Опубликовано в журнале: Journal of Clinical Oncology, 20: 1238-1247 (2002)

Ретроспективный анализ применения карбоплатина и паклитаксела для исходной терапии второй линии по поводу рецидивирующей эпителиальной карциномы яичников: применимость к модели рака яичников как динамического заболевания

Д. С. Дизон, М.Л. Хенсли, Э.А. Пойнор, П. Саббатини, К. Агхаджанян, А. Хаммер, Э. Венкатраман и Д. Р. Сприггс

Цель исследования.

У большинства больных эпителиальным раком яичников (ЭРЯ), дающих полный ответ после химиотерапии первой линии, развивается рецидив заболевания. Для лечения больных с рецидивом заболевания при условии чувствительности к препаратам платины используется карбоплатин и паклитаксел, хотя информация в отношении ответа и выживаемости для неселектированных больных, подвергнутых лечению такой схемой, ограничена. Цель нашей работы заключалась в определении исхода у больных с ЭРЯ, получавших лечение карбоплатином и паклитакселом по поводу первого рецидива. Кроме того, попытались определить новую парадигму динамики заболевания для больных с ЭРЯ.

Больные и методы.

У 89 больных, давших полный ответ на химиотерапию первой линии с использованием препарата платины, шесть месяцев спустя после завершения химиотерапии первой линии развился рецидив заболевания, и им было назначено лечение комбинацией карбоплатин/паклитаксел в качестве терапии второй линии.

Результаты.

Для анализа выживаемости имелось 88 больных, а 66 больных можно было проанализировать в отношении ответа на лечение. Медианное время последующего наблюдения составляло 27 месяцев. В целом, ответ на лечение наблюдался в 70% случаев. Медиана времени, свободного от признаков прогрессии заболевания, для группы составляла 13 месяцев (95%-ный доверительный интервал [ДИ] от 10,7 до 13,8 месяцев). Выживаемость за 3 года составляла 72% (95%-ный ДИ от 59,4 до 86,1%). Токсичность имела ограниченный характер, и летальных исходов за счет лечения не наблюдалось. С использованием этих данных можно построить модель фаз заболевания ЭРЯ, дающую возможность провести оценку риска для переходов между клинически отличающимися категориями.

Вывод.

Повторное лечение карбоплатином и паклитакселом эффективно в качестве исходной терапии при рецидивирующем ЭРЯ. Это наблюдение должно лечь в основу рандомизированного испытания по нахождению оптимальных агентов для исходного лечения рецидива ЭРЯ у больных, потенциально чувствительных к препарату платины.

* * *

Эпителиальный рак яичников (ЭРЯ) является вторым по распространенности злокачественным гинекологическим заболеванием в Соединенных Штатах. Так в 1999 году, по имеющимся оценкам, было диагностировано 25200 новых случаев этого заболевания [1]. Общее количество летальных исходов среди женщин от эпителиального рака яичников превышает сумму летальных исходов за счет рака шейки матки и рака матки [1]. Несмотря на продолжающиеся исследования в области скрининга, у большинства больных диагноз ставится, когда заболевание у них носит уже распространенный характер. Лечение таких больных включает комбинацию хирургической циторедукции (удаление основной массы опухоли) с последующей химиотерапией. Исследование GOG-111 закрепило комбинацию цисплатина и паклитаксела в качестве стандартной химиотерапии первой линии [2]. Поскольку эта комбинация требует 24-часовой госпитализации и с учетом значительной ототоксичности, нефротоксичности и нейротоксичности, связанной с применением цисплатина, в исследовании GOG-158 цисплатин был заменен на карбоплатин, что обеспечивает эквивалентный цисплатину процент ответа, но лучший профиль токсичности [3, 4]. Совместный анализ семи испытаний, проведенных по фазе I/II, по оценке комбинации карбоплатина и паклитаксела, показал, что средний процент ответа на лечение этой схемой составляет 81,4%, а полный ответ наблюдается у 47,2% больных. Это является еще одним указанием на эквивалентность этой схемы и комбинации цисплатин/паклитаксел при лечении первой линии больных с раком яичников [5].

Несмотря на высокий процент ответа на лечение первой линии, у большинства больных заболевание рецидивирует и, в конечном счете, они погибают от прогрессирующего заболевания. Варианты лечения рецидивирующего заболевания расширились в связи с появлением нескольких активных агентов для терапии второй линии. Однако ни один из агентов второй линии не дает излечения. Период без лечения (ПБЛ) после лечения первой линии считается предиктором ответа на повторное лечение схемой, содержащей препараты платины [6-8], хотя более последние данные указывают, что этот параметр может и не быть независимым фактором [9]. Принято считать, что больные, у которых ПБЛ составляет менее 12, от 12 до 24 и более 24 месяцев, дают в дальнейшем процент ответа, равный 26%, 33% и 77%, соответственно. На основании этих данных карбоплатин часто используется в качестве исходного лечения второй линии у женщин, давших рецидив после продолжительного ПБЛ. Далее, доказанной активностью при рецидивировании рака яичников обладает паклитаксел в форме монотерапии [10, 11]. С учетом того, что комбинация карбоплатина и паклитаксела считается в настоящее время стандартной терапией первой линии, оба эти агента были использованы для лечения женщин с рецидивирующей формой заболевания. Правда, данные, касающиеся конечного результата у женщин, получавших лечение комбинацией карбоплатин/паклитаксел по поводу рецидивирующего рака яичников, немногочисленны. Мы описываем использование карбоплатина и паклитаксела в качестве исходного лечения второй линии у женщин с рецидивирующим ЭРЯ, раком фаллопиевых труб или первичным перитонеальным раком (ППР), которые исходно лечились схемой, содержащей препарат платины. Цель настоящего испытания заключалась в том, чтобы определить процент ответа на лечение, продолжительность срока без признаков заболевания, и общую выживаемость. Кроме того, мы хотели включить данные настоящего ретроспективного анализа в новую модель фаз заболевания для ЭРЯ, принимающую во внимание повышенную продолжительность выживания после достижения последовательных ответов.

