Рак яичника
Современные подходы к лечению и результаты

Р. Ф. Озолс

Отделение клинической медицины
Онкологический Центр Фокс Чейз
Филадельфия, Пенсильвания

---

 

---

ВВЕДЕНИЕ

Рак яичника является ведущей причиной смертности от гинекологических опухолей в Соединенных Штатах. Большинство больных обращается к врачу с распространенной формой заболевания, им проводится хирургическое лечение, а затем химиотерапия. Однако, несмотря на значительные достижения в этой области клинической медицины за последние годы, многие вопросы диагностики и выявления рака яичника среди  населения, а также лечения этого заболевания остаются без ответа. Хотя отмечается значительный прогресс в плане определения более эффективной химиотерапии по поводу распространенной формы заболевания, оптимальный режим химиотерапии и интеграция хирургического метода в общую схему лечения заболевания по-прежнему остаются в состоянии разработки. 

До последнего времени Группа по онкологической гинекологии (GOG) рассматривала комбинацию цисплатина, т.е. соединения платины и циклофосфамида, как стандартную схему химиотерапии. Эта схема дает 50-60% общих ремиссий у больных с заболеванием на поздней стадии III и стадии IV. Обычно средний срок выживания (медиана) составляет от 17 до 23 месяцев. Однако, этот режим лечения связан со значительными токсическими эффектами, включая нефротоксичность, нейротоксичность, ототоксичность, а также тошноту и рвоту.

В 80-х годах было обнаружено, что карбоплатин, менее токсичный аналог цисплатина, является столь же эффективным при использовании в форме монотерапии, как и цисплатин, по критерию общего выживания больных. Основным токсическим эффектом карбоплатина является миелосупрессия, главным образом, тромбоцитопения; в концентрациях, приближающихся к терапевтической дозе 400 мг/м², карбоплатин обладает меньшей нефротоксичностью, нейротоксичностью и ототоксичностью, чем цисплатин, и реже вызывает тошноту и рвоту.

В двух проспективных, рандомизированных испытаниях по протоколу Фазы III, проводившихся Юго-Восточной онкологической группой (ЮВОГ) и Национальным институтом рака Канады (НИРК), сопоставлялась комбинация карбоплатина и циклофосфамида с комбинацией цисплатина и циклофосфамида более чем на 700 больных с раком яичника на поздней стадии III и стадии IV. По результатам этих испытаний и совокупного анализа испытаний, в котором сравнивались эти два препарата, не удалось продемонстрировать каких-либо существенных различий между двумя схемами лечения с точки зрения обшей выживаемости больных. У больных в исследовании ЮВОГ, получавших схему лечения на основе карбоплатина, отмечалась значительно меньшая нефротоксичность, нейротоксичность, ототоксичность, а также тошнота и рвота. 

В конце 80-х годов было показано, что паклитаксел, первый представитель нового семейства противоопухолевых препаратов, получивших название таксанов, является высокоэффективным средством при лечении рака яичника. Паклитаксел, который исходно был получен из коры Тихоокеанского тиса, представляет собой цитотоксический агент, обладающий уникальным механизмом действия, направленным на микротрубочки. В исходных исследованиях в рамках Фазы I часто наблюдались реакции гиперчувствительности, однако за счет увеличения продолжительности вливания до 24 часов и премедикации с помощью противоаллергических средств удалось добиться того, что такие реакции стали редкими. Паклитаксел оказал заметное влияние на лечение больных с распространенной формой заболевания, включая тех, которые ранее получали лечение препаратами платины. Проценты ремиссии при индивидуальном использовании препарата в испытании по Фазе II варьировали от 20 до 50%. Ограничивающим дозу токсическим эффектом паклитаксела была миелосупрессия, в частности, нейтропения, которая имеет небольшую продолжительность и представляет собой некумулятивный эффект.Другие токсические эффекты, включая нейротоксичность, эффекты на миокард и реакции гиперчувствительности в указанных испытаниях были редкими. 

Критические исследования качества жизни и анализ результатов лечения лишь в редких случаях проводились на больных, страдающих раком яичника. Необходимо разработать клинические подходы, обеспечивающие больным максимальную продолжительность жизни и в то же самое время дающие приемлемое качество жизни. Более того, необходимо соотнести результаты лечения с экономическими факторами для определения эффективности затрат при ведении больных раком яичника. В настоящем обзоре будут проанализированы современные подходы к диагностике, скринированию, исходному лечению, последующему наблюдению и ведению больных с рецидивирующей формой заболевания, с акцентом на те области, которые требуют дальнейшего анализа результатов, а также которые касаются вопросов качества жизни. Два недавних испытания по использованию комбинации паклитаксела и соединения платины (в одном случае сцисплатином, а в другом случае с карбоплатином) также будут предметом рассмотрения. Наконец, будут представлены результаты сравнительного экономического анализа химиотерапии комбинациями циклофосфамида с цисплатином и циклофосфамида с карбоплатином. 

---

ДИАГНОСТИКА

Больные с раком яичника - это в большинстве своем пожилые женщины с длительной историей жалоб на неопределенные симптомы в области живота. Когда больная приходит на приме к врачу с такими явлениями, как масса в области придатков или в верхней абдоминальной области, асцит и/или выпот в плевральную полость, обследование обычно начинают с проведения целой серии дорогостоящих диагностических процедур. Больных часто направляют на компьютерную томографию (КТ), ультразвуковое исследование, делают бариевую клизму и проводят колоноскопию. Типичное оправдание для назначения этих процедур перед операцией заключается в том, что они помогут хирургу определить степень инвазии опухоли в нормальные ткани, прежде чем он будет проводить удаление основной массы опухоли. Однако, поскольку большинству таких больных будет проводиться хирургическая операция, неясно в какой точно степени эти процедуры являются целесообразными. Кроме того, тест СА-125, выполняемый при наличии массы в тазовой области у женщины в постменопаузальный период, обладает высокой степенью специфичности для эпителиального рака яичника.

