Вепезид (этопозид) в практике химиотерапии злокачественных опухолей

Краткое руководство для врачей-онкологов и гематологов.

Составитель: М.Л.Гершанович
НИИ онкологии им. проф. Н.К. Петрова МЗ РФ

Настоящее краткое руководство, расчитанное на использование в повседневной практике врачей-онкологов и гематологов, занимающихся химиотерапией злокачественных опухолей,подготовлено руководителем отдела химиотерапии НИИ онкологии им. проф. Петрова МЗ РФ, заслуженным деятелем науки РФ, чл.-корр. РАЕН, доктором медицинских наук, проффессором М. Л. Гершановичем.
В настоящем кратком руководстве (пособии) обобщен международный и собственный опыт использования вепезида - одного из самых эффективных цитостатиков в химиотерапии распространенных форм солидных злокачественных опухолей и гемобластозов. При этом отобраны наиболее перспективные и, в то же время, разнообразные программы химиотерапии, позволяющие в зависимости от различных условий подбирать оптимальные для каждого больного варианты и, таким образом, индивидуализировать лечение.

Этот документ разработан, чтобы ответить на ожидаемые вопросы врачей в отношении онкологических препаратов Бристол-Майерс Сквибб. Мнения, выраженные в данной статье, являются частными взглядами автора и не предназначены для представления официальной позиции Бристол-Майерс Сквибб.
Часть информации, содержащейся в брошюре, может отличаться от рекомендованных Бристол-Майерс Сквибб дозировок, показаний и способов введения. В связи с этим, за дополнительной информацией обращайтесь к инструкции по применению препарата.

Подробную информацию о противоопухолевых препаратах Бристол-Майерс Сквибб вы можете получить в Российском Представительстве Компании.

Вепезид (VP-16) является цитостатиком, относящимся к полусинтетическим производным растительного алкалоида подофиллотоксина. Механизм действия вепезида, представляющего собой 4-диметилэпиподофиллоглюкопиранозид, заключается в задержке синтеза ДНК путем воздействия на один из ключевых ферментов ее репликации — топоизомеразу II и, соответственно, в подавлении роста опухолевых клеток. Подобный механизм отличает вепезид от влияния на злокачественный рост других противоопухолевых растительных алкалоидов (например, винкристина и винбластина) и обуславливает специфику действия препарата в экспериментальных и клинических условиях.

В эксперименте установлено, в частности, что вепезид подавляет рост опухолевых клеток, резистентных к таким широко известным цитостатикам, как цисплатин, циклофосфан, винкристин, адриамицин и рубомицин. С другой стороны, отмечается терапевтический синергизм при сочетании с многими другими противоопухолевыми препаратами — цисплатином, циклофосфаном, BICNU, что в совокупности с указанными выше свойствами обосновывает повышение во многих случаях эффективности цитостатика при использовании в клинике в программах комбинированной химиотерапии.

Вепезид представляет собой кристаллический порошок белого или слегка желтоватого цвета, слабо растворимый в воде и удовлетворительно — в органических растворителях (метаноле, хлороформе, этаноле) с молекулярным весом 588,57 и точкой плавления 221-222°С.
Изучение фармакодинамики на крупных экспериментальных животных показывает, что вепезид после внутривенного введения исчезает из крови через 4-11 часов. Период "полужизни "препарата в кровотоке составляет 1,5 часа. Вепезид в наиболее высоких концентрациях накапливается в печени, почках и тонком кишечнике и ни в одном из внутренних органов не обнаруживается через 24 часа. Препарат хорошо (до 97%) связывается с белками плазмы, плохо проникает через гематоэнцефалический барьер и выделяется преимущественно (40-67%) с мочой и в незначительной части (0-16%) с фекалиями. В отличие от многих других цитостатиков из числа растительных алкалоидов до 40-50% вепезида адсорбируется после перорального введения (в капсулах).

Лекарственные формы вепезида

Вепезид (Bristol-Myers Sqibb) имеется в лекарственных формах для внутривенного введения (флаконы с 5,0 мл 2% концентрата, содержащие 100 мг препарата или 0,02 г активного вещества — этопозида в 1 мл) и приема внутрь (мягкие желатиновые капсулы розового цвета с 50 и 100 мг препарата). Каждый мл инъекционной формы вепезида, кроме 20 мг этопозида, содержит 2 мг лимонной кислоты, 30 мг бензилового алкоголя, 80 мг модифицированного полисорбата 80 (твин 80), 650 мг полиэтиленгликоля 300 и 30,5% этилового алкоголя. За рубежом встречаются флаконы с более высокими дозировками —по 150 мг (7,5 мл), 500 мг (25 мл) или 1,0 г (50 мл), в основном используемые для высокодозной химиотерапии.

