Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы

Новые принципы цитотоксической системной терапии первичного рака молочной железы

Л. Нортон
Медицинский колледж Вайль Корнельского Университета,
Кафедра клинической онкологии Онкологического центра Слоун-Кеттеринг, Нью-Йорк, США

Более сорока лет тому назад впервые были начаты испытания алкилирующих агентов, с тех пор в области системной терапии рака молочной железы (РМЖ) был достигнут значительный прогресс. В основе двух важнейших достижений, а именно использования гормональных методов лечения и применения трастузумаба, лежит парадигма прицельного воздействия на молекулы, связанные со злокачественным фенотипом. Первый из этих подходов касается использования препаратов, связывающихся с эстрогеновыми рецепторами (примером такого препарата является тамоксифен), или агентов, которые лишают рецептор возможности взаимодействовать с эндогенным эстрогеном (например, ингибиторы ароматазы). Второй подход касается использования моноклонального антитела для инактивации рецептора HER-2, который иногда (в 25% случаев) обнаруживает гиперэкспрессию в опухоли молочной железы. HER-2, представитель семейства рецепторов эпидермального фактора роста, принимает участие в каскаде тирозин-киназы, который начинается на клеточной мембране и обеспечивает транскрипционный контроль различных молекул, оказывающих регулирующее воздействие на рост. Однако в биологии злокачественного роста существуют и многочисленные другие мишени противоопухолевых препаратов, несмотря на то, что большинство таких препаратов также активны в отношении нормально делящихся клеток. Например, мишенью ТАКСОЛА являются микротрубочки, которые необходимы для многих нормальных процессов в организме. Почему препараты, воздействующие на такие универсальные процессы, обладают специфическим противораковым эффектом, является одной из величайших загадок современной биологии.
Принято считать, что за исключением двух конкретных примеров, гормонотерапии и использования трастузумаба, большая часть наших успехов в области лечения онкологических заболеваний основана на эмпирическом подходе, а вовсе не на рациональном создании лекарств. Мне представляется, что такая точка зрения является типичным примером искажения истории и несправедлива по отношению к нашим предшественникам в области медицинской онкологии. Подходы, основанные на экстраполяции результатов, полученных в других областях знаний, не являются новой концепцией, несмотря на то, что научный арсенал на протяжении последних нескольких лет необыкновенно обогатился. Экстраполяционные и клинические исследования всегда стараются использовать наивысший уровень научного понимания своего времени, даже если по современным меркам это понимание представляется примитивным. Более того, можно с уверенностью утверждать, что сегодняшняя наука в ближайшем будущем также будет казаться примитивной, но это не означает, что мы неразумны в своих научных изысканиях. Нас должно вдохновлять понимание того, что значительный прогресс достигнут без удовлетворительного понимания биологии. Наши возможности будут постоянно расширяться и наш оптимизм будет расти по мере того, как расширяются наши знания в области регуляции митоза, апоптоза, биологии стромы и сосудов, иммунных механизмов и тысячи других вопросов, имеющих огромное потенциальное значение.
На сегодняшний день мы установили ряд ключевых фактов, касающихся системной цитотоксической терапии:

Химиотерапия может убивать раковые клетки

Большинство клеток обладает резистентностью к определенным препаратам

Некоторые клетки являются резистентными ко всем имеющимся в настоящее время препаратам, используемым в терапевтических дозах

Сочетанная химиотерапия увеличивает продолжительность ремиссии

Последовательная химиотерапия улучшает общую продолжительность периода, в течение которого заболевание удается контролировать

Выход в ремиссию означает контроль симптомов заболевания, и улучшение выживания

Использование адъювантной терапии увеличивает продолжительность периода без признаков заболевания и общую выживаемость

В условиях клинического применения препарата кривая доза-эффект не обязательно имеет строго восходящий характер.

Мы также определили целый ряд областей, в которых требуется улучшение уровня наших знаний:

Как конкретно действует химиотерапия?

Как мы можем предсказать ремиссию?

Что собой представляет оптимальная схема лечения (дозы и график введения)?

Как мы можем обеспечить максимальную эффективность при минимальной токсичности?

Каким образом мы наилучшим образом можем применить наше знание биологии опухоли и организма для оптимизации клинических результатов?