Большинство врачей включает в план предоперационного обследования как минимум рентген грудной клетки и компьютерную томографию области живота. Исследования с помощью бариевой клизмы и тщательное обследование кишечника должны проводиться только у тех больных, у которых есть подозрение на поражение желудочно-кишечного тракта.

---

СКРИНИНГ

Поскольку при выявлении рака яичника на ранней стадии больные дают значительно более высокий процент выживания, чем при распространенной стадии, в целях снижения показателей морбидности и летальности было предложено проводить скрининг среди населения. Однако пока нет подтверждения тому, что это повлияет на процент выживания. В настоящее время на стадии изучения находятся три метода скрининга: ультразвуковое исследование с трансвагинальным датчиком (ТВУЗИ), определение СА-125 в сыворотке и пальпация яичников как часть обследования органов малого таза. Скрининг не позволяет поставить диагноз, однако дает возможность выявить больных, находящихся в состоянии потенциально высокого риска в отношении рака яичника. Если при скрининге возникает подозрение, то для постановки определенного диагноза необходима хирургическая процедура, т.е. лапаротомия.

Основным критерием эффективности процедуры скрининга должна быть высокая специфичность, чтобы лишь в редких случаях оказывалось, что лапаротомию проводить не следовало. Минимальный критерии приемлемости процедуры заключается в том, что она должна давать позитивную предсказательную ценность (ППЦ), равную 10%, хотя эта цифра является в какой-то степени произвольной и даст девять ложных показаний на проведение лапаротомии на каждый диагностированный случай рака яичника.

Были опубликованы результаты нескольких крупных исследований по скринингу, и согласительная конференция по раку яичника, проведенная Национальным институтом здоровья, недавно начала крупномасштабное, рандомизированное, клиническое испытание для оценки эффективности скрининга. В связи с недостаточной чувствительностью и специфичностью имеющихся методов, в настоящее время не рекомендуется проводить скрининг всего населения, причем это решение основано на трех основных обстоятельствах:

• Часто наблюдаются ложно-положительные результаты, ведущие к ненужным лапоратомиям в обследуемой группе населения. Поскольку эта процедура может стать причиной осложнений, связанных с хирургической операцией, и даже привести к летальному исходу, любые возможные преимущества, связанные с выявлением лишь немногих больных с заболеванием на ранней стадии, могут перевешиваться имеющимся риском.

• Обнаружение увеличенного уровня СА-125 может встревожить больного, что приведет к ненужному и дорогостоящему диагностическому обследованию, которое часто влечет за собой лапаротомию с отрицательным результатом.

• При использовании для общего населения в Соединенных Штатах эта процедура связана с затратами, которые по приблизительным оценкам составляют 14 миллиардов долларов.

Поэтому женщины, которые хотят пройти скрининговые исследования на предмет выявления рака яичника, должны принять участие в испытаниях, проводимых Национальными институтами здоровья, в которых 74 000 женщин будут рандомизированы на скрининг с помощью пальпирования яичников, ТВУЗИ или определения СА-125 в сравнении со стандартными методами обследования. Исключением могут быть больные с наследственным семейным синдромом.
 

---

ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКА

При диагнозе рака яичника обычно принято проводить крупномасштабную лапаротомию с большим срединным разрезом, который распространяется на область выше пупка. Две задачи хирургической операции заключаются в том, чтобы онколог-гинеколог мог адекватно оценить стадию опухоли у больной и уменьшить массу опухоли таким образом, чтобы не оставалось опухолевой массы диаметром более 1 см. Если это удается, операцию называют оптимальной процедурой циторедукции. 

Хотя приблизительно у 50-60% всех больных с распространенным раком яичника можно провести эффективную циторедукцию, вопрос о том, дает ли эта процедура какой-то вклад в общий процент выживания, остается предметом разногласий. Тем не менее, эта процедура является общепринятой, поскольку после успешной циторедукции у больных повышается качество жизни и уменьшаются симптомы заболевания, которые могут быть обусловлены большой массой опухоли; кроме того, такие больные лучше реагируют на последующую химиотерапию. 

---

ПЕРВИЧНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ КОМБИНАЦИЕЙ ПАКЛИТАКСЕЛ + ЦИСПЛАТИН

Поскольку и паклитаксел, и цисплатин эффективны при раке яичника, а механизмы их действия различны, использование комбинации этих препаратов представляло собой следующий логический шаг химиотерапии. На ранних этапах исследования этой комбинации по протоколу Фазы I, проводившегося в Онкологическом центре Джонса Хопкинса на больных с солидными опухолями, токсические эффекты носили приемлемый характер, однако были более тяжелыми, если цисплатин вводили до паклитаксела; соответственно, для будущих испытаний этой комбинации была рекомендована такая последовательность введения: сначала паклитаксел, затем цисплатин. При некоторых видах опухолей, в том числе при раке яичника, отмечались ремиссии.

В 1995 году группа GOG опубликовала результаты крупного испытания по Фазе III, в котором 385 ранее не леченых больных с раком яичника на поздней стадии III и стадии IV рандомизировались на получение шести курсов паклитаксела (135 мг/м², 24-часовое вливание) в комбинации с цисплатином (75 мг/м²) или на получение шести курсов циклофосфамида (750 мг/м²) в комбинации с цисплатином (75 мг/м²). В Таблице 1 резюмирована схема лечения.

Таблица 1. Сравнительные испытания группы GOG комбинации паклитаксел + цисплатин и комбинации циклофосфамид + цисплатин по протоколу фазы III: Схема лечения  

Число больных = 385 Ранее нелеченый эпителиальный рак яичника Заболевание на поздней стадии III и стадии IV
Схема 1:	Паклитаксел 135 мг/м2 ВВ (день 1) 24-часовое вливание, 1 раз в 3 недели х 6 Цисплатин 75 мг/м2 ВВ (день 2), 1 раз в 3 недели х 6
Схема 2:	Циклофосфамид 750 мг/м2 ВВ, 1 раз в 3 недели х 6 Цисплатин 75 мг/м2 ВВ, 1 раз в 3 недели х 6
ВВ=внутривенно

После завершения лечения больные подвергались повторной клинической оценке. Больным с полной клинической ремиссией (ПР) проводили повторную обзорную хирургическую операцию для оценки ремиссии по хирургическим данным. Общий процент ремиссий был значительно более высоким у больных, получавших химиотерапию паклитакселом (73%), по сравнению с больными, получавшими циклофосфамид (60%) (Таблица 2). Средний срок выживания без признаков прогрессии заболевания составлял 12,9 месяца у больных, получавших лечение циклофосфамидом, и 18 месяцев у больных, получавших лечение паклитакселом. Важнее всего то, что среднее время выживания для больных, получавших комбинацию паклитаксел+цисплатин, составляло 37,5 месяца, а для больных, получавших лечение комбинацией циклофосфамид+цисплатин, это время составляло 24,4 месяца.