В капсулах, помимо 50 или 100 мг этопозида, в качестве наполнителей присутствуют лимонная кислота, глицерин, полиэтиленгликоль и дистиллированная вода. Если пероральная форма препарата готова к использованию, то выпускаемый в виде жидкого концентрата вепезид для инъекций не подлежит введению без предварительного разведения, способы которого изложены ниже (см. "Правила введения, дозы и режимы применения вепезида").

До недавнего времени основной лекарственной формой препарата, использовавшейся в химиотерапии злокачественных опухолей, и, особенно, комбинированной являлась инъекционная. Однако, сопоставление особенностей фармакокинетики и зависимости лечебных эффектов вепезида от применяемых доз, режимов и путей введения показало, что цитотоксичность препарата в отношении ряда злокачественных новообразований (по крайней мере, мелкоклеточного рака легкого, герминогенных опухолей яичка, эпителиальных опухолей яичников, рака молочной железы) вполне проявляется при длительном воздействии сравнительно малых его концентраций в крови, что достигается в результате пролонгированного, ежедневного (от 5 дней до 21 дня) приема цитостатика внутрь. Это обстоятельство, наряду со сведениями об одинаковой во многих случаях эффективности вводимого внутривенно вепезида в "стандартных режимах" комбинированной химиотерапии и перорально — в монорежиме, привело к значительному расширению использования капсул (в особенности, у пожилых больных с распространенными формами мелкоклеточного рака легкого с плохим прогнозом и при прогрессирующим после другой химиотерапии или гормонотерапии диссеминированном раке молочной железы).

В самое последнее время за рубежом появилась водорастворимая инъекционная форма вепезида — этопофос или этопозида фосфат (Etopophos, Etoposide phosphate). Указанная лекарственная форма позволяет вводить препарат в полностью эквивалентных обычному вепезиду дозах внутривенно (не быстрее, чем за 5 минут) в минимальном объеме 5% глюкозы (при концентрации 20 мг/мл) без длительных капельных инфузий.

Показания к применению вепезида при злокачественных опухолях

Основными показаниями к применению вепезида (преимущественно в комбинации с другими цитостатиками и при злокачественных новообразованиях некоторых локализаций — в монорежимах, в т.ч. перорально) являются:

• местнораспространенные (неоперабельные) и диссеминированные формы мелкоклеточного рака легкого (комбинированная химиотерапия "первой линии" с использованием инъекционных лекарственных форм и монохимиотерапия с применением капсул, главным образом у пожилых больных);
• "немелкоклеточный" рак легкого (локально распространенные формы, не подлежащие оперативному и лучевому лечению) в виде комбинированной химиотерапии "первой" и "второй линии", с предпочтительным использованием пероральной лекарственной формы (капсул);
• несеминомные опухоли яичка (неоадъювантная комбинированная химиотерапия локальнораспространенных форм, адъювантная терапия после радикальных операций, химиотерапия метастатических форм "первой линии" и резистентных к режимам типа PVB или VAB-6);
• распространенные формы трофобластических опухолей (хорионкарциномы), в т.ч. резистентных к режимам "первой линии" (комбинированная химиотерапия);
• злокачественные лимфомы (рецидивы и резистентные к "стандартным" программам лимфогранулематоз и неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности), комбинированная химиотерапия "второй линии" (преимущественно в инъекционной форме);
• эпителиальный рак и герминогенные опухоли яичников III-IV стадии (неоадъювантная предоперационная и послеоперационная адъювантная комбинированная химиотерапия с инъекционной формой; рецидивы, в т. ч. после режимов на основе препаратов платины — в основном, с применением перорального приема препарата в капсулах;
• диссеминированный рак молочной железы, прогрессирующий после гормонотерапии, комбинированной химиотерапии "первой линии" CMF, в т. ч. адъювантной и режимов с антрациклинами, — в пероральной форме.

Вепезид также находит применение в программах комбинированной химиотерапии "второй линии" у больных с рецидивами или диссеминацией злокачественных новообразований при развившейся устойчивости к "стандартным" для них другим режимам цитостатической и гормональной терапии, либо при опухолях, отличающихся сравнительной естественной резистентностью к прочим цитостатикам. К числу первых относятся:

• локальнораспространенные и диссеминированные формы семиномы;
• преимущественно местнораспространенный рак желудка (неоадъювантная предоперационная комбинированная химиотерапия) и его метастатические формы (печень и др.);
• распространенные формы саркомы Юинга, нейробластомы и некоторых других злокачественных новообразований (сарком) мягких тканей (в комбинированной химиотерапии "второй линии");
• плоскоклеточные раки головы и шеи (комбинированная химиотерапия "второй линии" при прогрессировании после "стандартных" режимов);
• опухоль Вилмса (нефробластома) у детей (локальнораспространенные и диссеминированные формы при рецидивах и прогрессировании после "стандартной" химиотерапии (комбинированная химиотерапия "второй линии").

