперационной химиотерапией, а дозы циклофосфамида, превышающие 600 мг/м², не дают  каких-либо дополнительных терапевтических преимуществ.

Задача, стоящая перед врачом-исследователем, заключается в том, как можно дополнительно улучшить эти результаты. Маловероятно, чтобы при данном состоянии наших знаний в этой области продуктивными оказались чисто эмпирические исследования. Поэтому важно сформулировать какие-то теоретические построения, суммирующие имеющиеся на сегодняшний день наблюдения и дающие рамочные основы для создания и интерпретации новых подходов.

В этой лекции описаны некоторые американские исследования по адъювантной системной цитотоксической терапии в контексте такого теоретического подхода. Множество данных указывает на то, что экспериментальные опухоли растут в соответствии с сигмоидной (S-образной) кинетикой, а не в соответствии с неограниченной экспоненциальной кинетикой, типичной для роста in vitro. Опухоли человека также характеризуются S-образной кинетикой, что легко продемонстрировать путем анализа статистических графиков времени до наступления рецидива заболевания и времени до летального исхода. На основании этой модели можно видеть, что результаты системного цитотоксического лечения в типичном случае соответствуют уменьшению нагрузки опухоли на организм по крайней мере на 99%. Нет нужды высказывать предположение о том, что при этом больной фактически излечивается от рака (в смысле полного уничтожения всех жизнеспособных клеток) для наступления наблюдаемых эффектов, поскольку задержка в сроке до наступления рецидива, связанная с такой степенью уменьшения объема опухоли, окажется достаточной. По существу, это означает, что нет необходимости в уничтожении всех клеток до последней для получения четких клинических результатов, и что если бы удалось достичь дополнительной гибели раковых клеток (даже не говоря об излечении), результаты были бы еще более обнадеживающими.

Современные американские испытания как раз касаются этой последней возможности, даже если в этих испытаниях в явной форме не признается стоящая за этой возможностью теоретическая основа. Действительно, результаты испытаний можно трактовать с точки зрения той модели роста и регрессии опухоли, которая основана на S-образной кинетике. Эта модель увязывает наблюдения о цитотоксическом эффекте в случае экспериментальной лейкемии с более сложной концепцией роста тканей млекопитающих.В случае лейкемии мышей скорость роста общей популяции клеток строго пропорциональна числу клеток, таким образом большее количество клеток всегда растет быстрее, чем меньшее количество клеток. В случае S-образной кинетики роста, в отличие от сказанного, относительная скорость роста (скорость роста, отнесенная к размеру популяции) всегда уменьшается по мере того, как численность популяции возрастает. (Теоретически фактическая скорость роста стремится к нулю для очень больших популяций, так что может оказаться достижимым “размер популяции, соответствующий плато”. Действительно, у взрослых лиц нормальные органы увеличиваются в размерах очень медленно. Опухоль, однако, обычно приводит к летальному исходу задолго до достижения ею теоретического максимального размера.) Следствием этого характера роста является то, что когда за счет лечения цитотоксическим препаратом уменьшается популяция раковых клеток, возобновление популяции может происходить очень быстро, что уничтожает значительную часть положительных результатов, если между эпизодами лечения проходит слишком много времени. Очевидно, что существуют две стратегии, которые могут преодолеть затруднение, связанное с необходимостью добиться гибели максимального количества клеток. Первая из них заключается в том, чтобы сблизить во времени сеансы лечения, например, за счет использования гранулоцитного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ), который ускоряет восстановление гранулоцитов. Второй подход заключается в том, чтобы избегать снижения интенсивности клеточной гибели за счет чередования циклов химиотерапии, не дающих перекрестного реагирования, или за счет использования комбинации с недостаточными дозами всех или нескольких из цитотоксических компонентов. В соответствии с этой моделью, один препарат или комбинация препаратов следует использовать на протяжении возможно более короткого времени, достигая максимальной циторедукции, а затем переводить больного на другой препарат или комбинацию. Оба эти подхода были названы схемой “плотнодозового лечения”, что отличает их от более распространенного метода повышения интенсивности дозы, который связан просто с увеличением доз. Второй план добавляет концепцию последовательной терапии в качестве средства увеличения плотности дозы.