Таблица 2. Сравнительные испытания группы GOG по протоколу  фазы III комбинации паклитаксел + цисплатин и комбинации циклофосфамид +цисплатин: Эффективность

	Циклофосфамид+ Цисплатин	Паклитаксел+ Цисплатин
Ремиссии всего (%)	60	73
Отрицательные результаты  при второй обзорной операции (%)	20	26
Средняя (медиана) продолжительность  периода без признаков прогрессии заболевания (месяцы)	19.9	18
Средний срок выживания (месяцы)	14.4	37,5
P=0,034; P=0,08; P=0,0002; P=0,0001

Если говорить о таких побочных эффектах, как алопеция, нейтропения и аллергические реакции, то в тяжелой форме они отмечались чаще (Р< 0,05) в группе паклитаксела; однако отсрочка последующих курсов лечения, что чаще всего обусловлено токсическими эффектами, чаше отмечалась в группе циклофосфамида. На основании этих результатов группа GOG пришла к выводу, что комбинация паклитаксел + цисплатин обладает приемлемым профилем токсичности и дает лучшие конечные результаты при распространенном раке яичника, чем комбинация циклофосфамид+ цисплатин. Эти исследования также показали, что комбинация паклитаксел + цисплатин должна стать новым эталоном, с которым будут сравниваться другие формы лечения распространенного рака яичника, особенно у больных с поздней III или IV стадиями заболевания.

---

ПЕРВИЧНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ КОМБИНАЦИЕЙ
ПАКЛИТАКСЕЛ + КАРБОПЛАТИН

В 1992 году группа GOG начала испытание по протоколу Фазы I комбинированной химиотерапии паклитакселом и карбоплатином на больных с распространенным (поздняя стадия III и стадия IV) раком яичника, которые ранее не получали никакой химиотерапии. Это экспериментальное исследование с наращиванием доз было предназначено для того, чтобы определить менее токсическую схему лечения, чем паклитаксел + цисплатин, и максимально переносимые дозы (МПД) для комбинации паклитаксел + карбоплатин.

В Онкологическом центре Фокс Чейз исследователи провели ряд испытаний с наращиванием доз двух используемых препаратов. Дозы паклитаксела варьировали от 135 до 225 мг/м², а дозы карбоплатина рассчитывались на основании площади под кривой (AUC) для индивидуальных больных при приемлемой миелосупрессии. Для того, чтобы применять оба препарата в полных терапевтических дозах при наличии выраженной нейтропении, применяли гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ). На основании результатов Европейско-Канадского испытания, в которых была документирована безопасность и эффективность трехчасового вливания паклитаксела, был сделан вывод об относительной безопасности схемы лечения, включающей комбинацию трехчасовых вливаний паклитаксела и карбоплатина, в условиях поликлиники. Поэтому испытания проводились с использованием данного режима.
 

---

РАСЧЕТ ДОЗЫ КАРБОПЛАТИНА

Карбоплатин выделяется из организма преимущественно через почки, причем основным путем выведения является гломерулярная фильтрация. Однако функция почек варьирует от больного к больному по многочисленным причинам, включая наличие или отсутствие ранее существовавшего заболевания почек, возраст или ранее проводившуюся химиотерапию. Поэтому общий клиренс карбоплатина из организма ниже у больных с дисфункцией почек, что может приводить к повышенной токсичности. Далее, минимальное содержание тромбоцитов после внутривенного введения карбоплатина обнаружило корреляцию с площадью под кривой (AUC).

В большинстве рандомизированных испытаний доза карбоплатина, выраженная в мг/м², основывалась на результатах, полученных в предыдущих клинических исследованиях по Фазе I и Фазе II. В начале 80-х годов Егорин и соавт. в Университете штата Мериленд попытались разработать формулу подбора дозы для преодоления миелосупрессии, особенно тромбоцитопении, вызываемой карбоплатином. Исходя из влияния нарушения функции почек на клиренс карбоплатина, эти исследователи получили две дозовые формулы (для ранее нелеченых больных и для больных, ранее подвергавшихся интенсивному лечению миелосупрессивными препаратами), которые позволяли избежать передозировок (и, как следствие, повышения токсичности) в случае использования стандартных доз у этих больных, а также недостаточных дозировок за счет произвольного снижения дозы. В соответствии с этими формулами (которые были проспективно верифицированы), доза карбоплатина, необходимая для получения нужного минимума тромбоцитов, рассчитывается для каждого больного на основе креатининового клиренса, площади поверхности тела, содержания тромбоцитов перед лечением, желаемого минимума содержания тромбоцитов и характера предыдущего лечения.

Используя другой подход, Кальверт и соавт. разработали формулу для дозировки на основании данных, показывающих, что существует обратная линейная корреляция между скоростью гломерулярной фильтрации (СГФ) и значением площади под кривой (AUC) для карбоплатина. Это наблюдение позволяет предположить, что для того, чтобы получить желательную AUC, у больных с пониженной функцией почек следует снижать дозу, а больным с высокими значениями почечного клиренса могут потребоваться завышенные дозы. Формула Кальверта дает последовательный метод для определения дозы карбоплатина в миллиграммах, а не в мг/м² на таком уровне, что при этой дозе токсические эффекты остаются приемлемыми. Формула Кальверта была выбрана для настоящей работы из-за воспроизводимости и простоты, а также в связи с тремя преимуществами (Таблица 3). Доза карбоплатина в миллиграммах, которая должна использоваться для достижения нужного уровня AUC, для каждого больного является функцией СГФ:

Доза (мг)= (необходимая AUC) х (СГФ + 25)* * Внимание! По формуле Кальверта доза рассчитывается в мг, а не в мг/м²

Таблица 3. Преимущества формулы Кальверта при расчете дозы карбоплатина

AUC карбоплатина лучше коррелирует с терапевтическими и токсическими эффектами препарата по сравнению с эмпирической дозой, рассчитываемой только на основании площади поверхности тела (мг/м2).