Как ППР, так и опухоли фаллопиевых труб отвечают на лечение комбинацией паклитаксела и препарата платины клинически сходным образом [12-14]. С учетом схожести этих заболеваний с раком яичников в плане лечения и ответа на него, они включены в настоящий анализ.

БОЛЬНЫЕ И МЕТОДЫ

Больные с рецидивом ЭРЯ, ППР или раком фаллопиевой трубы, оценка которых проводилась в нашем центре в период с октября 1993 года по март 2000 года, были выявлены на основании нашей базы данных. В когорту включали всех больных, удовлетворявших следующим критериям: (1) гистологически подтвержденный диагноз ЭРЯ, ППР или рака фаллопиевой трубы; (2) исходное лечение на схеме, содержащей препарат платины; (3) достижение полного клинического ответа, определяемого как нормализация рентгенологических данных , СА-125 и данных физического обследования после лечения первой линии по крайней мере на шесть месяцев; (4) подтверждение рецидива на основании клинических, гистологических, биохимических или рентгенологических измерений; и (5) исходное лечение рецидива заболевания карбоплатином и паклитакселом. Больные, получавшие лечение этой комбинацией во время второго или последующих рецидивов, не были включены в настоящий анализ.

Диагноз рецидива заболевания был подтвержден гистологически у некоторых больных, однако это не было формальным требованием. Больные с опухолью, которую можно было измерить в двух направлениях с помощью компьютерной томографии (КТ) или других рентгеновских методов, считались «измеримыми». Для этих больных полный ответ на лечение второй линии определялся как исчезновение всех признаков заболевания, по крайней мере, на один месяц. Частичный ответ определялся как уменьшение, по крайней мере, на 50% для взаимно перпендикулярных диаметров самой большой опухолевой массы, по крайней мере, на один месяц. Прогрессия заболевания определялась как увеличение на 50% или более в размере ранее выявленных опухолей или появление новых опухолей на протяжении периода наблюдения. Больные, которым был поставлен диагноз рецидива на основе увеличения СА-125 более, чем на 100 ед./мл, в отсутствие поддающейся измерению опухоли, считались пригодными для оценки. Нормализация ранее повышенных значений СА-125 (до значений <35 ед./мл) рассматривалась как признак полного клинического ответа.

Больные, давшие снижение уровня СА-125, по крайней мере, на 50%, но без нормализации, считались давшими частичный ответ. Все прочие ответы считались признаками стабильного заболевания. Увеличение ранее зарегистрированного уровня СА-125 более, чем на 75%, считалось признаком прогрессии заболевания.

Последующий срок отсчитывали от даты начала терапии второй линии до даты последнего контакта. Выживаемость без признаков заболевания рассчитывали у больных, давших полный ответ на химиотерапию второй линии. Этот параметр определялся как время от завершения терапии второй линии до даты документированного рецидива заболевания или последнего осмотра. Интервал без признаков прогрессии определялся как интервал между датой начала терапии второй линии и датой документированного рецидива или последнего осмотра. Время выживаемости рассчитывали, начиная с даты начала терапии второй линии до даты последнего осмотра или даты летального исхода. Токсичность определяли на основании обычных критериев токсичности Национального института рака.

Данные были анализированы с помощью программного пакета S-Plus (Инсайтфул, Сиэттл, Вашингтон). Оценки DFS, PFL и выживаемости определяли, выполняя анализ по Каплану-Мейеру.

Модель фаз заболевания для рака яичников

В настоящей статье мы предлагаем новую модель, описывающую прогрессию рака яичников. В ходе хронического заболевания индивидуальный больной проходит через различные фазы заболевания, и каждая из этих фаз характеризуется специфическими клиническими чертами и ожидаемыми результатами. При раке предстательной железы эти фазы характеризуются как фазы заболевания, и для них была предложена простая модель [15]. Проводя настоящий анализ, мы пытались создать аналогичную модель для рака яичников (Рис. 1).

Цель настоящей модели заключается в том, чтобы лучше охарактеризовать однородные группы больных для клинических испытаний и позволить проведение прогностических оценок для больных на различных фазах заболевания. В рамках данной модели по завершении первичного лечения больные попадают или в первую фазу полного ответа, или в рефрактерную фазу заболевания. Как вероятность вхождения в ремиссию, так и в рецидив (P1S и P1R) является функцией исходной стадии заболевания, его степени выраженности и ряда других биологических характеристик. Эти вероятности представляют собой риски в целом, а не константы скорости. Некоторые из этих вероятностей хорошо охарактеризованы в ряде рандомизированных испытаний первичной терапии. Например, на основании данных из GOG-111 мы можем получить оценки для P1S и P1R (2). На момент рецидива больные входят или в потенциально чувствительную к платине фазу заболевания, или в рефрактерную фазу заболевания, зависящую от продолжительности периода, в течение которого лечение не проводилось (период без лечения или ПБЛ), как описано Markman с соавт. [8].

Для целей настоящего анализа в качестве определения рефрактерного заболевания был принят ПБЛ продолжительностью менее 6 месяцев. Поскольку эта группа больных дает более низкий ответ почти на все химиотерапевтические агенты (включая цисплатин), эта фаза определена в модели как фаза устойчивости к химиотерапии. Оценочные значения для риска рецидива из первой клинической ремиссии (P2S или P2R) в литературе в прямом виде не фигурируют. Вместо этого, в большинстве работ приводятся значения времени до прогрессии для всей леченой группы больных, полученные из кривых Каплана-Мейера. К сожалению, такой анализ не может дать оценки указанных рисков, поскольку этих больных отбирали на чувствительность к препарату платины, явившуюся таким образом одним из критериев для отбора.

