Опубликовано в журнале: Gynecologic Oncology, 85: 71-80 (2002)

Систематический обзор химиотерапии первой линии у вновь диагностированных послеоперационных больных с эпителиальным раком яичников на стадиях II, III или IV

А. Ковенс¹, М. Кэри², П. Бризон³, Ш. Верма⁴, М. Фанг Ки Фанг⁴ и М. Джонстон⁵

¹Университет Торонто, ²Университет Западного Онтарио, ³Университет Квинс, ⁴Университет Оттавы и ⁵Программа доказательной медицинской помощи, Онкологическая помощь Онтарио, Онтарио, Канадо

Опубликовано он-лайн 7 февраля 2002 г.* имеется на интернете по адресу http://www.ideallibrary.com

Задача.

Задачей настоящего исследования было определение оптимальной схемы послеоперационной химиотерапии для женщин с вновь диагностированным эпителиальным раком яичников на стадиях II, III (микро- или макровариант) и на стадии IV.

Методы.

Был проведен систематический поиск с целью обнаружения рандомизированных контролированных испытаний и мета-анализов, опубликованных в период с 1970 по апрель 2001 г.

Результаты.

Опубликованный мета-анализ обнаружил, что по сравнению со схемами без платины, платина индивидуально или в комбинации с другими препаратами повышает выживаемость при использовании в качестве химиотерапии первой линии при раке яичников. Проведенный мета-анализ не выявил различий в эффективности между цисплатином и карбоплатином. Опубликованное рандомизированное испытание по использованию комбинации цисплатин/паклитаксел по сравнению с комбинацией карбоплатин/паклитаксел, не выявило значительных различий в выживаемости между этими двумя схемами. В двух рандомизированных испытаниях лечение схемой паклитаксел/цисплатин привело к повышению выживаемости по сравнению со схемой циклофосфамид/цисплатин. Рандомизированное испытание комбинации паклитаксел/цисплатин по сравнению с паклитакселом индивидуально и цисплатином индивидуально не выявило различий в выживаемости для трех групп лечения. Хотя гематологические побочные эффекты были более частыми при использовании карбоплатина, чем при использовании цисплатина, негематологические побочные эффекты реже отмечались в случае карбоплатина. Добавление паклитаксела к цисплатину не повышало частоту серьезных побочных эффектов.

Выводы.

Внутривенный карбоплатин в сочетании с паклитакселом является рекомендованной схемой послеоперационной химиотерапии для вновь диагностированных больных с эпителиальным раком яичников на стадиях II-IV. В качестве варианта лечения также может рассматриваться внутривенно вводимый цисплатин в комбинации с паклитакселом. Внутривенно вводимый карбоплатин в виде монотерапии может рассматриваться как вариант лечения у больных, которым паклитаксел противопоказан, или у больных, которые не желают соглашаться на побочные эффекты химиотерапии паклитакселом.

 ВВЕДЕНИЕ

На протяжении последних 25 лет были достигнуты значительные успехи в химиотерапии рака яичников. В середине 1970-х годов важным препаратом для лечения рака яичников стал цисплатин, и в результате рандомизированных испытаний он был включен в качестве компонента в схемы химиотерапии первой линии. В последующем возникли многочисленные проблемы: вопрос о монотерапии препаратом платины по сравнению с полихимиотерапией, выбор препарата платины (с учетом разработки карбоплатина) и, наконец, демонстрация лучшей выживаемости при использовании паклитаксела в комбинации препаратом платины.

В настоящее время стандартная химиотерапия первой линии для рака яичников в большинстве центров во всем мире включает шесть курсов паклитаксела плюс карбоплатин, однако между центрами имеются различия в отношении дозы, продолжительности времени вливания паклитаксела и числа проводимых курсов лечения. С учетом этих вариаций группа по гинекологическим заболеваниям из Онтарио (Gynecology Disease Site Group of Cancer Care Ontario’s Practice) посчитала целесообразным проведение систематического рассмотрения имеющейся литературы, чтобы сориентировать практику в отношении имеющихся доказательств.

МЕТОДЫ

Поиск в литературе

Базы данных Medline, CancerLit, Cinahl, HealthStar и Cochrane Library были использованы для поиска публикаций, вышедших в период с 1980 по апрель 2001 г., с использованием таких вариантов ключевых слов, как: противоопухолевые препараты (antineoplastic agents), лекарственная терапия, химиотерапия, опухоли яичников, рак яичников, случайный, фаза III, контролированное, клиническое испытание, двойной- слепой метод, одиночный-слепой метод, многоцентровое испытание, плацебо, мета- анализ, систематический обзор, обзор (overview), количественный обзор, методологический обзор и количественный синтез. Материалы совещания Американского общества клинических онкологов (ASCO) за 1999-2001 г.г., материалы конференции Международного гинекологического онкологического общества (International Gynecologic Cancer Society=IGCS) за 2000 г. и материалы 10-ой Европейской конференции по клинической онкологии, а также списки ссылок различных статей и обзоров были материалом для поиска дополнительных ссылок. Все поиски ограничивались литературой на английском языке.

Критерии включения

Статья включалась в материалы настоящего систематического обзора, если она отвечала всем перечисленным ниже критериям: 1. Представляла собой отчеты о рандомизированных, контролированных испытаниях (РКИ) или мета-анализы химиотерапии первой линии при раке яичников.

Особый интерес представляло сравнение схем лечения, содержащих паклитаксел и препарат платины, с химиотерапией препаратом платины без паклитаксела или сравнение комбинации паклитаксел/карбоплатин с комбинацией паклитаксел/цисплатин для химиотерапии первой линии.

2. Испытание включало больных с эпителиальным раком яичников на стадиях II, III или IV.

3. Статья включала данные по выживаемости для каждой из леченых групп.

 Использовались как результаты клинических испытаний, опубликованные в форме полных статей, так и тезисы.

Критерии исключения

1. Исследования, в которых проводилась оценка использования химиотерапии в условиях пересадки костного мозга или стволовых клеток, исключались из настоящего анализа.

2. Поскольку ресурсы, имевшиеся для перевода, были ограничены, публикации на других языках, помимо английского, были исключены.

Синтез доказательств

Намерение заключалось в том, чтобы объединить данные по летальности, полученные в рандомизированных испытаниях химиотерапии первой линии рака яичников, где имелись общие группы лечения и контрольные группы и для которых не было опубликовано мета-анализа. Мы не обнаружили мета-анализов по химиотерапии первой линии на основе паклитаксела, однако полные публикации с кривыми выживаемости имелись для трех рандомизированных испытаний (1-3). Авторы рассмотрели возможность объединения данных этих трех испытаний, чтобы оценить общий эффект комбинации паклитаксел+платина на выживаемость. Объединение не проводилось, поскольку существовали различия в исследованных группах (стадия заболевания), контрольных группах, дозах и времени вливания. Одно из испытаний по существу представляло собой испытание одновременной химиотерапии схемой платина/паклитаксел по сравнению с последовательной химиотерапией схемой платина/паклитаксел (2). В двух других испытаниях проводилось сравнение схемы паклитаксел/цисплатин со схемой циклофосфамид/цисплатин (1-3), однако в одном из этих испытаний было разрешено консолидирующее лечение и удаление массы опухоли массы на промежуточной стадии (3). В одном из испытаний, представленном на совещании ASCO за 2001 год, проводилось сравнение комбинации паклитаксел/карбоплатин с комбинацией доцетаксел/карбоплатин (4).