AUC обеспечивает стабильную основу для выравнивания дозы .карбоплатина в то время, как минимум содержания тромбоцитов в качестве основы для формулы зависит от индивидуальной чувствительности  больных к карбоплатину

В ряде клинических ситуаций, например при лечении карбоплатином в высоких дозах, при множественной лекарственной терапии или при использовании факторов роста кроветворных клеток, минимум содержания тромбоцитов может не иметь особого значения. Однако, в таких ситуациях по-прежнему разумно предположить, что за счет использования формулы Кальверта может быть определена вероятность терапевтического эффекта.

AUC = площадь под кривой.

Это уравнение, используемое для проспективных больных, позволяет точно предсказать значения AUC с малой величиной ошибки. Кальверт определил, что значения AUC в интервале 4-6 и 6-8 мг/мл х мин создают приемлемую гематологическую токсичность у ранее леченых больных и больных, ранее не получавших лечения, соответственно.

Поскольку мерой экспозиции карбоплатину в уравнении является AUC, а не токсичность, на нее не будет заметно влиять проводившаяся ранее или одновременно проводимая миелосупрессивная терапия. Поэтому эта формула должна быть применима и для комбинированной терапии. Это было подтверждено исследователями в Дании, применявшими комбинированную химиотерапию карбоплатином и циклофосфамидом у больных с раком яичника с использованием уравнения Кальверта для расчета дозы карбоплатина.

Кальверт измерял почечный клиренс карбоплатина с использованием ⁵¹Cr-EDTA. Было показано, что перед лечением цисплатином ⁵¹Cr-EDTA и креатининовый клиренс обнаруживают хорошую корреляцию. Также было принято, что у ранее нелеченых больных оценки креатининового клиренса хорошо коррелируют с измеряемыми значениями клиренса. В последующем были проанализированы данные по более чем 100 больным для определения соотношения между воздействием карбоплатина с одной стороны и ответом опухоли на лечение и токсичностью с другой. В этом исследовании клиренс ⁵¹Cr-EDTA и креатининовый клиренс использовались для характеристики СГФ, причем каких-либо различий отмечено не было. Следовательно, уравнение Кальверта с использованием полученных значений клиренса можно считать наиболее простым методом подбора дозового уровня карбоплатина.

---

КРИТЕРИИ ДЛЯ ВКЛЮЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ В ИСПЫТАНИЯ

Для включения в испытания считались пригодными больные с раком яичника на поздней стадии III (> 1 см в диаметре) и стадии IV, как с поддающейся измерению, так и с не поддающейся измерению опухолью.

Все больные должны были быть подвергнуты оптимальной хирургической операции по поводу заболевания, причем им должна была быть проведена по крайней мере одна обзорная лапаротомия. Кроме того, для включения в испытание использовались следующие критерии:

• Содержание клеток белой крови (КБК) > 4000 клеток/мкл. Тромбоциты > 100000/мкл
• Креатинин сыворотки < 1,5 мг/дл
• Сывороточный билирубин, СГОТ не более чем вдвое больше нормы
• Функциональный статус по GOG 0-2

Больных исключали из испытания по следующим причинам:

• Опухоль, не относящаяся к поздней стадии III (не более 1 см в диаметре), после лапаратомии для определения стадий и операции по циторедукции
• Ранее проводившаяся противоопухолевая химиотерапия или ранее проводившаяся лучевая терапия на область живота или таза
• Септицемия, тяжелая инфекция, острый гепатит или тяжелое желудочно-кишечное кровотечение
• Застойная сердечная недостаточность или инфаркт миокарда в последние 6 месяцев и использование лекарственных препаратов, которые могут влиять на проводимость миокарда
• Злокачественные заболевания (за исключением рака кожи, кроме меланомы) в анамнезе

 

---

ПЛАН ЛЕЧЕНИЯ

В первой части настоящего исследования паклитаксел применяли в постоянной дозе, в то время как доза карбоплатина увеличивалась для получения нарастающих значений AUC. Исходная доза карбоплатина подбиралась индивидуально на основе СГФ так, чтобы получить значения AUC=5. В последующих группах больных дозы увеличивали для получения AUC равной 7,5 и 10.

Исходно в группу на каждый дозовый уровень карбоплатина (для получения AUC равной 5, 7,5 и 10) включали по три больных. В первый день вводили паклитаксел в исходной фиксированной дозе равной 135 мг/м² путем 24-часового внутривенного вливания (Таблица 4). Перед каждым курсом всем больным проводилась премедикация для профилактики или сведения к минимуму реакций гиперчувствительности (Таблица 5).

Таблица 4. Схема лечения с использованием паклитаксела в комбинации с карбоплатином

Часть I:
Паклитаксел:	Фиксированная доза, составляющая 135 мг/м2, путем 24-часового вливания
Карбоплатин:	группы больных получали карбоплатин, вводимый до значения AUC 5, 7,5 или 10
Часть II:
Паклитаксел:	Группы больных получали паклитаксел в дозе 175 или 225 мг/м2 путем 24-часовых вливаний
Карбоплатин:	Фиксированная доза при значении AUC=7,5 в ходе всех курсов
Г-КСФ:	в ходе всех курсов
Часть III:
Паклитаксел:	175 или 225 мг/м2 путем 3-часового вливания
Карбоплатин:	Фиксированная доза до AUC 7,5 (вводится непосредственно после вливания паклитаксела)
Г-КСФ:	только для больных, получавших дозу 225 мг/м2
AUC=площадь под кривой; Г-КСФ = гранулоцитный колониестимулирующий фактор

После вливания паклитаксела на второй день вводили карбоплатин путем струйной внутривенной инъекции в дозе, рассчитанной для каждого больного для достижения значений AUC=5 (уровень 1), 7,5 (уровень 2) и 10 (уровень 3). Значение СГФ рассчитывали на основе креатинина сыворотки, возраста и площади поверхности тела, с использованием калькулятора для креатининового клиренса, предоставленного Отделом медицинской информации по онкологии компании Бристол-Майерс Сквибб.