Результаты настоящего ретроспективного исследования будут использованы для получения оценок в модели.

Химиотерапия Больные получали лечение карбоплатином при AUC, составляющей от 5 до 6.

Паклитаксел вводили или раз в три недели в дозах от 135 до 188 мг/м2, или еженедельно в дозах от 60 до 80 мг/м2. Модификации дозы проводили по усмотрению лечащего врача. Большинство больных не лечили по протоколу клинического испытания.

Группа больных В период с октября 1993 г. по март 2000 г. в нашем центре по поводу рецидива заболевания было подвергнуто лечению или наблюдалось после исходной терапии второй линии, проводившейся где-то еще, 244 больных. Среди этих больных 89 (36,5%) получали карбоплатин и паклитаксел и отвечали критериям для включения в настоящее испытание. Пять больных было исключено в связи с отсутствием данных.

Соответственно, анализ был возможен для 84 больных. У всех больных ПБЛ составлял 6 месяцев или более, и они были отнесены к категории больных с заболеванием, чувствительным к препарату платины.

 РЕЗУЛЬТАТЫ

Демографические характеристики группы приведены в Таблице 1. Медианный возраст на момент исходного диагноза составлял 51 год (интервал от 30 до 78 лет). У 78 (93%) из 84 больных был поставлен диагноз ЭРЯ. У четырех больных была диагностирована аденокарцинома фаллопиевой трубы (4,8%), а две больных страдали ППР (2,4%). У 68 (81%) из 84 больных на момент исходного диагноза стадия была определена как III или IV. У большинства больных были диагностированы аденокарциномы сосочково- серозного или эндометриоидного типа.

Пятьдесят две (62%) из 84 больных получали лечение цисплатином или карбоплатином в комбинации с паклитакселом в качестве терапии первой линии. Четырнадцать больных (16,7%) получали лечение комбинацией препарата платины и циклофосфамида, а 14 (16,7%) лечили по высокодозному протоколу на основе препаратов платины в высокой дозе с поддержкой стволовыми клетками; 12 из этих больных получали паклитаксел в качестве составной части протокола высокодозной химиотерапии. Четыре больных при исходном лечении получали комбинацию трех препаратов (циклофосфамид, доксорубицин, цисплатин, n=1; паклитаксел, доксорубицин и цисплатин, n=3). У 52 (62%) из 84 больных в данной группе проводилась вторая обзорная хирургическая операция. В этой группе больных у 24 (48%) имел место подтвержденный патологом полный ответ, а у 27 больных (52%) имелись признаки остаточного заболевания. Процедура была прервана у одной больной из-за значительного спаечного процесса в результате ранее проведенных хирургических операций. У 33 (63%) из 52 больных проводилось интраперитонеальное лечение. Характеристики исходного (первичного) лечения больных всей группы приведено в Таблице 2.

Медианное значение ПБЛ после терапии первой линии составляло 22 месяца (интервал от 7 до 86 месяцев). У 15 больных (18%) продолжительность ПБЛ составляла от 6 до 11 месяцев, у 32 (38%) продолжительность ПБЛ находилась в интервале от 12 до 24 месяцев, а у 33 (39%) продолжительность ПБЛ составляла более 24 месяцев. У четырех больных продолжительность ПБЛ не рассчитывалась из-за неполных данных.

У 66 (79%) из 84 больных отмечался рецидив заболевания, который был документирован компьютерной томографией или компьютерной томографиией в сочетании с повышенными значениями СА-125. У 11 больных (13%) рецидив заболевания был диагностирован только по подъему СА-125. Среди этих больных 5 из 11 имели гистологическое подтверждение рецидива заболевания, а еще у трех больных КТ-сканы имели аномальный характер, однако измеримой опухоли обнаружить не удалось. У семи больных (8%) при физическом обследовании были получены указания на рецидив, и у них выполнялась хирургическая процедура. Всего у 33 больных (39%) было получено гистологическое подтверждение рецидива. Двадцати одной (25%) из 84 больных проводилась повторная обзорная хирургическая операция при диагнозе рецидива заболевания, для всех из них продолжительность ПБЛ составляла более 12 месяцев. У 18 больных хирургическая резекция носила полный характер, эти больные не оценивались на момент начала терапии второй линии. В конечном счете, у 66 больных (79%) можно было провести оценку ответа на лечение, причем у 58 из них размеры опухоли могли быть определены в двух направлениях.

 Больные получили 450 курсов карбоплатина и паклитаксела (медиана шесть курсов, интервал от одного до восьми курсов). Было проведено 18 дополнительных курсов паклитаксела

Процент ответа

Среди 66 больных, имевшихся для анализа, у 28 (42,4%) был достигнут полный ответ (ПО), а у 18 (27,3%) частичный ответ (ЧО), так что общий ответ на лечение достигал 69,7%. У 11 больных 916,7%) отмечалось стабильное заболевание. У 9 больных (13,6%) о время лечения наблюдалась прогрессия заболевания. Общий процент ответа в зависимости от продолжительности исходного ПБЛ распределялся следующим образом: продолжительность ПБЛ от 6 до 11 месяцев – 67%; от 12 до 24 месяцев – 79%; более 24 месяцев – 57%.