Что касается увеличения доз, то отрицательный результат, полученный при использовании циклофосфамида, о котором сообщалось в проекте NSABP, указывал на то, что в отношении ожидаемых положительных результатов могут существовать определенные пределы. Это соответствует данным о S-образной кинетике роста, о которых мы говорили выше, поскольку субкуративное применение лекарственных препаратов через достаточно большие промежутки времени вполне может становиться неэффективным за счет быстрого разрастания опухоли из малых объемов при ее росте в соответствии с S-образной кинетикой. Относятся ли аналогичные соображения к ультравысокодозовой однокурсовой химиотерапии с использованием поддержки кроветворными стволовыми клетками, неизвестно. Ответ на этот вопрос может быть получен после завершения проспективных рандомизированных испытаний, которые в настоящее время находятся в фазе близкой к проведению анализа. В этой связи будут обсуждаться результаты, полученные в испытании CALGB. 

Одним из испытаний, которое является особенно подходящим для анализа этих теоретических соображений, является американское испытание Интергруппы CALGB 9344. В этом испытании 3170 больных женщин с заболеванием на стадии II и с положительными лимфатическими узлами были рандомизированы в постоперационном периоде на лечение комбинацией доксорубицин+ циклофосфамид (четыре курса), причем использовались три различные дозы доксорубицина. После этого половине больных, выбранных статистически случайным образом, был назначен ТАКСОЛ в обычной дозе по обычному графику (четыре курса), остальные больные не получали такого дополнительного лечения. Первый предварительный анализ результатов этого испытания был проведен в апреле прошлого года, к тому времени уже было зарегистрировано 450 случаев рецидива заболевания. Анализ не выявил никаких различий между группами в отношении дозы доксорубицина. Однако, все участники испытания с удивлением отметили, что последующее применение ТАКСОЛА обеспечило преимущество в плане продолжительности периода без признаков заболевания и в плане общей выживаемости; согласно данным последующего дополнительного анализа, это преимущество сохраняется до сегодняшнего дня. ТАКСОЛ снизил процент рецидивирования и летальных исходов на 20-25%, что эквивалентно положительному результату, достигаемому при химиотерапии по схеме CMF по сравнению с отсутствием всякого лечения. Соответственно, с учетом небольшого дополнительного преимущества от применения доксорубицина по отношению к схеме CMF, эффективность схемы АС с последующим применением ТАКСОЛА в этом испытании более чем вдвое превышала эффективность схемы CMF в плане предотвращения рецидивирования и летальных исходов. Эти данные были представлены на заседании Американского общества клинических онкологов (ASCO) в мае 1998 г. Результаты испытания сходной схемы лечения (без варьирования дозы доксорубицина), проведенного NSABP, ожидаются с большим интересом, особенно в связи с незапланированным анализом подгрупп, выделенных на основании статуса эстрогеновых рецепторов (ЭР), статуса HER-2 и использования тамоксифена. Другие исследования NSABP, в которых в качестве препарата из группы таксанов используется докситаксел, основаны на аналогичном принципе последовательного применения препаратов и на идее предоперационного использования химиотерапии, что может дать преимущества с точки зрения местного лечения заболевания без того, чтобы ставить под угрозу его системный контроль.

Данные исследования CALGB 9344 были подвергнуты повторному анализу летом 1999 г. в ходе подготовки к представлению в Управление продуктов питания и лекарственных средств США (FDA). Положительные результаты, представленные ранее на заседании ASCO, были подтверждены, результатом чего было утверждение ТАКСОЛА для использования в ходе адъювантной терапии в США для всех больных с заболеванием, характеризующимся положительными лимфатическими узлами. Мы также располагаем результатами этого анализа в отношении подгрупп больных с различным статусом  эстрогеновых рецепторов.

Отметим, что испытание CALGB 9344 было спланировано под влиянием целого ряда испытаний, которые были ранее проведены в Онкологическом центре Слоун-Кэттеринг (Нью-Йорк) и которые привели к созданию схемы АТС. В рамках этой схемы три агента, а именно доксорубицин (А), ТАКСОЛ (Т) и циклофосфамид (Ц), применяются в условиях максимальной плотности дозы; эти препараты используются в виде индивидуальных агентов с интервалом в две недели (на фоне Г-КСФ). На основании  обнадеживающих предварительных отчетов (без контроля) американская Интергруппа (возглавляемая SWOG) проводит сравнение этой схемы с небольшой модификацией с классической схемой индукции-интенсификации, в которой используется высокодозовая химиотерапия и применяются стволовые клетки. 

