»»  

Пероральный вепезид в лечении рецидивов и платинорезистентных форм рака яичников (опыт применения)

Е.В.Махнова ГУП НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова Минздрава РФ, Санкт-Петербург

Закономерно, что неудовлетворительные в целом результаты химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников привели к попыткам изучения в этом аспекте препарата, обладающего специфическим механизмом действия, а именно ингибитора топоизомеразы II – этопозида. Помимо инъекционных форм препарата, применявшегося, в основном, в комбинированной химиотерапии II линии, привлекают внимание свойства перорального этопозида (вепезида), обладающего достаточно широким спектром противоопухолевого действия [1]. Немногочисленные клинические исследования перорального этопозида (вепезида) при распространенном раке яичников привели к неоднозначным результатам. В одном из исследований подобного рода, проведенного в рамках II фазы в группе из 18 больных с платинорезистентным раком яичников, пероральный этопозид (вепезид) применялся в дозе 50 мг/день в течение 20 дней с повторением цикла на 29-й день

Общий ответ (только частичные ремиссии, но при больших опухолевых массах в малом тазу и со снижением уровня СА-125 до нормы) составил 6% с достаточной продолжительностью – 11 месяцев [2]

В исследованиях, проведенных позднее, с увеличением ежедневной дозы перорального этопозида (вепезида) до 100 мг, в группе из 31 больной с платинорезистентными формами распространенного рака яичников общий ответ составил 26%, в т.ч. 21% при персистирующем на фоне лечения процессе [3]. Почти аналогичный общий ответ был получен в смешанной по чувствительности к препаратам платины группе больных в другом исследовании – 26% при 12% ремиссий в случае резистентности к препаратам платины [4]

Назначение перорального этопозида (вепезида) в дозе 60 мг/м² в течение 21 дня с повторением цикла каждые 28 дней в группе из 70 больных с рецидивами рака яичников, 29 из которых были платиночувствительными и 41 – платинорезистентными, общий ответ был получен, соответственно, в 35% и 27% случаев [5]. В работе тех же авторов, опубликованной позднее и выполненной также в рамках II фазы, в наблюдениях над 99 больными при использовании перорального этопозида (вепезида) в совершенно аналогичном пролонгированном режиме, у платинорезистентных больных общий ответ составил 26,8% при 7,3% полных и 19,5% частичных ремиссий с медианой продолжительности 4,3 мес., времени без прогрессии 5,7 мес. и выживаемости 10,8 мес. [6]

Противоречия, возникающие при окончательной оценке эффективности перорального этопозида (вепезида) в пролонгированном режиме, видны из публикации, в которой приводятся результаты использования этого препарата в исследовании по II фазе в группе из 28 больных с платинорефрактерными формами рака яичников или рецидивами, возникшими в пределах 12 мес. от химиотерапии I линии. В этом исследовании было получено всего 4 (16%) частичных ремиссии продолжительностью 4, 4, 7 и 10 мес., правда, без значимых проявлений миелотоксичности, имевшей место в ранее упомянутых исследованиях. Авторы этой публикации, работающие в Институте Рака в Роттердаме (Нидерланды) заключают, что пероральный этопозид (вепезид) лишь умеренно эффективен у данного контингента больных [7]

Имеется более радикальное заключение о неэффективности перорального этопозида в качестве средства II линии у больных, ранее леченных по платиносодержащим программам. В одном из исследований, включавшем 17 оцененных больных, только у одной была получена частичная клиническая ремиссия длительностью 9 мес. [8]

Приведенный обзор основных работ, касающихся перорального этопозида (вепезида), при отсутствии отечественных публикаций, т.о., обнаруживает значительный разброс эффективности препарата при лечении в пролонгированном режиме и практическое отсутствие сведений о его применении в более коротких режимах и в более высоких дозах в III и последующих линиях химиотерапии