Таблица 1. Демографические характеристики исследовавшейся группы (N=84)

	Число  больных	%
Возраст при постановке диагноза, годы
Медиана	51
Интервал	30-78
Стадия
I	4	4,8
II	8	9,5
III	63	75,0
IV	5	6,0
Не определена	4	4,8
Степень
1	4	4,8
2	17	20,2
3	45	53,6
2, 3	8	9,5
Отсутствует	10	11,9
Первичная локализация
Яичник	78	92,9
Фаллопиева труба	4	4,8
Первичная брюшинная	2	2,4
Гистология
Сосочково-серозная	42	50,0
Эндометриоидная	21	25,0
Светло-клеточная	2	9,5
Цистоаденокарцинома	6	7,1
Малодифференцированная	8	2,4
Аденокарцинома	3	3,5
Не определено
СМОЯ	1	1,2
ПККЯ	1	2,2

Сокращения: СМОЯ=смешанная Мюллерова опухоль яичников; ПККЯ=переходно- клеточная карцинома яичников

Таблица 2. Лечение первой линии

	Число больных	%
Оптимальная циторедукция
Да	48	57,1
Нет	21	25,0
Данные отсутствуют	15	17,9
Первичное лечение
Платина+паклитаксел	52	61,9
Трансплантация аутологичных стволовых клеток	14	16,7
Платина+паклитаксел*	12	14,3
Циклофосфамид+платина*	14	16,7
Схема САР	3	3,6
Схема ТАР	1	1,1
Обзорная хирургическая операция, n=52
[+]	27	51,9
[-]	24	48,1
Процедура прервана	1	1,9
Перитонеальное лечение после обзорной хирургии	33	63,5

Сокращения: САР=циклофосфамид+доксорубицин+цисплатин; ТАР=паклитаксел+доксорубицин и цисплатин
*Больные на высокодозной химиотерапии платиной/паклитакселом с поддержкой стволовыми клетками

Результаты были аналогичными, когда анализ был проведен только для больных, с измеримой опухолью (n=58). Общий процент ответа составлял 67% (37,9% ПО + 29,3% ЧО), а 17,2% больных имели стабильное заболевание. Значения ответа были аналогичными также при учете ПБЛ (ПБЛот 6 до 11 месяцев – 64%; 12-24 месяца – 71%; более 24 месяцев – 60%; Таблица 3, Рис. 2). Когда анализ был ограничен только больными, получавшими стандартную схему карбоплатин или цисплатин плюс паклитаксел в качестве исходного лечения (n=52), общий процент ответа составлял 70% (43% ПО + 27% ЧО), а у 165 больных наблюдалась стабилизация заболевания.

Период без прогрессии

Среднее значение периода без прогрессии заболевания для всей группы составляло 13 месяцев (95%-ный доверительный интервал [ДИ], от 10,7 до 13,8 месяцев; Рис. 3). При стратификации больных по исходным значениям TFI, а именно ¡Ü24 месяцам или более 24 месяцев, наблюдалось статистически достоверное различие и в отношении продолжительности периода без признаков заболевания – 10 месяцев по сравнению с 16, соответственно (Р=0,001; Рис. 4). Кроме того, период без признаков прогрессии заболевания был достоверно более продолжительным в подгруппе, где проводилась хирургическая циторедукция на момент рецидива (n=21) по сравнению с группой, где циторедукция не проводилась (n=62), 17 и 11 месяцев, соответственно (Р=0,04, Рис. 5).

Для 28 больных с ПО средняя продолжительность периода без признаков заболевания составляла 13 месяцев (95%-ный ДИ, от 10,4 до 32,1 месяцев).

 Таблица 3. Процент ответа на карбоплатин и паклитаксел

	Оцениваемые больные*		Больные с измеримым заболеванием
	Кол-во больных	%	Кол-во больных	%
Всего	66		58
Полный ответ	28	42,4	22	37,9
Частичный ответ	18	27,3	17	29,3
Стабильное заболевание	11	16,7	10	17,2
Прогрессия заболевания	9	13,6	9	15,5

*Группа оцениваемых больных включает больных с опухолью, которую можно измерить (М), и больных, за которыми следят только на основании определения СА- 125 (А)

 

Общая выживаемость

 Медианное значение времени наблюдения для всей группы составляло 27 месяцев (интервал от 3,8 до 75,2 месяца). Выживаемость за три года составляла 72% (95 ДИ от 59,4 до 86,1; Рис. 6). Выживаемость за три года при стратификации по исходным значениям ПБЛ (от 6 до 11, от 12 до 24 и более 24 месяцев) составляла 49, 63 и 84%, соответственно (Р=0,29). Выживаемость за три года не отличалась для больных, которым на момент первого рецидива проводилась хирургическая циторедукция, и для больных, которым эта операция не выполнялась.

Токсичность

С токсичностью справлялись по усмотрению лечащего врача путем снижения дозы, прекращения лечения или госпитализации. Исходная терапия второй линии вышеназванной комбинацией была остановлена у семи (8,3%) из 84 больных. У одной больной лечение было остановлено из-за прогрессирующей сенсомоторной нейропатии. У пяти больных наблюдалась аллергическая реакция, причем в одном случае она имела характер анафилаксии. Все аллергические реакции отмечались во время второго курса лечения. И, наконец, последняя больная попросила о прекращении лечения в связи с выраженным чувством недомогания/усталости.

Во время повторного лечения о случаях летальных исходов не сообщалось. Шести (7,1%) из 84 больных во время лечения потребовалась госпитализация. Одна больная была госпитализирована дважды с симптоматикой дегидратации и тошноты степени 4 вместе с рвотой во время лечения. Вторая больная была госпитализирована с симптомами герпетического мукозита на фоне нейтропении. Третья больная была госпитализирована с картиной инфекции мочевых путей, вызванной энтерококками, которая произошла в период, когда нейтропении не наблюдалось. Во время госпитализации после назначения соответствующих антибиотиков она восстановилась и смогла получить запланированный курс химиотерапии, находясь в больнице.