Американская Интергруппа только что завершила набор больных в испытание, которое запланировано как продолжение CALGB 9344. В этом испытании, которое также координируется CALGB, использована схема 2х2; одна из подгрупп получает схему АС, затем ТАКСОЛ, другая – схему АТС в последовательном режиме; в другой части испытания проводится сравнение двух графиков введения: раз в три недели или раз в две недели. Дозы препарата были выбраны на основании тех результатов, о которых говорилосьвыше, а также данных испытания CALGB, указывающих на отсутствие серьезных преимуществ использования доз ТАКСОЛА более 175 мг/м². Доза доксорубицина установлена на уровне 60 мг/м² (минимальная и столь же эффективная доза, по данным испытания CALGB 9344), а циклофосфамид используется в дозе 600 мг/м². Преимуществом этого испытания является то, что любой результат будет  теоретически интересным и практически полезным. Если график введения препарата один раз в две недели даст лучшие результаты, то это поддержит концепцию плотнодозового лечения. Если будет доказано превосходство схемы АС?Т над схемой АТС (или наоборот), то эти выводы будут тщательно проработаны методом кинетического анализа. Если все четыре группы дадут аналогичные результаты, то клиницисты будут иметь в своем распоряжении несколько отличных схем лечения, из которых они смогут делать выбор. Вариант АТС особенно легко сочетается с использованием биологических агентов, так что если эта схема будет по крайней мере сравнима по эффективности с другими схемами, то она станет хорошей платформой для дальнейших клинических экспериментов.

В настоящее время схема АС с последующим применением препарата из группы таксанов является основой для проведения всех (за исключением одного) испытаний Американской Интергруппы следующего поколения. Группа ECOG координирует испытания по РМЖ с положительными лимфатическими узлами и негативному по признаку HER-2. В рамках этого испытания будет использоваться схема АС, после которой будет применяться ТАКСОЛ или докситаксел. Другая группа (NCCTG) будет координировать испытания по РМЖ с положительными лимфатическими узлами и положительным тестом на HER-2. В этом испытании после схемы АС будет применяться ТАКСОЛ или ТАКСОЛ в сочетании с трастузумабом с дальнейшим последовательным применением трастузумаба или АС, после чего ТАКСОЛ будет применяться индивидуально с последующим применением трастузумаба. Группа CALGB проведет испытание РМЖ на стадии III (положительный статус HER-2), когда АС будет применяться в предоперационном периоде (в комбинации с дексразоксаном или без него с целью снижения кардиотоксичности) с последующим применением ТАКСОЛА (еженедельно для достижения максимальной плотности дозы) в сочетании с трастузумабом или без него, после чего будет проведена хирургическая операция и лучевая терапия, и далее в одной из групп будет последовательно применяться трастузумаб, а во второй группе трастузумаб применяться не будет. Это последнее испытание ответит на ряд актуальных вопросов, включая безопасность применения ТАКСОЛА и трастузумаба после применения схемы АС и вопросы повышения эффективности. Единственным исключением из общей схемы АС?Т будет координируемое ECOG испытание доксорубицина в сочетании с доцетакселом в сравнении доксорубицина в сочетании с циклофосфамидом у больных с хорошим прогнозом (количество пораженных подмышечных лимфатических узлов 0—3); набор больных в это испытание только что завершен.

Все эти испытания создают теоретическую основу для безопасного включения новых агентов в схемы адъювантной терапии, одновременно обеспечивая максимальные возможности для лечения антимитотическими препаратами в плане циторедукции. Использование трастузумаба явится моделью для дальнейшего включения  антибиологических препаратов в схемы лечения. Все агенты, описанные в первом сообщении, являются потенциально применимыми в соответствии с этим подходом, который, по мнению многих, возвещает о новой волне значительных успехов в лечении первичного РМЖ.