На основании кинетических моделей можно предположить, что одним из недостатков цитотоксического лечения, нацеленного на клеточный митоз, является быстрое разрастание опухолевых клеток после субкуративной терапии. Как будет показано на основе компьютерного моделирования, эту проблему невозможно преодолеть с помощью простого приема наращивания доз. Созданные в последнее время математические модели показали, что фрактальная геометрия рака может быть источником серьезных осложнений в этом отношении. Однако можно попытаться использовать фактор фрактальной структуры как позитивный, если помимо цитотоксической терапии обратиться к методам лечения, направленным на подавление ангиогенеза и действующим на внеклеточный матрикс. Теория позволяет предположить, что действительно эффективная форма лечения может потребовать комбинированного воздействия на множественные компоненты злокачественного фенотипа. Например, трастузумаб, человеческий вариант мышиного моноклонального антитела 4D5 (который связывается с рецептором HER-2 и инактивирует его) связывается с HER-2 с высокой аффинностью. При клиническом использовании в качестве монопрепарата трастузумаб обладает слабой активностью в отношении рака молочной железы, давая не более 20% ремиссий в случаях с 2+ или более высокой, по данным иммуногистохимического анализа, экспрессией HER-2 (пока подобные исследования были проведены только на таких больных). Поскольку у 25% всех первичных больных отмечается определенная степень гиперэкспрессии, было целесообразно спланировать испытание таким образом, чтобы изучить способность трастузумаба повышать эффективность обычной химиотерапии. С этой целью группа международных исследователей начал исследование на больных с метастатической формой РМЖ, которые не получали ранее химиотерапии и у которых имела место гиперэкспрессия HER-2. Больные, не получавшие ранее лечение антрациклинами по адъювантному протоколу, были рандомизированы на лечение доксорубицином (или эпирубицином), схему доксорубицин/циклофосфамид (АС) или на схему АС в сочетании с трастузумабом. Больные, которые получали адъювантную химиотерапию на основе антрациклина, были разбиты на подгруппы, которым вводили ТАКСОЛ один раз в три недели или ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом. Когда больные завершили лечение по протоколу, те из них, которые не получали трастузумаб, могли далее быть направлены на лечение этим препаратом в сочетании с любым химиотерапевтическим агентом в рамках нерандомизированного открытого испытания. Больные в группе ТАКСОЛА имели худший прогноз по сравнению с теми больными, которые находились в группе АС по критериям статуса лимфатических узлов на момент постановки диагноза, большего процента больных, которым проводилась адъювантная терапия (98% и 47%, соответственно), (включая высокодозовую химиотерапию с защитой кроветворных стволовых клеток), а также более короткого периода, свободного от признаков заболевания.
Исследование показало, что общий процент ремиссий в группе АС составлял 42%, а в группе АС+трастузумаб – 56% (Р=0,0197). В случае применения ТАКСОЛА соответствующие цифры увеличивались от 17% до 41% (Р=0,0002). У больных, получавших АС в сочетании с трастузумабом (n=143), среднее (медиана) время до начала прогрессии заболевания составляло 7,8 месяца, в то время как для больных, получавших лечение только по протоколу АС, оно составляло 6,1 месяца (n=138) (Р=0,0004). Для группы ТАКСОЛА преимущество, связанное с трастузумабом, было еще более впечатляющим: 6,9 месяца (n=92) по сравнению с 3,0 (n=96) (Р=0,0001). (Малая продолжительность периода до прогрессии заболевания в группе, получавшей только ТАКСОЛ, вероятно связана с очень плохим прогнозом больных в этой группе. Это делает результаты, полученные в группе больных, получавших ТАКСОЛ в комбинации с трастузумабом, у которых прогноз был столь же неудовлетворительным, еще более интересными). Время до момента, когда лечение становится неэффективным, также увеличилось в результате добавления трастузумаба с 5,6 до 7,2 месяца на схеме АС и от 2,9 до 5,8 месяца в случае ТАКСОЛА; как следует из полученных данных, это привело к высокодостоверному увеличению общего выживания примерно на 25%. При лечении комбинацией трастузумаб/доксорубицин/циклофосфамид осложнения кардиотоксического характера наблюдались у 27% больных (по сравнению с 7%, которые получали только АС). Для ТАКСОЛА соответствующие цифры составляли 12% в комбинации с трастузумабом и 1% в случае монотерапии; следует помнить, что практически все больные в группе испытания, которая получала ТАКСОЛ, ранее получали лечение антрациклином по схеме адъювантной терапии. Кардиотоксичность ТАКСОЛА в сочетании с трастузумабом, значительно менее выраженная, чем кардиотоксичность комбинации антрациклин+трастузумаб, может отражать эффект “памяти” о ранее имевшей место субклинической токсичности антрациклина.