Представляемый нами ниже опыт является попыткой восполнить этот пробел путем использования 5-дневного режима приема препарата внутрь в фактической дозе 200 мг/сут в течение 5 дней 28-дневного цикла в группе ранее интенсивно леченных больных с рецидивами и платинорезистентными формами рака яичников

В группу больных, подвергавшихся монохимиотерапии пероральным этопозидом (вепезидом), вошло 20 человек. Средний возраст пациенток составил 53, 5 года (колебания от 38 до 80 лет). Как видно из таблицы 1, 95% больных на момент постановки первичного диагноза имели распространенную форму заболевания (75% - III ст., 20% - IV ст.), и лишь у одной больной изначально был зарегистрирован рак I стадии

В подавляющем большинстве (у 14 из 20 человек) морфологическим вариантом рака являлась серозная аденокарцинома (70%), у четырех больных был диагностирован низкодифференцированный рак без уточнения гистотипа и по одной больной имели эндометриоидную и светлоклеточную аденокарциному

Сопоставляя больных по общему статусу по шкале ECOG, необходимо подчеркнуть, что данная группа была относительно разнородной: 65% больных оказались вполне сохранными (статус по шкале ECOG 0-1), но, тем не менее, более трети (35%) имели показатель «2-3», т.е. были многократно леченными и с весьма ограниченными резервами. На момент начала терапии пероральным вепезидом (этопозидом) уровень CA-125 в анализируемой группе также колебался весьма значительно, от 38 до 1040 ЕД/мл. Необходимо отметить, что в целом, группа больных, получавших монохимиотерапию пероральным вепезидом, представляла собой довольно тяжелый контингент – 40% имели первичнорефрактерный к стандартным платиносодержащим программам полихимиотерапии рак яичников, то есть не ответили на первичное лечение совсем, либо имели резистентную форму заболевания, когда вначале имел место объективный ответ на проводимую химиотерапию, но в процессе лечения он был утрачен. Остальные 60% больных имели тот или иной (по срокам) рецидив заболевания, причем у 20%, т.е. у трети из них рецидив был в пределах одного года, что прогностически является неблагоприятным фактором

Оставшиеся 40% больных имели поздний рецидив - более года с момента окончания полихимиотерапии I линии и, соответственно, больше шансов для ответа на химиотерапию последующих линий

О неблагоприятных условиях, в которых проводилась монохимиотерапия пероральным вепезидом, свидетельствуют анамнестические данные. У всех без исключения пациенток в прошлом была стандартная платиносодержащая химиотерапия, причем подавляющее большинство, а именно 18 из 20 получали ее в качестве лечения I линии, и лишь у двоих она использовалась в последующем, а в первой линии проводилась комбинированная химиотерапия по схеме «CMF» у одной больной и «Тио-ТЭФ+5ФУ» у другой. Следует упомянуть, что у двух из 18 больных в качестве стандартной полихимиотерапии I линии выступала схема  «таксол+карбоплатин»: обе эти пациентки в одно и то же время, но в разных центрах (НИИ онкологии им. проф. Н.Н.Петрова МЗ РФ и Санкт-Петербургский городской онкологический диспансер) получили по 9 циклов химиотерапии по специальному протоколу, имели впоследствии поздние рецидивы – через 12 и 16 месяцев соответственно, и, несмотря на это, обнаружили стойкую лекарственную резистентность ко всем проводимым программам комбинированной и монохимиотерапии, включая и схемы на основе паклитаксела