Четвертая больная была госпитализирована по поводу элективной хирургии в рамках обследования после завершения пяти курсов лечения. Еще одна больная была госпитализирована по поводу обструктивного заболевания тонкого кишечника, которое, вероятно, было следствием образования спаек. Эта последняя больная была госпитализирована дважды, один раз из-за частичной обструкции тонкого кишечника, и второй раз в связи с пневмонией, заражение которой произошло вне больницы.

 Применимость модели фаз заболевания

Анализ данной группы может быть включен в модель фаз заболевания для рака яичников и дает оценки некоторых вероятностей переходов между фазами. В ряде исследований описаны ожидаемые результаты повторного лечения препаратами платины при рецидиве рака яичников [6-8]. Однако эффект повторного лечения комбинацией карбоплатин/паклитаксел описан не столь хорошо, и именно эта группа больных является центром внимания нашего сообщения. Хотя число больных невелико, имеется возможность оценить, что более 40% больных этой группы войдет в последующую фазу заболевания, определяемую как полный ответ. Для этой группы медианная продолжительность ответа составляет приблизительно 13 месяцев, и большинство больных вернется к потенциально чувствительной к платине фазе заболевания (более 6 месяцев в отсутствие лечения), а меньшая часть больных перейдет в рефрактерную фазу после ПБЛ, составляющего менее 6 месяцев. Эти оценки приведены на Рис. 1. Поскольку в проанализированной группе не наблюдалось летальных исходов, связанных с лечением, мы предполагаем, что все не отреагировавшие на лечение больные входят в рефрактерную фазу. В отношении рефрактерной фазы модель предполагает, что частота полного ответа на химиотерапию или восстановления чувствительности к платине является пренебрежимо малой. Срок, в течение которого больная находится в рефрактерной фазе, пока еще хорошо не охарактеризован, однако кривые выживаемости для заболевания, рефрактерного к платине после применения топотекана или доксорубицина в форме липосом позволяют предположить, что разумной оценкой является медианная выживаемость, составляющая один год [16].

ОБСУЖДЕНИЕ

Несмотря на чувствительность рака яичников к химиотерапии первой линии, у многих женщин развивается рецидив заболевания. Выбор лечения на момент рецидива был пунктом внимания многочисленных исследований по фазе II, хотя оптимальный режим лечения второй линии и не установлен.

Информация в отношении использования карбоплатина и паклитаксела в качестве исходной схемы второй линии у женщин с рецидивом рака яичников после полного ответа невелика. В одном исследовании Goldberg с соавт. [17] лечили 49 больных с рецидивировавшим и персистирующим раком яичников после применения по крайней мере одной платиносодержащей схемы. Полный ответ наблюдался в 37% случаев, а общий процент ответа составлял 53%. Медианная выживаемость составляла 12 месяцев. Однако лишь у 19 из 38 больных, по которым могла быть проведена оценка, заболевание было чувствительно к препарату платины [17]. В исследовании, проведенном Rose с соавт. [18], 25 больных с рецидивом рака яичников, чувствительным к платине, подвергались лечению комбинацией карбоплатина и паклитаксела. Используя аналогичные критерии для оценки ответа, эти авторы нашли, что полный ответ наблюдается в 70% случаев, а общая частота ответа составляет 90%.

Медианное значение общей выживаемости по завершении вторичной терапии составляло 10+ месяцев [18]. Медианные значения периода без признаков заболевания и общей выживаемости достигнуты не были.

В настоящем ретроспективном исследовании, проведенном на больных, чувствительных к платине, получавших карбоплатин и паклитаксел в качестве исходной терапии второй линии, значения полного ответа и общего ответа на лечение составляли 42% и 70%, соответственно. Медиана продолжительности периода без прогрессии заболевания составляла 13 месяцев. У 28 больных, давших полныйответ, продолжительность выживания без признаков заболевания, составляла 13 месяцев. На момент настоящего отчета средний период наблюдения за группой составлял 27 месяцев, что серьезно указывает на то, что общая выживаемость превысит 2,5 года. При проведении анализа по Каплану-Мейеру выживаемость за трехлетний срок составляет 72%. Трехлетняя общая выживаемость и медианное значение периода без прогрессии заболевания являются сходными, даже несмотря на то, что этот анализ ограничивался больными, имеющими опухоль с измеримыми размерами – 72% и 12 месяцев, соответственно.

В литературе имеются публикации относительно активности других химиотерапевтических агентов у больных с заболеванием, чувствительным к платине на момент рецидива. McGuire с соавт. [19] сообщили о полных ответах у 4,3% больных, и проценте общего ответа, равном 33%, при применении топотекана в качестве монотерапии. Среднее значение периода без прогрессии заболевания и медианная выживаемость для их группы больных составили 9,6 и 20,2+ месяцев, соответственно. Gordon с соавт. сравнили доксорубицин в форме липосом с топотеканом в рандомизированном испытании больных с рецидивом рака яичников.