Данные в отношении побочных эффектов 3-й и 4-й степени тяжести в исследованиях с аналогичными экспериментальными и контрольными группами объединялись с использованием программного пакета Metaanalyst0.998, предоставленного доктором Джозефом Лау (Бостон, Массачусетс). Результаты выражали в виде отношений риска (ОР) с 95%-ными доверительными интервалами (ДИ). Для более консервативной оценки эффекта использовалась модель случайных эффектов.

РЕЗУЛЬТАТЫ

Результаты поиска в литературе

Два мета-анализа, основанных на данных по выживаемости индивидуальных больных, удовлетворяли критериям для включения в настоящий систематический обзор доказательств (6-8). В серии мета-анализов, опубликованных в 1998 г., группа AOCT (Advanced Ovarian Cancer Trialists) опубликовала индивидуальные данные по больным, полученные в рандомизированных испытаниях химиотерапии с использованием препаратов платины по сравнению с химиотерапией, где платина не применялась; также сравнивали полихимиотерапию и химиотерапию индивидуальными препаратами и цисплатин сравнивали с карбоплатином (6). Этот обзор также был представлен в Cochrane Library в сентябре 1998 г. (7). В 1991 году проект Ovarian Cancer Meta-Analysis (OCMA) провел объединение данных по индивидуальным больным из четырех рандомизированных испытаний по сравнению комбинаций циклофосфамид/цисплатин с комбинацией циклофосфамид/доксорубицин/цисплатин (8).

Помимо РКИ, включенных в мета-анализы, описанные выше, имелись данные по выживаемости, полученные в десяти недавних рандомизированных испытаниях (1-3, 9- 14). Восемь из них касались вопросов, не поставленных в испытаниях химиотерапии первой линии включенных в мета-анализы: в четырех случаях анализировалась роль паклитаксела (1-3, 9), в трех исследовалось применение платины, вводимой интраперитонеально (10, 11, 15) и в двух проводилось сравнение цисплатина и карбоплатина, применявшихся вместе с паклитакселом (12, 14). Девятое рандомизированное испытание было посвящено сравнению карбоплатина, использованного в качестве монопрепарата, с полихимиотерапией на основе цисплатина (13). Сводка данных, включенных в настоящий систематический обзор, приведена в Таблице 1.

Данные по побочным эффектам имелись в (а) 10 испытаниях по сравнению карбоплатина с цисплатином (14, 16-25), включая три испытания, где в обеих группах лечения применяли паклитаксел (14, 22, 23, 25); (б) три сравнительных испытания комбинации платина/паклитаксел со схемами на основе платины, но без паклитаксела (1-3); одно испытание схемы карбоплатин/паклитаксел по сравнению со схемой карбоплатин/доцетаксел (4); и (г) одно испытание эпирубицина (26). Качество жизни анализировалось только в одном рандомизированном испытании химиотерапии первой линии, это было испытание комбинации карбоплатин/паклитаксел в сравнении с комбинацией цисплатин/паклитаксел (22, 25). В шести рандомизированных испытаниях и одном мета-анализе анализировали связь между выживаемостью, дозой, схемой и продолжительностью лечения (27-33).

Выживаемость

Платина. Рандомизированные испытания показали, что платина индивидуально или в комбинации с другими препаратами улучшает выживание по сравнению с химиотерапией другими препаратами; речь идет о химиотерапии первой линии при раке яичников. Данные девяти РКИ химиотерапии на основе препаратов платины по сравнению с химиотерапией, не включавшей платины, были объединены группой AOCTG (6). Этот мета-анализ данных по индивидуальным больным выявил преимущества по выживаемости при использовании платины (отношение риска 0,88; 95%-ный ДИ 0,79-0,98; Р=0,02; n=1704). Это соответствует абсолютному повышению процента выживания приблизительно на 5% на срок в 2 года (35% без препарата платины и 40% с использованием платины).

Платина плюс паклитаксел. Три законченных, полностью опубликованных рандомизированных испытания комбинации цисплатин/паклитаксел по сравнению с цисплатином без паклитаксела (1-3) и одно до сих пор продолжающееся испытание, описанное в тезисах конференции, представлены в Таблице 2. В двух рандомизированных испытаниях лечение комбинацией паклитаксел/цисплатин приводило к улучшению выживания по сравнению с использованием комбинации циклофосфамид/цисплатин (1, 3). Рандомизированное испытание комбинации паклитаксел/цисплатин по сравнению с паклитакселом индивидуально и с цисплатином индивидуально не выявило различий по выживаемости для трех групп лечения (2). Для четвертого испытания (ICON3) имеются только предварительные данные (9).

 Испытание Группы по гинекологической онкологии (GOG-111) выявило значительное преимущество по выживаемости для больных, получавших лечение шестью курсами комбинации цисплатин/паклитаксел, по сравнению с комбинацией цисплатин/циклофосфамид (1). Аналогичное рандомизированное испытание в более гетерогенной группе больных (включая стадию II и оптимальную стадию III) также выявило значительное преимущество по выживаемости для схемы с паклитакселом (3).

Сорок шесть процентов больных женщин в группе цисплатин/циклофосфамид в этом испытании Интергруппы переводили на паклитаксел в случае прогрессии заболевания.

Участники со стабильным заболеванием или заболеванием, реагирующим на лечение после шести курсов, имели возможность получить еще три дополнительных курса.

Двадцать шесть процентов группы, получавшей комбинацию циклофосфамид/цисплатин, и 33% группы, получавшей комбинацию паклитаксел/цисплатин, получили более шести курсов химиотерапии.

Перед появлением окончательных результатов испытания GOG-111 GOG открыл протокол №132. Это испытание в трех группах, представляло собой сравнение цисплатина, паклитаксела и их комбинации (2). Это испытание не продемонстрировало превосходства какой-либо из указанных трех схем. Однако дальнейший анализ показал, что 47% всех больных подвергались лечению другими схемами до начала клинической прогрессии заболевания из-за персистирующего характера болезни, выявленной клинически, или при повторной хирургической операции. У большинства больных, рандомизированных на применение только цисплатина, последующее лечение включало паклитаксел; у большинства больных, рандомизированных на лечение только паклитакселом, последующее лечение включало схему, содержащую препарат платины.