У остальных 16 больных в качестве I линии использовалась ПХТ по схеме «CP/CC» или «CAP», а у 4-х из них повторялась в последующем при возникновении рецидива, т.к. он был поздним, и повторение программы химиотерапии I линии было оправданным. Из этих четырех пациенток лишь у одной после применения программы платиносодержащей химотерапии при рецидиве заболевания был зарегистрирован объективный ответ – полная клиническая ремиссия, но у нее был и самый длительный безрецидивный период – 3 года. У остальных 3-х больных была достигнута лишь стабилизация опухолевого процесса, а в дальнейшем – прогрессирование, что потребовало поиска альтернативной химиотерапии. Необходимо отметить, что и у упомянутых выше двух больных, получавших в качестве химиотерапии I линии неплатиносодержащие программы («CMF» и «Тио-ТЭФ+5ФУ») при возникновении рецидивов через 5 лет и через 5 месяцев соответственно, не было получено полной клинической ремиссии при использовании в последующем стандартной ПХТ

Оставшиеся 10 больных, которые получали в качестве химиотерапии I линии программы «CP», «CC» или «CAP», имели либо резистентную/рефрактерную формы заболевания, либо близкие к ним ранние (до 6 месяцев) рецидивы заболевания, и в этих случаях повторение программы химиотерапии I линии было неоправданным

Все больные, получавшие монохимиотерапию пероральным вепезидом, подвергались ранее хирургическому лечению, но у двоих оно носило характер эксплоративной лапаротомии, а у 5-ти больных - неадекватной циторедукции

Остальные 13 пациенток получили комбинированное химиохирургическое лечение с адекватным объемом оперативного вмешательства, и именно среди них у пяти лечение было комплексным с включением лучевой терапии

Программы химиотерапии, как моно-, так и комбинированной, которые предшествовали монохимиотерапии пероральным вепезидом, были чрезвычайно разнообразны и многочисленны (таблица 2)

Общее число схем химиотерапии, использованных в качестве II, III и последующих линий (до применения вепезида), составило 17, в т.ч. комбинации на основе гемзара (с цисплатином или карбоплатином), гексалена («Hexa-CAF», «Hexa- CAP», «Hexa-P» (с цисплатином), «Hexa-Carb» (с карбоплатином), «гексален+гемзар»); «таксол+карбоплатин», «таксол+карбоплатин+гемзар», «таксол+карбоплатин+гексален»; «TMF», «CMF», «Тио-ТЭФ+5ФУ», «тиазофурин+аллопуринол», «кселода+таксотер», а также различные варианты монохимиотерапии – гексаленом, кселодой, гемзаром, топотеканом, таксотером, причем у половины больных в том или ином виде в анамнезе был гемзар, у 11 – гексален, у 7 – кселода в монорежиме

Количество циклов комбинированной или монохимиотерапии в случае ответа также сильно варьировало, от 3 до 7-8 и, иногда, до 10 (!) циклов, как в случае с больной Е.В.П., и/б № 1603/2003, у которой была лишь частичная клиническая ремиссия на стандартной платиносодержащей химиотерапии, а в дальнейшем прогрессирование с метастазами по брюшине и плевре слева (асцит, экссудативный плеврит). Больная оказалась чувствительной к гемзару в комбинации с цисплатином и в течение года получила 10 циклов данной ПХТ, причем после II цикла полностью регрессировал асцит, прекратилось накопление плеврита, а с каждым проводимым циклом уменьшался объем опухолевого образования в малом тазу вплоть до визуализации его лишь при УЗИ и снижением уровня CA-125 до нормы. Другой больной И.Н.З., и/б № 6918/2002, было проведено 7 циклов монохимиотерапии кселодой (после 6-го цикла – частичная клиническая ремиссия, после 7-го – прогрессирование), а до этого в анамнезе 15 (!) циклов только ПХТ по схеме «CC»