Циклы лечения паклитакселом и карбоплатином повторяли с интервалом в 3 недели, если токсичность имела приемлемый характер. Больные не получали следующего курса химиотерапии до тех пор, пока значения клеток белой крови не увеличивались до 4000/мкл, а содержание тромбоцитов не составляло 100000/мкл. Для предотвращения тошноты и рвоты в качестве стандартной меры применяли ондансетрон.

Таблица 5. Схема для профилактики реакций гиперчувствительности
 

Класс препарата	Препарат/дозировки
Кортикостероид	Дексаметазон, 20 мг перорально приблизительно за 14 и 7 часов до вливания паклитаксела
Антагонист Н1-рецептора	Дифенгидрамин, 50 мг внутривенно, за 30 минут перед вливанием паклитаксела
Антагонист Н2-рецептора	Ранитидин, 50 мг внутривенно, за 30 минут перед вливанием паклитаксела

Доза карбоплатина, необходимая для достижения AUC=7,5, представляла собой МПА, когда карбоплатин вводили вместе с паклитакселом в дозе равной 135 мг/м² путем 24-часового вливания. Однако у большинства больных после нескольких курсов лечения развивалась хроническая нейтропения, что требовало отсрочки следующих курсов или снижения дозы. В последующем группа больных получала аналогичную дозу карбоплатина, однако вместе с каждым курсом лечения вводили Г-КСФ. Г-КСФ применяли подкожно один раз в день в дозе 5 мкг/кг, меняя место для инъекций, начиная приблизительно через 24 часа после введения карбоплатина и продолжая введение до 18-го дня или до восстановления картины крови. Когда инъецируемый объем составлял более 1,5 мл, дозу делили на две половины и обе дозы вводили одновременно в две разные точки. Еслисодержание клеток белой крови не менее 4000 клеток/мкл не достигалось к 22-му дню, лечение Г-КСФ продолжали до достижения указанного уровня в течение двух последовательных дней или более длительного периода. Следующий курс химиотерапии не начинали в течение по крайней мере двух дней после прекращения введения Г-КСФ. Во время каждого курса лечения введение Г-КСФ прекращали у больных, у которых достигалось содержание клеток белой крови >15000 клеток/мкл, после прохождения через минимум. При использовании Г-КСФ 76% курсов карбоплатина, вводимого в дозе, необходимой для достижения AUC=7,5, вместе с паклитакселом в дозе 135 мг/м², вводимым путем 24-часового вливания, можно было вести в рамках интенсивной по дозам схемы продолжительностью в 21 день.

Во второй части настоящего исследования та же доза карбоплатина вводилась на фоне введения нарастающих доз паклитаксела, увеличенных до 175 мг/м² и 225 мг/м², путем 24-часового вливания (Таблица 4). С каждым курсом лечения все больные получали Г-КСФ. Однако даже при использовании Г-КСФ большинству больных требовалось снижение дозы после нескольких курсов терапии из-за развития хронической нейтропении.

В третьей части исследования паклитаксел сначала применяли в дозе 175 мг/м², а затем в дозе 225 мг/м² путем вливания, продолжительностью не 24 часа, а 3 часа, после чего немедленно следовало введение карбоплатина в дозе, необходимой для достижения AUC=7,5. Г-КСФ вводили только больным, получавшим дозу паклитаксела равную 225 мг/м². 
 

---

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

В исследование было включено 35 больных, им были проведены  193 курса лечения паклитакселом в комбинации с карбоплатином. Средний возраст (медиана) больных составлял 54 года (интервал: 40-78), а средний функциональный статус по ВКОГ был равен 0 (интервал: 0-2).

С токсическими эффектами, которые наблюдались до настоящего времени, удавалось справиться, причем в первой части исследования при использовании минимальных доз паклитаксела и карбоплатина серьезной миелосупрессии не наблюдалось. Ограничивающая дозу миелосупрессия (нейтропения степени 4 или тромбоцитопения) на первом цикле наблюдалась при дозе карбоплатина, соответствующей AUC=10.

Во второй части исследования хроническая нейтропения развивалась даже на фоне использования Г-КСФ. В целом, при рассмотрении всех курсов лечения отмечено возникновение лихорадки нейтропенического происхождения или тромбоцитопении степени 4. Подбор доз карбоплатина на основе значения AUC был важным для достижения приемлемого уровня миелосупрессии. Средняя (медиана) доза карбоплатина, основанная на площади поверхности тела для значения AUC=7,5, составляла 435 мг/м² (интервал: 375-710 мг/м²). 

Остальные токсические эффекты, отмечавшиеся в ходе исследования, носили легкий или умеренный характер и с ними можно было справиться. Алопеция наблюдалась практически у всех больных, миалгии/артралгии отмечались достаточно часто, но эти явления не приводили к вынужденному прекращению лечения.

В настоящем исследовании комбинация паклитаксел + карбоплатин была эффективна. Среди 24 больных с поддающимся измерению заболеванием отмечалось 16 (67%) полных ремиссий и 2 (8%) частичных ремиссий, общий процент ремиссий составлял 75%. Среднее значение (медиана) выживания не было достигнуто более чем за 60 недель.
 