Одно из объяснений противоречий между результатами GOG-132 и двух других испытаний (испытание Интергруппы и испытание GOG-111) заключается в том, что смена схем лечения, особенно еще до клинической прогрессии заболевания, объясняет отсутствие различий в выживаемости между больными, рандомизированными на схемы, содержащие паклитаксел и не содержащие паклитаксела. Это испытание, соответственно, интерпретировалось как испытание последовательной химиотерапии препаратом платины с паклитакселом по сравнению с одновременной химиотерапией схемой платина/паклитаксел.

Центрам, участвовавшим в испытании ICON3, было разрешено выбирать одну из двух контрольных групп (только карбоплатин или циклофосфамид+доксорубицин +цисплатин), что, по существу, делало это испытание двумя параллельными испытаниями (9). Когда появятся полные результаты этого испытания, они смогут дать информацию о выживаемости больных на схеме паклитаксел/карбоплатин по сравнению с карбоплатином.

Одно из многоцентровых рандомизированных испытаний, описанных на совещании ASCO 2001, включало более 1000 больных, у которых сравнивалась схема паклитаксел/карбоплатин и схема доцетаксел/карбоплатин (4). Хотя данные по выживаемости пока отсутствуют, ответ на лечение (по клиническим и радиологическим данным) был сходным (62 и 66%, соответственно).

Сравнение монотерапии и полихимиотерапии на основе препаратов платины. Ни одно из индивидуальных рандомизированных испытаний не продемонстрировало убедительно, что полихимиотерапия дает улучшение выживаемости по сравнению с индивидуальным препаратом. Однако убедительность этого заявления несколько ослабляется тем фактом, что данные, относящиеся к этому вопросу, были получены в испытаниях, проведенных до начала применения паклитаксела. На основании того факта, что комбинация паклитаксел/цисплатин была более эффективна по сравнению с комбинацией цисплатин/циклофосфамид в двух из вышеупомянутых исследований, разумно заключить, что если циклофосфамид не интерферирует с активностью цисплатина, полихимиотерапия дает лучшие результаты, чем монохимиотерапия препаратом платины.

В 1998 году группа AOTG объединила данные по индивидуальным больным в группе 1095 женщин, участвовавших в девяти рандомизированных испытаниях по сравнению монохимиотерапии и полихимиотерапией на основе платины (6). Не было выявлено достоверного преимущества комбинированной химиотерапии по сравнению с лечением индивидуальными препаратами, отношение риска составляло 0,91 (95%-ный ДИ от 0,80 до 1,05; Р=0,21), но направленность выявленного различия говорила о преимуществе комбинированной химиотерапии. Испытание ICON2 (13), опубликованное после завершения мета-анализа, дало медианную выживаемость, равную 33 месяцам как для карбоплатина (AUC=5) так и схемы цисплатин (50 мг/м²)+циклофосфамид+доксорубицин (отношение риска для летального исхода 1,0; 95%-ный ДИ от 0,86 до 1,16; Р=0,89; n=1526). Ни в одном из описанных выше испытаний, включая ICON2, в качестве компонента химиотерапии паклитаксел не использовался. Потенциально ценные данные будут получены в испытании ICON3 по сравнению карбоплатина в виде монотерапии с комбинацией карбоплатин/паклитаксел, однако данные по выживаемости в этом сравнении пока еще не опубликованы (9).

Роль антрациклинов. Пока неясно, дает ли добавление антрациклина к схеме химиотерапии преимущества в плане выживаемости. Мета-анализ данных по индивидуальным больным из четырех крупномасштабных рандомизированных испытаний, в которых исследовалось добавление доксорубицина к схеме цисплатин/циклофосфамид (СР), опубликованный в 1991 году проектом «Мета-анализ рака яичников» (Ovarian Cancer Meta-Analysis Project), выявил статистически достоверное преимущество по выживаемости для комбинации циклофосфамид/доксорубицин (адриамицин)/цисплатин (САР) по сравнению со схемой СР (8). Несмотря на то обстоятельство, что ни в одном из индивидуальных испытаний не было выявлено достоверного преимущества по выживаемости для схемы САР по сравнению со схемой СР, объединенные данные по 1194 больным выявили 15%-ное снижение риска летального исхода на схеме САР (Р=0,02). Поскольку интенсивность дозы САР была более высокой по сравнению с интенсивностью схемы СР в трех из четырех рандомизированных испытаний, неясно, в какой степени преимущества САР были связаны с более высокой интенсивностью дозы, а не с фактом добавления доксорубицина.

Карбоплатин или цисплатин. В рандомизированных испытаниях по сравнению карбоплатина с цисплатином не было выявлено различий в проценте выживаемости. В 1998 году группа AOTG объединила данные по индивидуальным больным из контингента в 2219 женщин с раком яичников, которые участвовали в 12 рандомизированных испытаниях по сравнению карбоплатина с цисплатином; gjcktlybt применялись или в виде однокомпонентной химиотерапии, или как составная часть полихимиотерапии (6). Не было обнаружено каких-либо различий в выживаемости между химиотерапией первой линии, проводившейся с помощью карбоплатина или цисплатина (отношение риска 1,02; 95%-ный ДИ от 0,93 до 1,12; Р=0,66; где отношение риска >1 указывает на преимущество цисплатина). Ни в одном из испытаний, которые были включены в мета-анализ, в схемах лечения не применялся паклитаксел.

В Таблице 3 приведены данные до двум рандомизированным испытаниям комбинации карбоплатин/паклитаксел с комбинацией цисплатин/паклитаксел (12, 14), опубликованным после проведения мета-анализа; первое испытание представляет собой полный отчет (14), а результаты второго опубликованы в виде тезисов на конференции (12). Ни в одном из этих испытаний не выявлено статистически достоверного различия в выживаемости между комбинацией цисплатин/паклитаксел и карбоплатин/паклитаксел.

Токсичность/побочные эффекты

 Сравнение цисплатина с карбоплатином. В десяти рандомизированных испытаниях были получены указания на значительные различия по острой токсичности между карбоплатином и цисплатином (14, 16-25). В том случае, когда имелись соответствующие данные, авторы настоящего систематического обзора суммировали полученные в рандомизированных испытаниях побочные эффекты степени 3 или 4.

Объединенные результаты выражены как отношения риска, и отношение риска (ОР) <1,0 говорит в пользу цисплатина, а отношение риска >1,0 указывает на преимущество карбоплатина. Следует отметить, что в исследованиях имела место существенная статистическая неоднородность.

В то время как побочные эффекты со стороны системы кроветворения были более частыми в случае карбоплатина по сравнению с цисплатином (объединенное ОР 0,19; 95%-ный ДИ от 0,14 до 0,25 для тромбоцитопении степени 3 или 4), негематологические побочные эффекты были более частыми в случае цисплатина (объединенное ОР для тошноты и рвоты степени 3/4 1,63; 95%-ный ДИ от 1,28 до 2,07; (объединенное ОР для нейротоксичности 2,40; 95%-ный ДИ от 1,67 до 3,45). Данные о почечной токсичности приведены для семи испытаний (14, 16-20, 24). Почечная токсичность степени 3 или 4 была описана лишь у двух из 631 женщин, получавших лечение цисплатином, и ни в одном случае среди тех, которые получали карбоплатин.