Третьей больной (О.Л.М., и/б №5870/2002) при эффективности схемы «гексален+цисплатин» было проведено, в целом, 10 циклов, когда с каждым последующим циклом продолжался регресс рецидивной опухоли, и лишь нарастающая сенсорная и моторная полинейропатия как осложнение химиотерапии, достигшая III степени, лимитировала лечение. Двое больных (Н.П.А., и/б №410/2003, В.В.В., и/б №4924/2001) по поводу поздних рецидивов получили по 8 циклов монохимиотерапии топотеканом по специальному протоколу, у обеих наблюдалась частичная клиническая ремиссия после 4-х циклов и прогрессирование после 8-го. Еще одна больная (В.Н.Д., и/б №949/2003) без адекватной циторедукции получила 11 циклов ПХТ по схеме «CP», причем цисплатин интраперитонеально, в Донецкой области. «Уникальна» больная Е.И.П., и/б №573/2003, которая по поводу трех(!) рецидивов рака яичников (анамнез с 1992 г.) получила, в общей сложности, 17 циклов ПХТ по схеме «CP/CAP» за 9 лет и 6 циклов «TMF»

Объективно, каждая из пациенток этой группы имеет уникальный и отягощенный, с точки зрения химиотерапии и характера процесса, анамнез. Следует заметить, что общее число циклов, полученных суммарно всеми больными, равно 296, или, в среднем, 14,8 цикла на одну больную, что безусловно свидетельствует об интенсивности химиотерапии этой группы больных на предыдущем этапе, а также, в большинстве случаев, о ее исчерпанных возможностях. Кроме того, следует иметь ввиду, что в качестве II линии монохимиотерапию пероральным вепезидом получали только 3 больных; 6 человек – в качестве III линии и 11 – в качестве IV и последующих линий. Именно исходя из этой позиции, следует трактовать полученные результаты

Тяжесть контингента подтверждается также и степенью распространения опухолевого процесса на момент начала терапии пероральным вепезидом. Только 8 пациенток из 20 (40%) имели лишь опухоль в малом тазу, причем у половины из них конгломерат был более 6 см. Следует сразу отметить, что у остальных 4-х больных, у которых размеры опухоли были менее 6 см, наблюдался клинически значимый эффект – 2 полных клинических ремиссии, одна частичная ремиссия и одна стабилизация

Другие 12 больных имели распространенный процесс – опухоль в малом тазу и/или регионарные/отдаленные метастазы. Из этих 12 больных у 8-ми, т.е. у 2/3 или, на пересчет всей группы из 20 человек – у 40% был асцит; у 3-х больных – плеврит; у 3-х пациенток – метастазы в печени; у 3-х - метастазы в регионарные лимфатические узлы, у двоих отдаленные лимфогенные метастазы (надключичные, трахеобронхиальные, подмышечные), у 2-х - и те и другие. Множественный характер метастазов наблюдался в 30% случаев (6 человек)

Методика применения перорального вепезида состояла в даче внутрь в фактической дозе 200 мг ежедневно в течение 5 дней каждого 4-х недельного цикла

Повторные циклы проведены 15 больным (всего 53 цикла, в среднем 2,7 цикла на больную). Отказ от проведения повторных циклов имел место в случае отчетливого прогрессирования процесса, отмеченного при мануальном, УЗИ- или КТ- исследовании. Оценка лечебного эффекта проводилась по общим принципам, описанным в разделе «Материал и методика» соответственно критериям ВОЗ (1979), побочных эффектов – по шкале NCI-CTC (версия 1999 г.)

Результаты лечения пероральным вепезидом больных рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников приведены в таблице 4

Из 20 человек у 3-х (15%) была получена полная клиническая ремиссия и у одной больной (5%) – частичная клиническая ремиссия, соответственно, общий ответ составил 20%. Кроме того, у 2-х больных, т.е. в 25% случаев, была достигнута стабилизация процесса, т.о., клинически значимый эффект составил 45% (9 больных)

В остальных случаях (11 больных, 55%) отмечено прогрессирование. С учетом тяжести контингента больных интерес представляет анализ наблюдений, при которых была достигнута полная клиническая ремиссия. Ниже приводятся описания упомянутых наблюдений