---

КОМБИНАЦИЯ ПАКЛИТАКСЕЛ + КАРБОПЛАТИН: РЕКОМЕНДАЦИИ ПО ДОЗАМ И СРОКАМ ВВЕДЕНИЯ

Настоящее исследование позволило определить дозу и график введения паклитаксела в комбинации с карбоплатином для будущих клинических испытаний по фазе II и фазе III для больных с раком яичника, ранее не получавших лечения. Данное исследование представляло собой первое проспективное исследование в Соединенных Штатах, в котором в качестве основы для определения дозы карбоплатина, применявшегося совместно с паклитакселом, был использован параметр AUC. При использовании уравнения Кальверта было очевидно, что как паклитаксел, так и карбоплатин можно использовать в комбинации в максимальных терапевтических дозах. Рекомендованный режим для амбулаторного лечения включает шесть курсов паклитаксела в дозе 175 мг/м² путем трехчасового вливания и шесть курсов карбоплатина до достижения AUC= 7,5. Курсы можно повторять с интервалами в 21 день без использования Г-КСФ (Таблица 6). На основании данных настоящего исследования о значительной эффективности комбинации в клинических условиях, группа GOG проведет проспективное, рандомизированное испытание по сравнению комбинации паклитаксела и цисплатина с режимом, определенным в настоящей работе на больных с раком яичника, ранее не получавших лечения и в среднем относящихся к стадии III.

Таблица 6. Рекомендованная химиотерапия комбинацией паклитаксела  и карбоплатина для дальнейшей оценки в испытаниях по фазе II/III

Паклитаксел:	175 мг/м2 путем трехчасового вливания
Карбоплатин:	В дозе, необходимой для достижения AUC=7,5 Вливания в условиях поликлиники Курсы с интервалом в 21 день Премедикация по стандартной схеме Без применения Г-КСФ Ондансетрон для профилактики тошноты/рвоты
AUC=площадь под кривой; Г-КСФ=гранулоцитный колониестимулирующий фактор. *У некоторых больных после двух или трех курсов лечения развивается хроническая нейтропения. с этой ситуацией можно справиться путем увеличения интервала между курсами до 28-35 дней, путем добавления Г-КСФ или снижения дозы карбоплатина до значения AUC=5. В новом протоколе GOG удлинение циклов, при необходимости, будет предпочтительным вариантом.

---

ЭКОНОМИЧЕСКИЙ АНАЛИЗ ИСПОЛЬЗОВАНИЯ ЦИСПЛАТИНА ПО СРАВНЕНИЮ С КАРБОПЛАТИНОМ

Как уже отмечалось, исследования ЮВОГ по протоколу фазы III, в котором сравнивались циклофосфамид в комбинации с карбоплатином и циклофосфамид в комбинации с карбоплатином, продемонстрировало одинаковую эффективность двух указанных схем. В этом исследовании цисплатин назначался в дозе 100 мг/м², а карбоплатин в дозе 300 мг/м², причем курсы повторяли с интервалами в 4 недели, вплоть до их максимального количества, равного шести курсам.

Дэвид Албертс, один из главных специалистов исследования ЮВОГ, провел отдельный анализ затрат, цель которого состояла в том, чтобы выяснить, не будут ли различия в стоимости, связанные с лечением токсических эффектов, выравнивать более высокую закупочную иену карбоплатина. Были проанализированы истории болезни первых 94 больных и собраны данные, касающиеся дозировок препаратов для премедикации (гидратирующие агенты, противорвотные и другие препараты), стоимость госпитализации, предшествующих химиотерапии и необходимых для гидратации, стоимость длительных госпитализаций и госпитализаций в середине курса. Экономические характеристики лекарств были получены путем использования средних оптовых цен применительно к вводимым дозам. Стоимость больничного ухода в связи с химиотерапией рассчитывалась как произведение средних ежедневных больничных затрат и длительности пребывания исследуемых лиц в больнице. Затраты, связанные с пребыванием в больнице, были оценены путем привлечения данных в системе MEDPAR (база данных по медицинским выплатам в системе Медикер) в отношении больных раком яичника, получающих химиотерапию

Таблица 7. Стоимость агентов для гидратации, антиэметиков и  других препаратов, применяемых при химиотерапии (на курс)

	Карбоплатин	Цисплатин	p*
Внутривенные растворы и гепарин	$6,81	$15,54	<0,01
Диуретики и препараты калия	0,40	14,24	<0,01
Противорвотные	22,01	32,15	<0,01
Седативные препараты	0,85	3,81	<0,01
Противовоспалительные агенты	0,87	1,05	0,01
Препараты, влияющие на  перистальтику кишечника	0,10	0,02	0,08
Всего	$31,04	$66,81	<0,01
*t-критерий Стьюдента

Анализ показал, что при значительных различиях в стоимости препаратов, применявшихся в ходе химиотерапии, лечение карбоплатином было более выгодным (Таблица 7). Например, у больных, получавших лечение карбоплатином, стоимость растворов для внутривенного вливания и гепарина была приблизительно на 60% ниже, а затраты на противорвотные препараты были на 30% ниже. Общие затраты на лекарственные препараты составляли 31,04 доллара при лечении карбоплатином и 66,81 доллара при лечении цисплатином (Р<0,01).

Таблица 8. Госпитализация, связанная с токсичностью

	Карбоплатин (n=246) No. R/100		Цисплатин (n=214) No. R/100		P
Периоды госпитализации	7	2,8	22	10,3	<0,01
Госпиталиция для премедикации
Дни в больнице	7	2,8	22	10,3	<0,01
Продолжительные госпитализации
Периоды госпитализации	10	4,1	22	10,3	<0,01
Дни в больнице	13	5,3	26	12,1	0,05
Причина госпитализации
Рвота	9		19
Прочие расстройства ЖКТ	0		2
Кроветворение	1		1
Госпитализации в середине курса
Периоды госпитализации	5	2,0	10	4,7	0,11
Дни в больнице	19	7,7	46	21,5	0,11
Причина госпитализации
ЖКТ	3		4
Кроветворение	2		3
Неврология	0		1
Инфекции	0		2
Все госпитализации
Периоды госпитализации	22	8,9	54	25,2	<0,01
Дни в больнице	39	15,9	94	43,9	<0,01
R/100=число на 100 курсов критерий c 2 ЖКТ=желудочно-кишечный тракт t-критерий Стьюдента