Среди 474 принявших участие в испытании больных, 220 больных было сочтено чувствительными к препарату платины. Процент ПО и общий процент ответов у больных, чувствительных к платине, получавших лечение доксорубицином в форме липосом, составляли 7,3 и 28,4%, соответственно; для топотекана они составляли 9,0% и 28,8%, соответственно. Медианная выживаемость в отсутствие прогрессии заболевания составляла приблизительно 7,6 месяцев для доксорубицина и топотекана, соответственно. Общая выживаемость в этой группе при применении доксорубицина в форме липосом составляла 27 месяцев, а при применении топотекана 18 месяцев (Р=0,008). Rose с соавт. [21] сообщили, что в данной группе при лечении пероральным этопозидом полный ответ отмечается у 14,6% больных, а общий процент ответов составляет 34,1%. Средняя продолжительность периода без прогрессии составляла 63+ месяцев, а медианная общая выживаемость 16,5 месяцев. Недавно NGOG (Nordic Gynecologic Oncology Group) сообщила о результатах применения паклитаксела у больных с распространенным раком яичников, ранее получавшим лечение схемой на основе препарата платины [22]. В группе, чувствительной к платине, полный ответ был получен в 25% случаев, а общий процент ответа составлял 40,6 %. Медианное время до прогрессии заболевания составляло 5,4 месяца, а общая выживаемость для всех больных 18,7 месяца. Lund с соавт. сообщили, что общий процент ответа при применении гемцитабина в группе больных, чувствительных к платине, составлял 14%. О случаях полных ответов не сообщалось, хотя лишь 8 из 50 больных этой группы имели заболевание, чувствительное к платине. Медианное значение периода без прогрессии заболевания составляло 2,8 месяца, а медианная общая выживаемость равнялась 6,2 месяцам. Эти результаты приведены в Таблице 4 [15, 19-23].

 Таблица 4. Данные по результатам использования отдельных препаратов у больных с раком яичников, чувствительным к препарату платины

Препарат	Число больных	ПО (%)	Общий  ответ (%)	Медианное  ВБП  (мес)	Медианная выживаемость  (мес)
Платина+паклитаксел	57	35,1	64,9	12	27+
Карбоплатин+паклитаксел [15]	25	70	90	9	10+
Топотекан [19]	46	4,3	33	9,6	20,2+
Топотекан по сравнению с	111	9	28,8	5,8	17,8
доксорубицином в форме липосом [20]	109	7,3	28,4	7	27
Этопозид [21]	41	14,6	34,1	6,3+	16,5+
Гемцитабин [22]	7	0	14	2,8	6,2
Паклитаксел [3]	32	25	40,6	5,4	18,7

ВБП=выживаемость без прогрессии
*В таблицу включены данные только по больным с чувствительными к платине и поддающимися измерению опухолями.

Наше исследование приводит данные о наиболее многочисленной группе больных, подвергнутых повторному лечению данной комбинацией, использованной в качестве терапии первой линии при рецидиве. Подавляющее большинство больных перенесло это лечение, и о летальных исходах не сообщалось. Также частота случаев периферической нейропатии, которые потребовали бы прекращения лечения, была незначительной. У 5 из 84 больных отмечалась аллергическая реакция на карбоплатин во время второго курса лечения, что потребовало прекращения лечения. Markman с соавт. [24] сообщили об аналогичной частоте аллергических реакций, связанных с применением карбоплатина.

В связи с настоящим испытанием целесообразно отметить несколько моментов. Во- первых, мы включили группу из 11 больных, получавших лечение по поводу повышенных уровней СА-125 на основании критериев, опубликованных Rustin с соавт.

[25] для использования в клинических испытаниях. В этой группе у 8 из 11 больных данные согласовались с представлением о прогрессии заболевания или указывали на такую прогрессию. Кроме того, Rose с соавт. [18] в своей публикации указывали на аналогичные критерии включения и ответа [18].

С тем, чтобы иметь достаточное число больных для анализа, мы использовали менее ограничительные критерии для определения нашей группы и ввели требование, что в качестве исходного лечения должны были применяться схемы, содержащие препарат платины. Следует отметить, что общие проценты ответа на лечение для данной группы и для подгруппы, получавшей лечение стандартной комбинацией платина+паклитаксел в качестве адъювантного лечения, является почти идентичными. Это указывает, что вся группа больных с заболеванием, чувствительным к платине на момент рецидива, является скорее сходной, чем различной, в плане последующих ответов. Поэтому настоящий анализ должен все же считаться полезным. Медианный возраст наших больных был приблизительно на 10 лет меньше, чем возраст, описанный в других клинических испытаниях. Несколько крупномасштабных исследований, проведенных среди населения, продемонстрировали, что женщины более молодого возраста имеют тенденцию к более длительному выживанию по сравнению с группой более старшего возраста [26, 27]. В одном из исследований группы GOG Thigpen с соавт. [26] пришли к выводу, что возраст, объем остаточной опухоли и функциональный статус были основными прогностическими переменными, причем результаты у женщин в возрасте старше 69 лет были худшими, что не имело отношения к различиям в назначенном лечении. Другие крупномасштабные исследования не обнаружили, что возраст является прогностически важной переменной [28, 29]. В большинстве исследований говорится, что граница по возрасту проходит между шестым и седьмым десятилетиями жизни, что позволяет предполагать, что между пятым и шестым десятилетиями не наблюдается существенных различий в отношении результата. В недавнем сообщении Lee с соавт. [29] ретроспективно проанализировали исход у женщин с раком яичников, получавших химиотерапию на основе препарата платины в трех рандомизированных испытаниях по фазе III. Хотя возраст, составлявший менее 40 лет, был важной прогностической переменной, у больных в возрасте между 50 и 70 годами различия в общей выживаемости были незначительны; это позволяет предполагать, что возраст становится прогностически важной переменной лишь у женщин в возрасте менее 40 лет и более 70 лет [29].

Мы приняли решение о включении в анализ женщин, получавших лечение вышеописанными схемами с диагнозом ППР и первичным раком фаллопиевой трубы.

Включение этих больных в испытания, связанные с раком яичников, проводилось и в предшествующих испытаниях и практикуется GOG при проведении терапевтических испытаний при раке яичников. С учетом аналогичного ответа на карбоплатин и паклитаксел у женщин с такими опухолями и сходного клинического поведения между этими опухолями и раком яичников, мы полагаем, что включение женщин с указанными первичными опухолями является допустимым.