Больная О.В.К., 38 лет, и/б № 2335/2002. По поводу рака яичников IV ст. с метастазами в надключичные лимфатические узлы слева (гистология – эндометриоидная аденокарцинома) 08.02.00 г. в одной из ЦРБ Ленинградской области была выполнена правосторонняя аднексэктомия, а затем в Ленинградском областном онкологическом диспансере проведено 6 циклов ПХТ по схеме «CP», достигнута полная клиническая ремиссия с нормализацией уровня СА-125. Через 2 месяца был отмечен рост маркера, и больной провели 7-й и 8-й циклы «СР» - без эффекта, в связи с чем начата химиотерапия II линии пероральным вепезидом (3 цикла, с 23.01.01 г. по 05.01 г.), на фоне которой была достигнута полная клиническая ремиссия длительностью 7 месяцев с положительной динамикой маркера СА-125

Больная В.Б.И., 56 лет, и/б № 1741/2003. По поводу серозной цистаденокарциномы яичников III стадии 22.11.00 г. выполнена надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия. В послеоперационном периоде – 6 циклов по программе «САР», достигнута полная клиническая ремиссия продолжительностью 20 месяцев. По поводу рецидива в малом тазу, подтвержденного данными УЗИ и бимануального осмотра, в качестве II линии была избрана схема «таксол+карбоплатин». С 28.10.02 г. по 10.01.03 г. проведено 3 цикла ПХТ: после 2-го цикла – полная клиническая ремиссия, после 3-го отмечено прогрессирование – возобновленный рост опухоли с повышением уровня СА-125 до 128 Е/мл. Больной была начата химиотерапия по схеме «гексален+вепезид», но, в связи с возникшей аллергической реакцией по типу крапивницы, вероятнее всего на гексален, была предпринята попытка продолжить лечение вепезидом в монорежиме, учитывая уменьшение размеров опухолевого узла и снижение СА-125. В последующем было проведено 4 цикла монохимиотерапии пероральным вепезидом по описанной выше методике, после 2-го цикла достигнута полная клиническая ремиссия, сохраняющаяся после 4-го цикла. В настоящее время больная находится под наблюдением в состоянии клинической ремиссии (4+ месяца)

Больная О.Л.М., 51 года, и/б № 5870/2001. Больна с 1996 г., когда в г.Калининграде по поводу рака яичников III ст. была выполнена надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия в объеме адекватной циторедукции, и в послеоперационном периоде проведено 3 цикла ПХТ (1 цикл по схеме «СР» и 2 цикла «CMF»). В 2000 г. по данным компьютерной томографии был выявлен рецидив заболевания (размер опухоли в малом тазу более 6 см) с метастазами в печень – 4 очага. В НИИ онкологии им. проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ было проведено 3 цикла полихимиотерапии по схеме «СР», достигнута лишь стабилизация процесса, в связи с чем было принято решение об изменении схемы ПХТ на «Hexa-P» (гексален в комбинации с цисплатином, 14-дневный цикл, цисплатин в дозе 60 мг/м² в/в в 1-й день, гексален 250 мг/м² внутрь со 2-го по 15 день). После 2-го цикла «Hexa-P» зарегистрирован полный регресс метастазов в печени, подтвержденный данными КТ

В общей сложности больной проведено 7 циклов химиотерапии по данной схеме

Наблюдался неуклонный регресс опухоли в малом тазу с каждым последующим циклом. В связи с развившейся на фоне лечения периферической сенсорной полинейропатией, усиливавшейся с каждым циклом,и, несмотря на проводимую симптоматическую терапию, достигшей III степени, терапию гексаленом в комбинации с цисплатином, обладающими нейротоксичностью, пришлось отменить

Попытки продолжения лечения монохимиотерапией гексаленом (1 цикл) и цисплатином (1 цикл) оказались безрезультатными – отмечался продолженный рост опухоли в малом тазу, но без рецидива метастазов в печени, в связи с чем была начата химиотерапия пероральным вепезидом в пятидневном режиме, т.к. данный препарат не обладает нейротоксичностью. После 3-го цикла МХТ вепезидом была достигнута полная клиническая ремиссия, которая была непродолжительной – 8 недель