Общее количество госпитализации по поводу токсических эффектов было заметно ниже в группе, получавшей карбоплатин, так что госпитализация потребовалась только при 22 из 246 курсов карбоплатина; для цисплатина соответствующие цифры составляют 54 из 214 (Р<0,01) (Таблица 8). Аналогичным образом число дней госпитализации было значительно ниже для группы карбоплатина (39) по сравнению с группой цисплатина (94) (Р<0,01 ). Вообще говоря, госпитализация в середине курса лечения и продолжительные госпитализации для больных, получавших цисплатин, были вдвое чаще и вдвое продолжительнее, чем в группе карбоплатина. Связанные с токсичностью затраты для шести курсов запланированной химиотерапии приведены в Таблице 9. Общие затраты, связанные с лечением карбоплатином, были значительно ниже, чем при лечении цисплатином (Р<0,01), причем они были ниже для каждой из четырех категорий затрат. Эта разница в общих затратах на лечение более чем выравнивает различия в закупочной цене между двумя препаратами для проведения шести циклов химиотерапии.

Таблица 9. Стоимость шести курсов химиотерапии в связи с токсическими эффектами  

Лечебные меры в связи с токсичностью	Карбоплатин	Цисплатин	p=
Дополнительные лекарственные препараты	$ 186,30	$ 400,80	<0,01
Госпитализация для премедикации	143,99	519,96	<0,01
Длительные госпитализации	347,88	782,10	0,06
Госпитализации в середине курса	396,36	1179,54	0,07
Общая стоимость в связи с токсическими эффектами	$ 1074,53	$ 2882,40	<0,01
*t-критерий Стьюдента

На основании полученных результатов автор этого исследования пришел к выводу, что замене цисплатина на карбоплатин не следует препятствовать на основании соображений финансового характера, поскольку применение карбоплатина вместо цисплатина, вероятно, снизит общие затраты на химиотерапию больных раком яичника.
 
 

---

ВЕДЕНИЕ БОЛЬНЫХ, НАХОДЯЩИХСЯ В СОСТОЯНИИ ПОЛНОЙ РЕМИССИИ

Ведение больных, находящихся в состоянии полной клинической ремиссии, является одним из наиболее противоречивых вопросов. После операции по циторедукции и шести курсов комбинированной химиотерапии с использованием паклитаксела и соединения платины у 60-70% больных отсутствуют какие-либо признаки заболевания, однако рецидивы отмечаются часто. Поиск ответа на вопрос о том, можно ли предотвратить рецидивы или отсрочить их наступление, является целью многих исследований, которые проводятся в настоящее время. К числу исследуемых вариантов относится продолжительное лечение лекарственными препаратами, не дающими перекрестной устойчивости, а также внутрибрюшинное введение химиотерапевтических агентов, соединений, содержащих радиоактивный фосфор или иммунотерапевтических агентов. Также исследуется вопрос о проведении химиотерапии высокими дозами с поддерживающей терапией системы кроветворения. У таких больных обычно наблюдалась большая остаточная опухоль и ранее им проводилась интенсивное лечение. Хотя исследования показывают, что больные часто реагируют на такое лечение, продолжительность ремиссии является относительно короткой [39]. В настоящее время нет никаких указаний на то, что химиотерапия в высоких дозах должна использоваться вне экспериментального контекста. 

Мнения относительно характера наблюдения за больными, находящимися в состоянии полной клинической ремиссии, также очень противоречивы. Многие исследователи проводили повторную лапаротомию для хирургической оценки ремиссии. Однако, нет никаких указаний на то, что эта процедура оказывает воздействие на общую выживаемость. Точно также поставлена под сомнение необходимость тщательного наблюдения за больными, находящимися в состоянии полной клинической ремиссии. Во многих центрах обычно проводят ежемесячные определения СА-125 в сыворотке и компьютерную томографию области таза и живота, а также исследования тазовой области. Вопрос о том, следует ли назначать лечение, если при серийных определениях СА-125 у женщины в отсутствие симптомов и радиологических признаков заболевания наблюдается увеличение сывороточного СА-125, является крайне дискуссионным. 

Предполагалось, что больные, у которых имеет место рецидив заболевания, должны немедленно получать экстренное химиотерапевтическое лечение. Однако отсутствуют указания на то, что имеющаяся в настоящее время схема экстренной химиотерапии оказывает заметное влияние на выживаемость больных. Более того, больные с нарастающими концентрациями СА-125 могут оставаться асимптоматическими и у них могут отсутствовать рентгенологические признаки повторного роста опухоли на протяжении многих месяцев. Нет никаких указаний на то, что лечение больных с повышающимися концентрациями СА-125 имеет какие-либо преимущества по сравнению с тактикой выжидания, если, конечно, нет каких-либо других клинических или радиологических указаний на прогрессирование заболевания.

Хотя больные, которые длительное время живут без признаков прогрессирования заболевания, могут подвергаться успешному лечению препаратами, которые использовались для первичной химиотерапии, со временем начнет развиваться лекарственная резистентность.Для того, чтобы улучшить наше понимание механизмов развития резистентности к химиопрепаратам и исследовать фармакологические способы подавления этого процесса, необходимы клинические испытания.

Сообщалось, что интраперитонеальные сканы с использованием меченых антител могут обнаруживать скопления клеток рака яичника в брюшной полости, которые не могут выявляться с помощью КТ-сканов. Некоторые исследователи придерживаются мнения, что такая процедура должна использоваться при наличии нарастающих концентраций СА-125. Однако вышеупомянутая процедура дает значительный процент ложно-положительных результатов и, даже если допустить, что она правильно позволяет выявить небольшой очаг опухоли, который не выявляется с помощью КТ-скана, клиническое значение этого остается неясным. Нет убедительных данных в пользу того, что дополнительное лечение, независимо от того, идет ли речь о хирургии, лучевой терапии или химиотерапии, улучшит или увеличит долгосрочное выживание больного. Соответственно, анализы, о которых идет речь, не следует применять, если они не являются частью протокола клинического испытания.
 