Общие отношения риска, сходные с теми, которые были отмечены выше, были получены в том случае, когда мета-анализ ограничивался испытаниями, где в обеих группах применялся паклитаксел (14, 22, 23, 25). Перечень этих недавних испытаний приведен в Таблице 4.

Группой AGO (Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie) проводилась оценка долгосрочных эффектов химиотерапии первой линии, и в тезисах указано, что 41% больных страдали от той или иной формы нейропатии через 12 месяцев после завершения лечения комбинацией цисплатин/паклитаксел в отличие от 18% больных, которые получали лечение карбоплатином в сочетании с паклитакселом (25). После 24 месяцев наблюдения нейропатия отмечалась у 13% больных в группе цисплатин/паклитаксел и ни в одном случае в группе карбоплатин/паклитаксел.

Включение паклитаксела в схему химиотерапии на основе платины. Данные по токсичности, полученные в трех недавних рандомизированных испытаниях по добавлению паклитаксела к карбоплатину или цисплатину, представлены в Таблице 5 (1-3). Десять летальных исходов, возможно связанных с лечением, были отмечен среди 386 больных, участвовавших в испытании GOG-111 (6 в группе цисплатин/циклофосфамид и четыре в группе цисплатин/паклитаксел) (1). В испытании GOG-132 в случае использования цисплатина с паклитакселом наблюдалась большая нейтропения по сравнению с группой, в которой применялся только цисплатин, а токсичность в отношении желудочно-кишечного тракта и нервной системы была значительно выше в группе, получавшей только цисплатин в дозе 100 мг/м², по сравнению с группой, получавшей цисплатин в дозе 75 мг/м² в сочетании с паклитакселом (2). Гранулоцитные колониестимулирующие факторы не использовались в качестве первичной профилактики нейтропении во всех этих трех испытаниях.

Процент нейтропении, тромбоцитопении, тошноты и рвоты, а также нейротоксичности (все степени 3 или 4) в двух испытаниях комбинаций паклитаксел/цисплатин по сравнению с комбинацией циклофосфамид/цисплатин был объединен авторами (1, 3).

Объединенные результаты выражены как отношения риска, где ОР<1,0 указывает на преимущество комбинации паклитаксел/цисплатин, а ОР>1,0 говорит о преимуществе циклофосфамида/цисплатина. В отношении побочных эффектов степени 3 или 4 каких- либо статистически достоверных различий между ними между группой цисплатин/паклитаксел и цисплатин/циклофосфамид обнаружено не было. Высокий процент нейротоксичности, обнаруженной в группе, получавшей паклитаксел+цисплатин в испытании Интергруппы , может быть связан с использованной дозой паклитаксела (у 71% больных доза была повышена до 200 мг/м²), или с тем фактом, что цисплатин использовался в сочетании с вливанием паклитаксела на протяжении 3 часов (эта схема, как ранее обнаружено, связана с большей нейротоксичностью, чем схема цисплатин плюс паклитаксел, вливаемый на протяжении 24 часов) (3, 26).

Рандомизированное испытание комбинации паклитаксел/карбоплатин с комбинацией доцетаксел/карбоплатин продемонстрировало значительно большую нейтропению степени 4 в группе доцетаксела (80% против 55%), в то время как нейропатия степени 2/3 была менее частой (10% против 28%) (4).

Антрациклины. Предварительные результаты, полученные в исследовании Интергруппы AGO-GI-NECO, представленные в тезисной форме, сообщают о повышенном проценте побочных эффектов при добавлении эпирубицина к комбинации паклитаксел/карбоплатин (27). Нейтропения степени 3 или 4 отмечалась у 65% больных, получавших лечение эпирубицином (60 мг/м²) +паклитаксел+карбоплатин, по сравнению с 34% больных, получавшими паклитаксел (175 мг/м² в течение 3 часов) + карбоплатин (AUC=5). Процент нейтропении степени 3 или 4 составлял 14% для группы с эпирубицином по сравнению с 3% без него; цифры для анемии составляли 17 и 4%, соответственно.

Качество жизни

Вышеописанные рандомизированные испытания дают очень мало информации о влиянии химиотерапии на качество жизни. Опубликованные в форме тезисов отчеты об испытании AGO OVAR-3 утверждают, что качество жизни во время лечения препаратом платины в сочетании с паклитакселом, измеренное с помощью анкеты Европейской организации по исследованию и лечению рака (EORTC) QLQ 30, было «значительно хуже» в случае цисплатина по сравнению с карбоплатином (P<0,001) (22, 25).

 Доза и схема введения химиотерапии первой линии на основе платины

Карбоплатин. Гор и соавт. рандомизировали 227 женщин с раком яичников на лечение карбоплатином при AUC=6 в течение шести курсов или при AUC=12 на протяжении четырех курсов (28). Общая выживаемость через 5 лет составляла 31 и 34%, соответственно. Датская группа по раку яичников провели аналогичные рандомизированные испытания с 222 женщинами, которых включали в группы для лечения карбоплатином при AUC 4 или 8 на протяжении восьми курсов (29). Авторы не обнаружили различий в скорректированных процентах выживаемости между группами лечения (медианная выживаемость составляла 19 месяцев для обеих схем).

Цисплатин. Бен-Давид с соавт. объединили данные 21 рандомизированного испытания и 17 исследований в когортах, где по крайней мере в одной из сравниваемых групп применялось лечение на основе цисплатина или карбоплатина (без паклитаксела) (30).

Авторы не обнаружили достоверной корреляции между общей интесивностью дозы цисплатина и выживаемостью.

Паклитаксел. Косвенные данные в отношении дозы и графика введения паклитаксела были получены в рандомизированном испытании 391 женщины с рецидивом рака яичников, проведенном Национальным институтом рака Канады совместно с EORTC (31). Используя факторную схему 2×2, они провели оценку доз паклитаксела в 135 и 175 мг/м², вводимых на протяжении 3 или 24 часов. Хотя наблюдалось статистически достоверное увеличение медианного времени до прогрессии заболевания в более высокодозовой группе (19 недель на дозе 175 мг/м² и 14 недель на дозе 135 мг/м², Р=0,02), клиническое значение этого наблюдения открыто для интерпретации. Не наблюдалось различий во времени до начала прогрессии заболевания для двух схем вливания (17 недель при вливании на протяжении 3 часов и 16 недель при вливании на протяжении 24 часов). Не наблюдалось достоверных различий в общей выживаемости (Р=0,8 для дозы и Р=0,9 для схемы вливания), также не наблюдалось различий в качестве жизни среди четырех групп лечения. Двенадцать процентов больных в группе, получавшей вливание на протяжении 24 часов, имели эпизоды фебрильной нейтропении, напротив, ни одного такого эпизода не наблюдалось в группе, когда вливание проводили на протяжении 3 часов (P<0,0001).