Эти результаты свидетельствуют о значительном прогрессе в лечении больных с метастатической формой рака молочной железы при гиперэкспрессии HER-2, но этим их значение не ограничивается. Выводы из полученных данных, важны для создания более совершенных форм лечения в будущем. Данное испытание показывает важность комбинированного воздействия на мишени, в данном случае таковыми являются микротубулин и HER-2. Кроме того, выбор в качестве мишени связанных с мембраной тирозинкиназ из семейства рецепторов эпидермального фактора роста является лишь одним из возможных подходов к терапевтическому воздействию на процесс передачи сигналов, связанных с митозом. Например, универсальным механизмом контроля роста клетки является путь, определяемый геном ras. Для функционирования этого гена его белковый продукт должен подвергаться в клетке процессингу под действием фермента под названием фарнезил-трансфераза. Во многих опухолях (примерно 30%) присутствует аномальный ген Ras, этот ген позволяет опухолевым клеткам ускользать от действия нормальных механизмов, контролирующих рост. Для лечения таких опухолей был разработан класс препаратов, носящих название ингибиторов фарнезил-трансферазы (ИФТ), которые являются удивительно нетоксичными для нормальных клеток. Однако опухоли молочной железы лишь в некоторых случаях имеют аномальный Ras, поэтому ранее предполагалось, что в большинстве случаев ИФТ не будут обладать противоопухолевой активностью. Тем не менее, ученые из Онкологического центра Слоун-Кеттеринг показали, что вопреки ожиданиям ИФТ действительно вызывает гибель клеток рака молочной железы, несмотря на присутствие нормального Ras, возможно потому, что ИФТ увеличивает содержание р21 и р53. Еще больший интерес вызывает выраженный синергизм между ИФТ и ТАКСОЛОМ и антителами к HER-2 и рецепторам группы эпидермальных факторов роста. Безусловно, речь идет об области, представляющей выдающийся интерес, и в настоящее время планируются соответствующие клинические исследования.
Хотя процессы регуляции митоза по-прежнему остаются основной мишенью цитотоксической медикаментозной терапии, недавние успехи в области технологии вакцин могут предвещать эру эффективной иммунотерапии. В Онкологическом центре Слоун-Кеттеринг, например, мы провели иммунизацию трех групп больных РМЖ, относящихся к определенным группам высокого риска, тремя различными пептидами MUC1, содержащими 30-32 аминокислоты (1_ повторы 20-аминокислотного повтора MUC1). У всех больных наблюдался серологический ответ на использованные для иммунизации пептиды, причем антитела обнаруживались в высоких титрах, хотя полученные сыворотки реагировали лишь в минимальной степени или вовсе не реагировали с MUC1, фиксированным на раковых клетках. Недавно стало ясно, что гликозилирование остатков серина и треонина в MUC1 может изменять или даже повышать антигенность MUC1, и оказалось возможным получить гликозилированные гликопептиды MUC1 в достаточных количествах для испытаний по клинической вакцинации, которые проводятся в настоящее время. Для аналогичной иммунологической атаки на клетках рака молочной железы существуют и многие другие мишени, и мы планируем начать многоцентровое испытание поливалентной вакцины еще до конца 2000 г.
Мы можем ожидать, что прицельная иммунотерапия будет наиболее ценной в рамках подхода, основанного на циторедукции, который в оптимальном случае использует самые последние данные, касающиеся регуляции митоза и его нарушений. Соответственно, современные исследования по клинической онкологии нацелены на некоторые из самых главных “неизвестных областей”, по мере того, как мы исследуем механизмы клетки, которые оказываются столь удачно поврежденными за счет старых и новых форм медикаментозного воздействия на митоз. Получаемые в ходе таких исследованийзнания не только помогут нам создать более эффективные лекарственные препараты, но также и выбрать наиболее эффективные формы лечения, основанные на рациональном построении профиля раковой клетки, как, например, в случае определения HER-2 и близких к нему молекул. Эти подходы в сочетании с успехами в нашем понимании кинетики роста опухолей, безусловно, приведут к улучшению терапии рака молочной железы, что и является нашей конечной целью.

Май 2003 г.