 

---

ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЕ ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКА

Как уже отмечалось, одна из форм экспериментального лечения распространенного рака яичника - это химиотерапия с использованием высоких доз при одновременном проведении трансплантации аутологичного костного мозга или периферических стволовых клеток. Использование последнего метода позволяет проводить множественные курсы химиотерапии, что, судя по предварительным сообщениям из Онкологического центра Слоан-Кетеринг, позволяет достичь удовлетворительных процессов ремиссии. Однако этот подход должен быть изучен проспективно, в рамках рандомизированного испытания у больных с небольшим объемом опухоли и в сравнении со стандартным методом лечения. Больных, страдающих раком яичника, следует поощрять к участию в других экспериментальных клинических испытаниях, таких как идущие в настоящее время испытания новых экспериментальных препаратов, антител и коньюгатов антител. Такие исследования являются важными, поскольку они дают потенциальную возможность выявить новые терапевтические подходы.
 
 

---

ЛЕЧЕНИЕ РЕЦИДИВИРУЮЩЕГО РАКА ЯИЧНИКА

Лечение рецидивирующего рака яичника остается высокоприоритетной областью. Как уже отмечалось, после рецидива заболевания большинство больных не может быть излечено. Поэтому важным медицинским соображением является паллиативная помощь с целью поддержания качества жизни больных. У больных с рецидивирующим заболеванием часто развивается непроходимость толстого кишечника, что часто поднимает вопрос о целесообразности продолжительной гипералиментации. После неудачи химиотерапии вторая операция по циторедукцииобычно неэффективна. Однако создание петлевой колостомы и процедура по созданию шунта могут иметь большое значение для поддержания качества жизни у таких больных. Кроме того, было показано, что разумное использование лучевой терапии для больных с симптоматическими метастазами является эффективным паллиативным методом. Точно также, на терминальных стадиях заболевания часто требуется использование наркотических обезболивающих препаратов. Безусловно, адекватные методы снятия боли являются важнейшим фактором в поддержании качества жизни больного.
   

---

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Процент излечения больных с раком яичника неуклонно улучшается, особенно в связи с разработкой паклитаксела. Следует подчеркнуть, что первоочередное применение химиотерапии - это единственная возможность излечить больных с распространенной формой заболевания. Поэтому все больные, которым требуется химиотерапия, должны получать комбинацию паклитаксела с соединением платины как при адъювантной химиотерапии, так и при химиотерапии первой линии. Эта комбинация паклитаксела и цисплатина является высокоактивной; когда данную схему сопоставляют с комбинацией циклофосфамида и цисплатина, то оказывается, что процент полных клинических ремиссий, общий процент ремиссий и среднее время выживания оказываются лучшими на комбинации паклитаксел+цисплатин. Исследование, проведенное по протоколу фазы I показало, что режим, состоящий из паклитаксела в комбинации с карбоплатином, являющимся аналогом цисплатина, хорошо переносится и является активным. Поскольку карбоплатин менее токсичен, чем цисплатин, а паклитаксел можно безопасно применять путем трехчасового вливания, эта схема лечения может применяться в условиях поликлиники. Далее, поскольку лечение цисплатином требует достаточной гидратации больного и проведения премедикации, включающей применение противорвотных препаратов, диуретиков и электролитов, общие затраты на лекарственные препараты и госпитализацию в случае использования карбоплатина представляются значительно меньшими.

Группа GOG пришла к выводу, что комбинация паклитаксела с соединением платины является стандартной формой лечения для больных с распространенным раком яичника. Положительное воздействие на выживание, наблюдающееся у больных с плохим прогнозом при запущенном заболевании, позволяет предположить, что результаты могут быть еще лучше, если препарат использовать у больных с более благоприятным прогнозом, таких как больные с незапущенной стадией III.

Тем не менее, ряд вопросов, касающихся оптимального использования паклитаксела, остается без ответа. Оптимальную интенсивность дозы и наилучший временной график применения препарата все еще предстоит определить. Испытания Национального института рака (НИР), в которых больные с рецидивирующим раком яичника, устойчивым к препаратам платины, подвергались лечению паклитакселом в дозе 250 мг/м², показали, что эта доза требует поддерживающей терапии Г-КСФ, дает более высокий процент объективных ремиссии (48%) по сравнению с данными по аналогичных группам больных, получавших лечение препаратом в более низких дозах.

Эти данные позволяют предположить существование для паклитаксела связей доза-эффект. В испытании по фазе I, также проводившемся в НИР, вливание паклитаксела на протяжении 96 часов давало 48% объективных ремиссий у больных раком молочной железы с резистентностью к доксорубицину. Впоследствии Джонсон и соавт. в НИР провели испытание по фазе I, в котором паклитаксел, вводимый путем 96-часового вливания, комбинировали с цисплатином в дозе 60-80 мг/м² у больных с распространенной формой рака легкого. Эти подходы к лечению паклитакселом, которые требуют поддержки системы кроветворения и/или продолжительного вливания препарата, требуют дальнейшего изучения с тем, чтобы выявить их возможные преимущества перед стандартной схемой лечения, поскольку они вполне могут оказаться более дорогостоящими и могут отрицательно повлиять на качество жизни больного.

Больным следует рекомендовать участвовать в клинических испытаниях, предназначенных для решения вопроса о том, какое соединение платины оптимально для лечения распространенного рака яичника, а также для определения оптимальной дозы и временного графика введения паклитаксела. После фазы индукционной химиотерапии их следует проинформировать относительно риска рецидивирования и всех противоречий в вопросе о наблюдении за больным. Также совершенно необходима дискуссия, касающаяся роли повторной лапаротомии. Среди онкологов существуют действительно серьезные различия во мнениях относительно потенциальной полезности этой процедуры. Когда у больных развивается рецидив заболевания, им следует рекомендовать участвовать в соответствующих клинических испытаниях, нацеленных на выявление потенциальных преимуществ экспериментальных форм лечения, таких как иммунотерапия и химиотерапия препаратами в высоких дозах.