Наши результаты показывают, что уровень ответа для больных с продолжительностью ПБЛ более 24 месяцев был меньшим по сравнению с тем, который наблюдался у больных с длительностью ПБЛ от 6 до 11 и от 12 до 24 месяцев (Рис. 1). Эти результаты не были статистически достоверными, однако они противоречат результатам, представленным в ранее опубликованных исследованиях, которые продемонстрировали, что ПБЛ является предиктором последующего ответа на применение схем лечения, основанных на препарате платины [6-8]. Однако Eisenhauer с соавт. [9] недавно проанализировали результаты индивидуальных испытаний, включавших пять агентов, в отношении поиска предикторов вторичного ответа. При многофакторном анализе ПБЛ был независимым фактором в отношении ответа. Только когда ПБЛ использовался в качестве категорийной переменной (менее 6 или ¡Ý6 месяцев), он был важен, но при этом он давал высокую корреляцию с объемом опухоли [9). Для настоящей группы длительность периода без прогрессии увеличивалась при увеличении ПБЛ, что соответствует ранее опубликованным исследованиям [6-8].

Также следует отметить, что у 20 из 84 больных на момент диагноза рецидива проводилась хирургическая операция по удалению массы опухоли. Дальнейшей анализ показывает, что когда больные были стратифицированы на подгруппы, где эта операция выполнялась или не выполнялась, различий в выживаемости за трехлетний срок обнаружено не было, хотя отмечалось различие в продолжительности без прогрессии.

 Продолжительная выживаемость в этой группе подчеркивает парадигму рака яичников как хронического заболевания. При среднем сроке последующего наблюдения равном 27 месяцам ясно, что выживаемость будет составлять более двух лет. Наш анализ показывает, что более 70% больных будут жить более 3 лет. Невозможно сказать, насколько большой вклад в длительную медианную общую выживаемость оказывает проведенное лечение по сравнению с вкладом других агентов, использованных после рецидива опухоли. Аналогичным образом, относительная ценность немедленной или задержанной химиотерапии на схеме платина/таксан не может быть оценена на основании имеющихся данных. Однако вероятные различия между этими данными и результатами лечения схемами неплатиновый препарат/таксан подчеркивают необходимость рандомизированных испытаний в такой группе больных. Такие испытания уже появляются в литературе. Недавно завершенное испытание было посвящено сравнению комбинации карбоплатина/эпидоксорубицин с карбоплатином в форме монотерапии в качестве лечения второй линии у 190 женщин с раком яичников, чувствительным к карбоплатину. Общий процент ответа и трехлетняя выживаемость составляли 58 и 42% по сравнению с 55 и 29%, соответственно, различия не достигали уровня статистической достоверности [30].

Наконец, настоящая публикация является первой попыткой применения модели фаз заболевания к раку яичников. Хотя можно представить себе и иную формулировку модели, настоящая первая итерация позволяет дать простую картину больных раком яичников. Отметим, что не все авторитеты в данной области разделяют больных по критерию продолжительности периода без применения препаратов платины.

Крупномасштабный ретроспективный анализ показывает, что ПБЛ не был независимым предсказательным фактором в отношении ответа на химиотерапию, в то время как крупномасштабное рандомизированное испытание доксорубицина в форме липосом по сравнению с топотеканом говорит в поддержку того, что период без применения препаратов платины является важной переменной для предсказания ответа на лечение [9, 20]. Цель попытки сформулировать модель фаз заболевания заключается в том, чтобы разделить пораженную группу на клинически однородные группы для целей прогноза и участия в клиническом испытании. Группировка на отдельные фазы заболевания также позволяет проведение дополнительных исследований в отношении клинических и биологических характеристик, которые могут оказаться ориентиром в ведении больных. Целесообразно отметить, что данная модель фаз заболевания выявляет новую группу больных раком яичников для клинических испытаний (группа с второй ремиссией) и создает рамочные основы для понимания клинического поведения таких больных.

Результаты настоящего ретроспективного анализа позволяют предположить, что лечение карбоплатином/паклитакселом в качестве терапии первой линии при рецидиве рака яичников у женщин, получавших исходно лечение препаратом платины, дает высокий процент ответа и большую выживаемость. Эти результаты следует интерпретировать осторожно, с учетом гетерогенности выборки больных, однако они должны дать основу для рандомизированного испытания по сравнению с карбоплатином в виде монотерапии в контексте терапии второй линии. Это будет важным шагом для нахождения соответствующего стандартного лечения при сравнении экспериментальных схем.