Рандомизированные испытания трехчасового вливания по сравнению с вливанием в течение 24 часов при химиотерапии первой линии для рака яичников отсутствуют. В испытании GOG-158 проводилось сравнение вливания дозы 135 мг/м² на протяжении 24 часов с дозой 175 мг/м², вливаемой на протяжении 3 часов, однако к паклитакселу в каждой из этих групп добавлялись разные соединения платины (23). Данные по выживаемости отсутствуют, однако достоверных различий в отношении выживаемости без признаков рецидива заболевания для двух сравниваемых групп испытания обнаружено не было (ОР 0,91; 95%-ный ДИ от 0,76 до 1,10).

Число курсов лечения. В трех рандомизированных испытаниях химиотерапии на основе препаратов платины без паклитаксела анализировалось оптимальное число курсов лечения при химиотерапии первой линии (32-34); в настоящее время продолжается одно испытание комбинации платина/паклитаксел. Группа North Thames Oncology Group провела сравнение пяти курсов цисплатина или карбоплатина с восемью курсами у 233 женщин и не выявила достоверных различий в выживаемости между двумя группами; медианное выживание составляло 24 месяца для обеих групп (32). Два аналогичных испытания с использованием схемы САР в качестве терапии первой линии не выявили достоверного различия в общей выживаемости для более длительных и более коротких курсов лечения. Испытание в Онкологическом центре Слоан- Кэттеринг показало, что медианное выживание составляло 24 месяца при использовании пяти курсов схемы САР и 40 месяцев в случае десяти курсов (Р=0,34), однако в нем участвовало всего 78 больных (33). Датская группа по изучению яичников (Danish Ovarian Study Group) провела сравнение 6 курсов схемы САР с 12 курсами у 202 больных; медианное значение выживаемости составляло 23 месяца в случае 6 курсов и 27 месяцев в случае 12 курсов (Р=0,45) (34). Ожидается публикация результатов недавно завершенного испытания GOG-157, в котором проводилось сравнение трех курсов и шести курсов схемы карбоплатин/паклитаксел у женщин с раком яичников на стадии I или II.

Внутрибрюшинная химиотерапия В одном из трех рандомизированных испытаний по сравнению внутрибрюшинной (в/б) терапии на основе препарата платины с внутривенной (в/в) терапией рака яичников было выявлено статистически достоверное преимущество по выживаемости для внутрибрюшинной химиотерапии (Таблица 6) (10, 11, 15).

Албертс и соавт провели испытание с целью изучения взаимодействия лечения и степени остаточного заболевания и обнаружили, что на эффект пути введения цисплатина (в/б по сравнению с в/в) не влияла степень остаточного заболевания (Р=0,93) (10). Семьдесят три процента женщин в этом испытании имели минимальное остаточное заболевание (≤0,5 см); остальные больные имели остаточные опухоли размером от 0,5 до 2 см. В испытании, проведенном Полизосом с соавт., у 75% больных остаточная масса опухоли составляла <2 см, а у 43% остаточная масса составляла ≥2 см (11). Все женщины в испытании Markman с соавт. имели остаточное заболевание ≤1 см (15).

Исследования Албертса с соавт. и Полизоса с соавт. обнаружили значительно большую лейкопению после внутривенного введения и больше болей в области живота и транзиторной одышки в случае внутрибрюшинного введения по сравнению с другим путем введения препарата. Маркмэн с соавт. сообщили о большей частоте нейтропении степени 3/4, тромбоцитопении, токсичности в отношении желудочно-кишечного тракта и метаболической токсичности в случае экспериментального лечения, включавшего карбоплатин внутривенно в дозе AUC 9 один раз в четыре недели на протяжении двух курсов с последующим внутрибрюшинным введением цисплатина в дозе 100 мг/м² один раз в три недели на протяжении шести курсов. В исследовании Албертса с соавт.

отмечалось два летальных исхода, связанных с лечением в группе, получавшей препарат внутрибрюшинно, в то время как в группе, получавшей препарат внутривенно, этого не наблюдалось (10). Полизос сообщил о трех интраабдоминальных осложнениях среди 44 больных, которым проводилось внутрибрюшинное лечение (11).

Две больных в каждой из групп испытания Маркмэна с соавт. скончались от причин, не связанных с химиотерапией (15).

Несмотря на данные, полученные в испытании Албертса с соавт., многие клиницисты ставят под вопрос эффективность внутрибрюшинной химиотерапии. В исследованиях Албертса с соавт. и Полизоса с соавт. использовалась комбинация платина/циклофосфамид (которая не является стандартной современной схемой для распространенного рака яичников). Также важно отметить, что только 58% больных смогли завершить шесть курсов лечения в обеих группах испытания Албертса с соавт.

(10). Разница в общей выживаемости для стандартной дозы внутривенно вводимого цисплатина/паклитаксела, и умеренно высокой дозой внутривенно вводимого карбоплатина/паклитаксела и внутрибрюшинным введением цисплатина в исследовании Интергруппы, о чем недавно сообщили Маркмэн и соавт., имеет пограничную статистическую достоверность.

ОБСУЖДЕНИЕ

Существует большой объем полученных в рандомизированных испытаниях данных, говорящих о том, что химиотерапия на основе препаратов платины улучшает выживаемость по сравнению со схемами, не содержащими платину, при использовании в качестве лечения первой линии при раке яичников. Синтез данных из значительного числа рандомизированных испытаний не обнаружил достоверного различия по эффективности между цисплатином и карбоплатином, но показал, что два эти агента обладают различными профилями токсичности.

Паклитаксел был введен в химиотерапию первой линии для рака яичников уже после завершения большинства испытаний, описанных выше, однако данные, полученные в испытаниях комбинации платина/паклитаксел, согласуются с результатами этих более ранних испытаний. В двух рандомизированных испытаниях были получены прямые данные, говорящие в поддержку комбинации паклитаксел/платина в качестве терапии первой линии при раке яичников (1, 3). Рандомизированные испытания не обнаружили различий в эффективности между цисплатином и карбоплатином, когда они вводились в комбинации с паклитакселом (12, 14). Хотя нет каких-либо убедительных данных о преимуществе карбоплатина по сравнению с цисплатином с точки зрения выживаемости, по мнению авторов настоящего систематического обзора, гематологическая токсичность, связанная с применением карбоплатина, в качественном плане предпочтительна желудочно-кишечной и неврологической токсичности, связанной с применением цисплатина. Лечение тяжелой гематологической токсичности, связанной с применением карбоплатина, может включать увеличение интервала между курсами карбоплатина или снижение его дозы.