Больная И.Н.З., 51 года, и/б № 6918/2002. В марте 1997 года в ЦМСЧ-122 по поводу рака яичников III стадии (серозная цистаденокарцинома) выполнена экстирпация матки с придатками, оментэктомия. В послеоперационном периоде – цикл ПХТ «Тио-ТЭФ+5ФУ» и 1 цикл монохимиотерапии тиофосфамидом. Через 9 месяцев – рецидив опухоли в малом тазу (09.97 г.). 15.10.97 г. выполнена циторедуктивная операция, затем подведена лучевая терапия на малый таз и, в последующем, многочисленные циклы ПХТ («CMF», «Тио-ТЭФ+5ФУ», 5 циклов «CAP», 15 циклов «CC» (карбоплатин+циклофосфан) в период с 1998 по 2000 г.г. Следует отметить, что у больной имелся двухсторонний экссудативный плеврит, неоднократные плевральные пункции и плевродез различными цитостатиками. В результате проведенного лечения плеврит регрессировал, но опухоль в малом тазу стала резистентной к стандартным платиносодержащим программам ПХТ, кроме того, последние циклы сопровождались реакцией гиперчувствительности немедленного типа и глубокой панцитопенией

С 2001 г. больная находится под наблюдением НИИ онкологии им.проф.Н.Н.Петрова МЗ РФ. С учетом чрезвычайно большого количества платиносодержащих программ в анамнезе и приобретенной непереносимости производных платины была предпринята попытка химиотерапии по схеме «Hexa-CAF» (гексален, циклофосфан, адриабластин, 5-фторурацил), осложнившаяся развитием фебрильной нейтропении, тромбоцитопении III степени. После восстановления гематологических показателей проведено 7 циклов монохимиотерапии кселодой. После 6-го цикла была зарегистрирована частичная клиническая ремиссия, после 7-го цикла - продолженный рост узла в малом тазу до размеров перед началом лечения. В дальнейшем – стабилизация в течение 9 месяцев, а затем прогрессирование – появление асцита и метастазов в забрюшинные лимфатические узлы. На указанном фоне предпринята попытка монохимиотерапии пероральным вепезидом в пятидневном режиме, проведено 5 циклов, результатом которых явилась частичная клиническая ремиссия с полным регрессом асцита и метастазов в забрюшинных лимфоузлах (продолжительность ремиссии 4+ месяца)

Отдельно следует остановиться на истории болезни одной больной, у которой на фоне химиотерапии пероральным вепезидом была достигнута лишь стабилизация процесса, но при этом – с полным регрессом метастазов в печени

Больная В.А.Г., 80 (!) лет, и/б № 3782/2002, по поводу рака яичников III стадии получила 3 цикла неоадъювантной химиотерапии по схеме «CP», затем бала выполнена надвлагалищная ампутация матки с придатками, оментэктомия и в послеоперационном периоде проведено еще 2 цикла ПХТ «CP» - прогрессирование (приобретенная резистентность) с метастазами в печень. С учетом возраста и сопутствующей экстрагенитальной патологии была предпринята попыткамонохимиотерапии кселодой (без эффекта), гексаленом (также без эффекта) и после перерыва, на фоне прогрессирования процесса – пероральным вепезидом. После первого же цикла был зарегистрирован полный регресс метастаза в печени, ранее имевшего размеры 27.30 мм, с сохранением достигнутого результата в последующем (в течение 12+ месяцев). На фоне 3-х циклов монохимиотерапии пероральным вепезидом сохранялась стабилизация размеров узла в малом тазу, а после 3-го цикла – продолженный рост опухоли, и, принимая во внимание полный регресс метастазов в печени, была начата ПХТ по схеме «гексален+вепезид». Стабилизация сохранялась на протяжении пяти циклов