Литература
1. Landis SH, Murray T, Bolden S, et al: Cancer statistics, 1999. CA Cancer J Clin 49:8-31, 1999
2. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF, et al: Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engl J Med 334:1-6, 1996
3. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK, et al: Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 18:3084- 3092, 2000
4. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, et al: Randomized phase III study of cisplatin/paclitaxel in optimal stage III epithelial ovarian cancer (a Gynecologic Oncology Group trial (GOG 158). Proc Am Soc Clin Oncol 18:356a, 1999 (abstr 1373)
5. DuBois A, Neijt JP, Thigpen JT: First-line chemotherapy with carboplatin plus paclitaxel in advanced ovarian cancer: A new standard of care? Ann Oncol 10:S35-S41, 1999 (suppi 1)
6. Blackledge G, Lawton F, Redman C, et al: Response of patients in phase II studies of chemotherapy in ovarian cancer: Implications for patient treatment and the design of phase II trials. Br J Cancer 59:650-653, 1989
7. Gore ME, Fryatt I, Wiltshaw E, et al: Treatment of relapsed carcinoma of the ovary with cisplatin or carboplatin following initial treatment with these compounds. Gynecol Oncol 36:207-211, 1990
8. Markman M, Rothman R, Hakes T, et al: Second-line platinum therapy in patients with ovarian cancer previously treated with cisplatin. J Clin Oncol 9:389-393, 1991
9. Eisenhauer EA, Vermorken JB, van Glabbeke M: Predictors of response to subsequent chemotherapy in platinum pretreated ovarian cancer: A multivariate analysis of 704 patients.Ann Oncol 8:963-968, 1997
10. McGuire WP, Rowinsky EK, Rosenshein NB, et al: Taxol: A unique antineoplastic agent with significant activity in advanced ovarian epithelial neoplasms. Ann Intern Med 111:273-279, 1989
11. Thigpen JT, Blessing JA, Ball H, et al: Phase II trial of paclitaxel in patients with progressive ovarian carcinoma after platinum-based chemotherapy: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol
12:1748-1753, 1994 12. Cormio G, Maneo A, Gabriele A, et al: Treatment of fallopian tube carcinoma with cyclophosphamide, adriamycin, and cisplatin. Am J Clin Oncol 20:143-145, 1997
13. Barakat RR, Rubin SC, Saigo PE, et al: Cisplatin-based combination chemotherapy in carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 42:156-160, 1991
14. Gemignani M, Hensley ML, Cohen R, et al: Paclitaxel-based chemotherapy in carcinoma of the fallopian tube. Gynecol Oncol 80:16-20, 2001
15. Scher HI, Heller G: Clinical states in prostate cancer: Toward a dynamic model of disease progression. Urology 55:323-327, 2000
16. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al: Interim analysis of a phase III randomized trial of Doxil/Caelyx (D) versus Topotecan (T) in the treatment of patients with relapsed ovarian cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 19:380a, 2000 (abstr 1504)
17. Goldberg JM, Piver MS, Hempling RE, et al: Paclitaxel and cisplatin combiatшon chemotherapy in recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 63:312-317, 1996
18. Rose PG, Fusco N, Fluellen L, et al: Second-line therapy with paclitaxel and carboplatin for recurrent disease following first-line therapy with paclitaxel and platinum in ovarian or peritoneal carcinoma. J Clin Oncol 16:1494-1497, 1998
19. McGuire WP, Blessing JA, Bookman MA, et al: Topotecan has substantial antitumor activity as first-line salvage therapy in platinum-sensitive epithelial ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 18:1062-1067, 2000
20. Gordon AN, Fleagle JT, Guthrie D, et al: Recurrent epithelial ovarian carcinoma: A randomized phase 111 study of pegylated liposomal doxorubicin versus topotecan. J Clin Oncol 19:3312-3322, 2001
21. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al: Prolonged oral etoposide as second-line therapy for platinum-resistant and platinum-sensitive ovarian carcinoma: A Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol 16:405-410, 1998
22. Lund В, Hansen OP, Theilade К, et al: Phase II study of gemcitabine (2',2'- difluorodeoxycytidine) in previously treated ovarian cancer patients. J Natl Cancer Inst 86:1530-1533, 1994
23. Trope С, Hogberg T, Kaem J, et al: Long-term results from a phase II study of single agent paclitaxel (Taxol) in previously platinum treated patients with advanced ovarian cancer: The Nordic experience. Ann Oncol 9:1301-1307, 1998
24. Markman M, Kennedy A, Webster К, et al: Clinical features of hypersensitivity reactions to carboplatin. J Clin Oncol 17:1141, 1999
25. Vergote I, Rustin GJ, Eisenhauer EA, et al: New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors [ovarian cancer]— Gynecologic Cancer Intergroup. J Natl Cancer Inst 92:1534-1535, 2000
26. Thigpen T, Brady MF, Omura GA, et al: Age as a prognostic factor in ovarian carcinoma: The Gynecologic Oncology Group expe-, rience. Cancer 71:606-614, 1993
27. Marsoni S, Torn V, Valsecchi MG, et al: Prognostic factors in advanced epithelial ovarian cancer: Gruppo Interregionale Cooperative di Oncologia Ginecologica (G1COG). Br J Cancer 62:444-450, 1990
28. Redman JR, Petroni GR, Saigo PE, et al: Prognostic factors in advanced ovarian carcinoma. J Clin Oncol 4:515-523, 1986
29. Lee CK, Pires de Miranda M, Ledermann JA, et al: Outcome of epithelial ovarian cancer in women under 40 years of age treated with platinum-based chemotherapy. Eur J Cancer 35:727-732, 1999
30. Bolis G, Scarfone G, Giardina G, et al: Carboplatin alone vs carboplatin plus epidoxorubicin as second-line therapy for cisplatin-or carboplatin-sensitive ovarian cancer.Gynecol Oncol 81:3-9, 2001

Рис. 1. Модель фаз заболевания для рака яичников. На рисунке приведены оценки риска в отношении рецидива. Эти оценки основаны на том, что потенциально чувствительные к платине больные получат карбоплатин/паклитаксел в качестве второй терапии.

Рис. 2. Общий процент ответа (ОПО) в зависимости от продолжительности периода без лечения у всех больных с оцененными опухолями (М+А) и у больных только с измеримыми опухолями (только М). Две больные с измеримыми опухолями не включены в группу в связи с отсутствием данных по исходному периоду без лечения.

Рис. 3. Период без прогрессии заболевания для группы (n=82, данные по двум больным отсутствуют)

Рис. 4. Время до прогрессии заболевания в зависимости от исходного ПБЛ для всей группы (ПБЛ<24 месяцев, n=46; ПБЛ>24 месяцев, n=33)

Рис. 5. Время до прогрессии заболевания при стратификации по статусу в отношении оперативной циторедукции на момент диагноза рецидива (больные с циторедукцией n=21; без циторедукции n=62)

Рис. 6. Общая выживаемость включенных в испытание больных (n=84)