Ограниченные данные, полученные в одном рандомизированном испытании, показали, что качество жизни было лучшим во время лечения карбоплатином в комбинации с паклитакселом, по сравнению с использованием комбинации цисплатин/паклитаксел (22, 25). Хотя имеются ограниченные данные, говорящие о том, что карбоплатин, применяемый в форме монотерапии, является столь же эффективным, как комбинация платина/паклитаксел, эти данные были получены всего лишь в одном испытании (9).

Аналогично вопрос об добавлении антрациклинов при комбинированной химиотерапии препаратом платины с паклитакселом подлежит специальному рассмотрению.

В одном из рандомизированных испытаний было обнаружено, что вводимый внутрибрюшинно цисплатин может быть более эффективным по сравнению с цисплатином, вводимым внутривенно (10). Теоретически преимущества внутрибрюшинной химиотерапии связаны с тем фактом, что препарат может проникать на несколько миллиметров в ткань из брюшной полости. Поэтому представляется вероятным, что больные с микроскопическим, минимальным остаточным заболеванием (в частности, <0,5 см) получат наибольшие преимущества в плане выживаемости.

Однако, по данным Албертса и соавт., медианное выживание в этой подгруппе больных составляло 51 месяц, что лишь незначительно лучше по сравнению с больными, получающими препарат платины внутривенно (10). Наконец, использование интраперитонеального катетера и связанные с этим проблемы блокады, неправильного распределения и инфекции являются осложняющими факторами по сравнению с внутривенной химиотерапией.

Хотя имеющиеся данные являются косвенными, рандомизированные испытания по сравнению паклитаксела, вводимого в дозах 135 и 175 мг/м² на протяжении 3 или 24 часов в качестве терапии второй линии при раке яичников, не обнаружили разницы в выживаемости для этих схем. Поэтому обычно используют 3-часовое вливание паклитаксела, исходя из удобства этого варианта. Однако в случае развития ранней нейротоксичности или же если паклитаксел применяется в комбинации с цисплатином, рекомендуется проводить вливание паклитаксела на протяжении 24 часов.

Оптимальное число курсов комбинации платина/паклитаксел пока еще не испытано в рандомизированных испытаниях. С учетом опыта, полученного с применением шести курсов комбинации цисплатин/паклитаксел в недавних испытаниях химиотерапии первой линии при раке яичников (1, 2) разумно считать шесть курсов стандартной схемой лечения.

Имеются ограниченные данные, говорящие о том, что доцетаксел в сочетании с карбоплатином может быть столь же эффективен, как и паклитаксел в сочетании с карбоплатином, хотя поздние данные по выживаемости отсутствуют (4). Если поздние данные по выживаемости подтвердят этот вывод, данная комбинация препаратов может оказаться разумным вариантом для больных с тяжелой гиперчувствительностью к паклитакселу или для больных с ранними признаками нейротоксичности.

На основании данного систематического обзора данных рандомизированных испытаний мы полагаем, что целесообразно пользоваться следующими рекомендациями: комьинация карбоплатин/паклитаксел должна считаться стандартной формой лечения рака яичников на стадиях II-IV; карбоплатин может назначаться в дозах до AUC 4-6; паклитаксел может применяться в дозах 135-175 мг/м² при вливании в течение 3 часов; использование карбоплатина в качестве монопрепарата представляется разумной альтернативой для женщин, когда целью является сведение токсических эффектов к минимуму. Последнее особенно актуально для престарелых и «хрупких» больных.

Настоящее исследование было поддержано организациями Cancer Care Ontario и Министерством здравоохранения и длительного лечения провинции Онтарио.