Приведенные выше результаты, хотя и в относительно небольшой группе больных, указывают на принципиальную возможность получения выраженного лечебного ответа вплоть до полных ремиссий в тех случаях, когда другие возможности лечения представляются исчерпанными

Побочные эффекты монохимиотерапии пероральным вепезидом были весьма умеренными, в основном, I-II степени, обратимыми и не требовали специальной коррекции. Как видно из таблицы 5, основные побочные эффекты заключались в лейкопении I-II ст. (35% больных), нейтропении не более III ст. (25%больных), анемии I-II ст. (40% больных), тошноте, рвоте I-II ст. (35% больных) и астеническом синдроме (15% больных). Остальные побочные эффекты, такие как тахикардия, повышение температуры, депрессия – были единичными и также носили обратимый характер

Практически ни в одном из 53 проведенных циклов монохимиотерапии пероральным вепезидом лечение не было прервано из-за побочных эффектов препарата, несмотря на весьма существенную отягощенность статуса больных и, снижение костномозговых ресурсов предшествующей химиотерапией

Проведенные наблюдения, в целом, позволяют заключить, что пероральный вепезид, при безопасности и простоте применения - почти исключительно амбулаторно - может рассматриваться как вполне рациональная альтернатива другим методам химиотерапии рецидивов и платинорезистентных форм распространенного рака яичников, в особенности у больных с поздними рецидивами, независимо от интенсивности предыдущего лечения

Литература
1. Мещерякова Н.Г. Вепезид в капсулах: новые возможности применения.// Современная онкология 2001, Т.3, № 1, 33-36
2. Markman M, Hakes T, Reichman B at al. Phase 2 trial of chronic low-dose oral etoposide as salvage therapy of platinum-refractory ovarian cancer// J Cancer Res Clin Oncol 1992 119:55-57
3. Hoskins PJ, Swenerton KD. Oral etoposide is active against platinum-resistant epithelial ovarian cancer// J Clin Oncol. 1994 Jan;12(1):60-63
4. Ozols RF, Schwartz PE, Eifel PJ. Ovarian cancer, fallopian tube carcinoma, and peritoneal carcinoma. In: DeVita VT Jr, Hellman S, Rosenberg SA, eds. Cancer: Principles and Practice of Oncology. 5th ed. Philadelphia, PA. Lippincott-Raven; 1997: 1502-1539
5. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al. Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant (PLATR) and platinum sensitive (PLATS) ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study// Proc Am Soc Clin Oncol. 1996; 15:282. Abstract 762
6. Rose PG, Blessing JA, Mayer AR, et al. Prolonged oral etoposide as second line therapy for platinum resistant and platinum sensitive ovarian carcinoma: a Gynecologic Oncology Group study// J Clin Oncol.1998 Feb;16(2):405-410
7. de Wit R, van der Burg ME, van Den Gaast A at al. Phase II study of prolonged oral etoposide in patients with ovarian cancer refractory to relapsing within 12 months after platinum-containing chemotherapy// Ann Oncol. 1994 Sep;5(7):656-657
8. Marzola M, Zucchetti M, Colombo N at al. Low-dose oral etoposide in epithelial cancer of the ovary// Ann Oncol. 1993 Jun;4(6):517-519

Таблица 1. Характеристика больных рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников, подвергавшихся монохимиотерапии пероральным вепезидом (n=20)

Клинические данные	Показатели
Возраст (лет):
средний	53,5
диапазон	38 - 80
Стадии при первичной диагностике:
I	1 (5%)
II	-
III	15 (75%)
IV	4 (20%)
Морфологические варианты:
серозная	14 чел
эндометриоидная	1 чел
светлоклеточная	1 чел
низкодифференцированнная	4 чел
Общий статус (ECOG), количество больных (%)
0	7 (35%)
1	6 (30%)
2	5 (25%)
3	2 (10%)
Уровень СА-125 (колебания)	38 - 1040
Первичнорефрактерные к стандартным платиносодержащим программам формы (чел., %)	3 (15%)
Резистентные к стандартным платиносодержащим программам формы (чел., %)	5 (25%)
Рецидивы:
- ранние	(до 6 мес.)
-от 6 до 12 мес	1 (5 %)
-поздние (после 12 мес.)	8 (40%)