 Литература
1. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady ME, Kucera PR. Partridge ЕЕ, Look KY, Clarke- Pearson DL, Davidson M. Cyclophosphamide and cisplatin compared with paclitaxel and cisplatin in patients with stage III and stage IV ovarian cancer. N Engi J Med 1996;334:1-6.
2. Muggia FM, Braly PS. Brady ME. Sutton G. Neimann TH, Lentz SL, Alvarez RD, Kucera PR, Small JM. Phase III randomized study of cis-platin versus paclitaxel versus cisplatin and paclitaxel in patients with suboptimal stage II or IV ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Study. J Clin Oncol 2000;18:106-15.
3. Piccart MJ, Bertelsen K, James K, Cassidy J. Maneioni C, Simonsen E, Stuart G, Kaye S, Vergote 1, Blom R, Grimshaw R. Atkinson RJ, Swen-erton KD. Trope C, Nardi M, Kaern J, Turnolo S. Timmers P, Roy JA, Lhoas F. Lindvall B. Bacon, M, Birt A, Andersen JE. Zee B, Paul J, Baron B, Pecorelli S. Randomized intergroup trial of cisplatin-paclitaxel versus cisplatin-cyclophosphamide in women with advanced epithelial ovarian cancer: three-year results. J Natl Cancer Inst 2000;92:699-708.
4. Vasey P. Preliminary results of the SCOTROC trial: a phase III comparison of paclitaxelcarboplatin (PC) and docetaxel-carboplatin (DC) as first-line chemotherapy for stage Ic-IV epithelial ovarian cancer (EOC) [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2001;20:202a.
5. Der Simonian R, Laird N. Meta-analysis in clinical trials. Controlled Clin Trials 1986;7:177-88.
6. Advanced Ovarian Cancer Trialists' Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer: four systematic meta-analyses of individual patient data from 37 randomized trials. Br J Cancer 1998;78:1479-87.
7. Advanced Ovarian Trialists' Group. Chemotherapy in advanced ovarian cancer. Cochrane Library 1999;Issue 4.
8. The Ovarian Cancer Meta-analysis Project. Cyclophosphamide plus cisplatin versus Cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin chemotherapy of ovarian carcinoma: a metaanalysis.
J Clin Oncol 1991;9:1668-74.
9. Colombo N. on behalf of the ICON collaborators. Randomized trial of paclitaxel and carboplatin versus a control arm of carboplatin or CAP (Cyclophosphamide, doxorubicin and cisplatin): the third International Collaborative Ovarian Neoplasm Study [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 2000;19:379a.
10. Alberts DS, Liu PY, Hannigan EV, O'Toole R, Williams SD, Young JA, Franklin EW, Clarke-Pearson DL, Malviya VK, DuBeshter B. Intraperitoneal cisplatin plus intravenous Cyclophosphamide versus intravenous cisplatin plus intravenous Cyclophosphamide for stage III ovarian cancer. N Engi J Med 1996;335:1950-5.
11. Polyzos A, Tsavaris N, Kosmas C, Giannikos L, Katsikas M, Kalahanis N, Karatzas G, Christodoulou K, Giannakopoulos K, Stamatiadis D, Katsilambros N. A comparative study of intraperitoneal carboplatin versus intravenous carboplatin with intravenous Cyclophosphamide in both arms as initial chemotherapy for stage III ovarian cancer.
Oncology 1999;56: 291-6.
12. du Bois A, Lueck HJ, Meier W, Moebus V, Costa SD, Bauknecht T, Richter B, Warm M, Schroeder W, Olbricht S, Nitz U, Jackisch C. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: update of an Arbeitgemeinschaft Gynaekologische Onkologie (AGO) Study Group trial [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:356a.
13. The ICON Collaborators. ICON2: randomized trial of single-agent carboplatin against three-drug combination of CAP (Cyclophosphamide, doxorubicin, and cisplatin) in women with ovarian cancer. Lancet 1998;352:1571-6.
14. Neijt JP, Engelholm SA, Tuxen MK, Sorensen PG, Hansen M, Sessa C, de Swart CA, Hirsch FR, Lund B, van Houwelingen HC. Exploratory phase III study of paclitaxel and cisplatin versus paclitaxel and carboplatin in advanced ovarian cancer. J Clin Oncol 2000:18:3084-92.
15. Markman M, Bundy BN, Alberts DS, Fowler JM, Clark-Pearson DL, Carson LF, Wadler S, Sickel J. Phase 111 trial of standard-dose intravenous cisplatin plus paclitaxel versus moderately high-dose carboplatin followed by intravenous paclitaxel and intraperitoneal cisplatin in small-volume stage III ovarian carcinoma: an intergroup study of the Gynecologic Oncology Group, Southwestern Oncology Group, and Eastern Cooperative Oncology Group. J Clin Oncol 2001;19:1001-7.
16. Conte PF, Bruzzone M, Carnino F. Chiara S. Donadio M, Facchini V, Fioretti P, Foglia G, Gadducci A, Gallo L, Giaccone G, Guercio E, Iskra L, Janssen N, Maresi MP, Parodi G, Ragni N, Rosso R, Rubagotti A, Rugiati S, Storace A, Venturini S, Pescetto G.
Carboplatin, doxorubicin, and Cyclophosphamide versus cisplatin, doxorubicin, and Cyclophosphamide: a randomized trial in stage III-IV epithelial ovarian carcinoma. J Clin Oncol 1991;9:658-63.
17. Mangioni C, Bolis G, Pecorelli S, Bragman K, Epis A, Favalli G, Gambino A, Landoni F, Presti M, Tom W, Vessena L, Zanaboni F, Marsoni S. Randomized trial in advanced ovarian cancer comparing cisplatin and carboplatin. J Natl Cancer Inst 1989;81:1464-71.
18. Adams M, Kerby IJ, Rocker I, Evans A, Johansen K, Franks CR. A comparison of the toxicity and efficacy of cisplatin and carboplatin in advanced ovarian cancer. Acta Oncol 1989:28:57-60.
19. Alberts DS, Green S, Hannigan EV, O'Toole R, Stock-Novack D, Ander-son P, Surwit EA, Malviya VK, Nahhas WA, Jolles CJ. Improved therapeutic index of carboplatin plus Cyclophosphamide versus cisplatin plus Cyclophosphamide: final report by the Southwest Oncology Group of a phase III randomized trial in stages 111 and TV ovarian cancer. J Clin Oncol 1992:10:706-17.
20. Swenerton K, Jeffrey J, Stuart G, Roy M, Krepart G, Carmichael J, Drouin P, Stanimir R, O'Connell G, MacLean G, Kirk ME, Canetta R, Koski B, Shelley W, Zee B, Pater J.
Cisplatin-cyclophosphamide versus carboplat-in-cyclophosphamide in advanced ovarian cancer: a randomized phase III study of the National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1992:10:718-26.
21. Meerpohl HG, Sauerbrei W. Kuhnie H, Schumacher M, Pfleiderer, for the German Ovarian Cancer Study Group (GOCA). Randomized study comparing carboplatin/cyclophosphamide and cisplatin/cyclophosphamide as first-line treatment in patients with stage II/IV epithelial ovarian cancer and small volume disease. Gynecol Oncol 1997;66:75-84.
22. Schroder W, du Bois A, Kuhn W, Luck HJ, Mobus V, Meier W, Nitz S, Olbricht J, Pfisterer J. Treatment of patients with advanced ovarian cancer (FIGO IIb-IV) with cisplatin/paclitaxel or carboplatin/paclitaxel—an interim analysis of the AGO study protocol OVAR-3 [abstract]. Eur J Cancer 1999;35(Suppl 4):S231.
23. Ozols RF, Bundy BN, Fowler J, Clarke-Pearson D, Mannel R, Hartenbach EM, Baergen R. Randomized phase III study of cisplatin/paclitaxel versus carboplatin/paclitaxel in optimal stage III ovarian cancer: a Gynecologic Oncology Group Trial (GOG 158) [abstract]. Proc Am Soc Clin Oncol 1999;18:356a.
24. ten Bokkel Huinink WW, van der Burg ME, van Oosterom AT, Neijt JP, George M, Guastalla JP, Veenhof CH, Rotmensz N, Dalesio 0, Ver-morken JB. Carboplatin in combination therapy for ovarian cancer. Cancer Treat Rev 1988;15(Suppl B):9-15.
25. Meier W, du Bois S, Olbricht U, Nitz U, Jackisch C, Richter B, Warm M, Costa S, Luck H, Mobus V, Bauknecht T, Schroder W. Cisplatin/paclitaxel vs carboplatin/paclitaxel in ovarian cancer: results of a prospective randomized phase III study [abstract]. Proc Int Gynecol Cancer Soc 1999:48.
 26. Connelly E, Markman M, Kennedy A, Webster K, Kulp B, Peterson G, Belinson J.
Paclitaxel delivered as a 3-hr infusion with cisplatin in patients with gynecologic cancers: unexpected incidence of neurotoxicity. Gynecol Oncol 1997;66:338-9.
27. Mobus V, Provencal J, du Bois A, Vincent P, Luck HJ, Combe M, Kimmig R, Costa S.
Epirubicin/paclitaxel/carboplatin vs. paclitaxel/carboplatin as first-line treatment in ovarian cancer: updated results of a safety interim analysis of the AGO-GJNECO Intergroup Trial [abstract]. Proc Int Gynecol Cancer Soc 1999:48.
28. Gore M, Mainwaring P, A'Hern R. MacFarlane V, Slevin M, Harper P, Osborne R, Mansi J, Blake P. Wiltshaw E, Shepherd J. Randomized trial of dose-intensity with single-agent carboplatin in patients with epithelial ovarian cancer. J Clin Oncol 1998:16:2426-34.
29. Jakobsen A, Bertelsen K, Andersen JE. Havsteen H. Jakobsen P. Moeller KA, Nielsen K, Sandberg E, Stroeyer I. Dose-effect study of carboplatin in ovarian cancer: a Danish Ovarian Cancer Group Study. J Clin Oncol 1997:15:193-8.
30. Ben-David Y, Rosen B, Franssen E, Einarson T. Szyfer I. Meta-analysis comparing cisplatin total dose intensity and survival. Gynecol Oncol 1995;59:93-101.
31. Eisenhauer EA, ten Bokkel Huinink WW, Swenerton KD. Gianni L, Myles J, van der Burg ME, Kerr I, Vermorken JB, Buser K. Colombo N. European-Canadian randomized trial of paclitaxel in relapsed ovarian cancer: high-dose versus low-dose and long versus short infusion. J Clin Oncol 1994;12:2654-66.
32. Lambert HE, Rustin GJSD, Gregory WM, Nelstrop AE. A randomized trial of five versus eight courses of cisplatin or carboplatin in advanced epithelial ovarian cancer. Ann Oncol 1997;8:327-33.
33. Hakes ТВ, Chalas E, Hoskins WJ, Jones WB, Markman M, Rubin SC, Chapman D, Almadrones L, Lewis JL Jr. Randomized prospective trial of 5 versus 10 cycles of cyclophosphamide, doxorubicin. and cisplatin in advanced ovarian carcinoma. Gynecol Oncol 1992;45:284-9.
34. Bertelsen K, Jakobsen A, Stroyer J, Nielsen K, Sandberg E. Andersen JE, Ahrons S, Nyland M, Hjortkjaer Pedersen P, Larsen G. Rasmussen P. Kiaer H, Bichel P, Jacobsen M, Holund B. A prospective randomized comparison of 6 and 12 cycles of cyclophosphamide. adriamycin and cisplatin in advanced epithelial ovarian cancer: a Danish Ovarian Cancer Group Study. Gynecol Oncol 1993;49:30-6.

 Таблица 1. Резюме данных по химиотерапии первой линии у послеоперационных больных с эпителиальным раком яичников на стадиях II, III или IV

Параметр	Данные	Ссылки
Выживаемость
Использование платины (без паклитаксела) при химиотерапии первой линии	Мета-анализ 9 РКИ	[6]
Добавление паклитаксела к платине	5 РКИ	[1-4, 9]
Монотерапия по сравнению с полихимиотерапией (без паклитаксела)	Мета-анализ 9 РКИ+1 последний РКИ	[6]
Добавление антрациклинов к химиотерапии на основе платины (без паклитаксела)	Мета-анализ 4 РКИ	[13] [8]
Карбоплатин или цисплатин
Без паклитаксела	Мета-анализ 12 РКИ	[6]
С паклитакселом	2 РКИ	[12, 14]
Внутрибрюшинное применение платины	3 РКИ	[10, 11, 15]
Побочные эффекты
Карбоплатин против цисплатина
Без паклитаксела	6 РКИ	[16-21]
С паклитакселом	3 РКИ	[14, 22-23, 25]
Добавление паклитаксела к платине	3 РКИ	[1-3]
Добавление эпирубицина к платине+паклитаксел	1 РКИ	[26]
Паклитаксел против доцетаксела с карбоплатином	1 РКИ	[4]
Качество жизни
Карбоплатин против цисплатина (с паклитакселом)	1 РКИ	[22, 25]
Доза и режим
Карбоплатин (без паклитаксела)	2 РКИ	[28, 29]
Цисплатин (без паклитаксела)	1 объединенный анализ	[30]
Паклитаксел (без платины)	1 РКИ (терапия второй линии)	[31]
Число курсов платины (без паклитаксела)	3 РКИ	[32-34]

РКИ=рандомизированное контролированное испытание

Таблица 2. Данные по выживаемости, полученные в рандомизированных испытаниях по применению комбинации платина/паклитаксел по сравнению с другими схемами химиотерапии первой линии рака яичников

Испытание	Больные	Лечение	Медианная выживаемость (мес)	Отношение риска по летальности (95%-ный ДИ)
GOG 111, 1996 [1]	Ст. III и IV субоптим.N=386	Паклитаксел (135 мг/м2 за 24 ч) + цисплатин (75 мг/м2) Циклофосфамид/цисплатин	38 24	Отношение риска: 0,6 (0,5-0,8) Р<0,001
Intergroup, 2000 [3]	Ст. IIb-IV N=680	Паклитаксел (175 мг/м2 за 3 ч) + цисплатин (75 мг/м2) Циклофосфамид/цисплатин	36  26	0,73a (0,60-0,89) P=0,0016
GOG 132, 2000 [2]	Ст. III и IV субоптим. N=614	Паклитаксел (135 мг/м2 за 24 ч) + цисплатин (75 мг/м2) Паклитаксел (200 мг/м2 за 24 ч) Цисплатин (100 мг/м2)	26 26 30	0,99 (0,8-1,23) 1,15 (0,93-1,42) 1,0 Р=0,31
CON3, 2000 [9]	Ст. I-IV N=2074	Паклитаксел (175 мг/м2 за 3 ч) + карбоплатин (AUC=6) Карбоплатин (моно) или циклофосфамид + доксорубицин + цисплатин	Не сообщаетсяb	0,93 (о ДИ не сообщается) Р=0,73
SOTROS, 2001 [4]	Ст. I-IV N=1077	Паклитаксел (175 мг/м2 за 3 ч) + карбоплатин (AUC=5) Доцетаксел (75 мг/м2 за 1 ч) + карбоплатин (AUC=5)	Не сообщаетсяb	Не сообщается

Примечание. ДИ=доверительный интервал; GOG=Группа гинекологической онкологии; ICON=International Collaborative Ovarian Neoplasm: AUC=площадь под кривой;
^аСкорректировано на возраст, функциональный статус, стадию, гистологический тип и выраженность и остаточное заболевание
^bПроцент двухгодичного выживания 64% для комбинации паклитаксел+карбоплатин по сравнению с 62% для контрольной группы.

Таблица 3. Данные по выживанию, полученные в рандомизированных испытаниях комбинации карбоплатин+паклитаксел по сравнению с комбинацией цисплатин+паклитаксел для химиотерапии первой линии при раке яичников

Испытание	Больные	Лечение	Медианная выживаемость (мес)	Отношение риска по летальности (95%-ный ДИ)
Dutch/Danish, 2000 [14]	Ст. IIb-IV N=208	Цисплатин (75 мг/м2) + паклитаксел (175 мг/м2за 3 ч) Карбоплатин (AUC=5) + паклитаксел (175 мг/м2за 3 ч)	Не сообщается	0,85 (0,59-1,24) Р>0,05
Intergroup, 2000 [3]	Ст. IIb-IV N=776	Цисплатин (75 мг/м2) + паклитаксел (185 мг/м2за 3 ч) Карбоплатин (AUC=6) + паклитаксел (185 мг/м2за 3 ч)	Не достигнута	Не сообщается Р=0,47

Примечание. ДИ=доверительный интервал; AGO= Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie; AUC=площадь под кривой