Таблица 2. Локализация опухолевых очагов у больных распространенным раком яичников, подвергавшихся монохимиотерапии пероральным вепезидом

Локализация очагов	Показатели
Только первичная опухоль	8 чел. (40%)
Опухоль в малом тазу:
до 6 см	8 (40%)
более 6 см	10 (50%)
Локализация метастазов:
по брюшине (асцит)	8 чел
по плевре (плеврит)	3 чел
печень	3 чел
легкие	1 чел
лимфатические узлы :
регионарные	5 чел
отдаленные	5 чел
Множественные метастазы	6 чел

Таблица 3. Характеристика больных, подвергавшихся монохимиотерапии пероральным вепезидом, по предшествующему лечению (n=296 циклов, 20 больных)

Характер лечения	Показатели
Хирургическое+химиотерапия	15
Хирургическое+химиотерапия+лучевая терапия	5
Программы химиотерапии:
CAP (CP/CC) или и то и другое в анамнезе	18 чел. (138 циклов)
“TC”	4 чел. ( 25 циклов)
Гексален в комбинации с препаратами платины	7 чел. ( 26 циклов)
Монохимиотерапия гексаленом	3 чел. ( 3 цикла)
“Hexa-CAF”	1 чел. (1 цикл)
Гемзар в комбинации с препаратами платины	8 чел. (32 цикла)
“Гексален+гемзар”	1 чел. (1 цикл)
“Таксол+карбоплатин+гемзар”	2 чел. (6 циклов)
“Таксол+карбоплатин+гексален”	2 чел. (3 цикла)
“TMF”	1 чел. (6 циклов)
“CMF”	3 чел. (7 циклов)
”Тио-ТЭФ+5ФУ”	1 чел. (2 цикла)
“Тиазофурин+аллопуринол”	2 чел. (3 цикла)
“Кселода+таксотер”	1 чел. (2 цикла)
Монохимиотерапия кселодой	7 чел. (23 цикла)
Монохимиотерапия гемзаром	1 чел. (1 цикл)
Монохимиотерапия топотеканом	2 чел. (16 циклов)
Монохимиотерапия таксотером	1 чел. (1 цикл)

Таблица 4. Результаты лечения пероральным вепезидом больных рецидивами и платинорезистентными формами распространенного рака яичников (n=20; 53 цикла)

Характер лечебного ответа	Первично- рефрактерные  формы (n=3)	Резистентные  к стандартным  программам  формы (n=5)	Рецидивы		поздние более 12 мес  (n=8)	Всего больных
			ранние до 6 мес (n=3)	от 6 до 12 мес  (n=1)
Полная ремиссия	-	-	1	-	2	3 (15%)
Частичная ремиссия	-	-	1	-	-	1 (5%)
Стабилизация	-	2	-	1	2	5 (25%)
Клинически значимый эффект	-	2	2	1	4	9 (45%)
Прогрессирование	3	3	1	-	4	11 (55%)

Таблица 5. Побочные эффекты монохимиотерапии пероральным вепезидом больных распространенным раком яичников (n=20)

Побочные эффекты	Степень	Показатели (чел.,%)
Лейкопения
	I – II	6 (30%)
	III	1 (5%)
Нейтропения
	I – II	1 (5%)
	III	4 (20%)
Анемия
	I – II	5 (40%)
	III – IV	-
Тромбоцитопения
	I – II	2 (10%)
	III – IV	-
Тошнота, рвота
	I – II	7 (35%)
	III – IV	-
Астения
	I – II	3 (15%)
	III – IV	–

Примечание: другие побочные эффекты см. в тексте