К второй группе злокачественных новообразований с достаточно выраженной естественной устойчивостью к цитостатикам, в комбинированную химиотерапию которых вепезид включается с целью повышения паллиативного эффекта ("качества жизни") относятся:

• рак пищевода (неоперабельные формы, рецидивы после лучевой терапии и химиотерапии "первой линии", иногда — вместо "стандартных" режимов);
• рак ободочной кишки (неоперабельные формы, при отсутствии эффекта программ с фторпиримидинами);
• первичный и метастатический рак печени (комбинированная химиотерапия);
• гормонорефрактерный рак предстательной железы (комбинированная химиотерапия);
• рак шейки матки, локальнораспространенный, не подлежащий оперативному и лучевому лечению, метастатические формы (комбинированная химиотерапия);
• рак тела матки (эндометрия) — неоперабельные, не поддающиеся лучевой терапии и резистентные к гормонотерапии (прогестинами, антиэстрогенами) локальнораспространенные формы и метастазы;
• рак коры надпочечников (комбинированная химиотерапия);
• метастазы рака неясной первичной локализации (комбинированная химиотерапия).

Имеются данные о возможности применения вепезида в режимах комбинированной химиотерапии некоторых первичных (неоперабельных) и рецидивных опухолях мозга у детей, остром нелимфобластном, рефракторном остром лимфобластном (у детей) и миэлоидном лейкозах.

Следует иметь в виду, что для лечения злокачественных новообразований перечисленных выше локализаций, как для тех, при которых применение вепезида в программах "первой" и "второй" линии является необходимым условием получения выраженного объективного эффекта (мелкоклеточный рак легкого, несеминомные опухоли яичка, хорионкарцинома, злокачественные лимфомы), так и при менее чувствительных к "этопозидсодержащим" комбинациям опухолях, предложено более 100 различных режимов моно- и комбинированной химиотерапии. Ниже, в соответствующих разделах приводятся лишь многократно применявшиеся, воспроизводимые в условиях онкологической или онкогематологической практики и отличающиеся наименьшим числом побочных эффектов.

Способы приготовления к использованию, введения, дозы и режимы применения вепезида

Дозы и режимы внутривенного и перорального применения вепезида отличаются в зависимости от того, предполагается ли проводить моно- и полихимиотерапию, а также варьируют в определенных пределах в связи с локализацией опухолей, при которых метод лечения используется, контингента больных (не подвергавшихся или не подвергавшихся ранее химиотерапии или лучевой терапии) и характера сочетания с другими цитостатиками, в частности, обладающими сходными побочными эффектами.

Если не имеется специальных рекомендаций, вепезид при монохимиотерапии у взрослых и детей обычно применяется внутривенно циклами от 3-х до 5 дней с перерывами между ними от 3-х до 4-х недель. При ежедневном введении с 1 по 5 день в монохимиотерапии разовая доза вепезида составляет 60-100 мг/м² поверхности тела (т.е. в среднем для больного с массой тела около 70 кг и ростом 170-174 см при поверхности тела, равной 1,8 м, — 100-180 мг). В режиме введения через день (1, 3 и 5 день пятидневного цикла) разовая доза может быть увеличена до 120 мг/м² и даже 150 мг/м² (только у ранее не подвергавшихся химиотерапии и лучевой терапии больных при общем статусе по шкале Карновского => 70). При первом из указанных режимов повторные циклы (со снижением разовых доз в случае необходимости при угнетении кроветворения) проводятся с соблюдением интервала в 16-18, а иногда и 21-23 дня от последней инъекции препарата. При втором, предусматривающем применение более высоких разовых доз вепезида, режиме, интервал увеличивается не менее, чем до 23 дней. В комбинированной химиотерапии с вепезидом разовые дозы последнего значительно варьируют (35-150 мг/м²) и обычно не превышают 200 мг/м² в день (см. конкретные режимы для опухолей различных локализаций).

Вепезид вводится внутривенно путем капельных инфузий только после предварительного разведения стерильным 0,9% изотоническим раствором натрия хлорида или 5% раствором глюкозы. Раствор для капельных инфузий приготовляется из расчета содержания в 1 мл не более 0,4 мг (лучше — 0,2 мг) препарата. Для этого содержимое 1 флакона (концентрата) со 100 мг вепезида в 5 мл растворяется, соответственно, в 250 (0,4 мг/мл), 500 (0,2 мг/мл) 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы, капельная инфузия которого осуществляется не менее, чем за 30 минут, но может быть и более продолжительной (от 30 мин до 2-х часов), особенно, если лечение проводится через день в наиболее высоких дозах, требующих разведения в больших объемах жидкости.

При ориентировке на требование к содержанию вепезида в концентрации не выше 0,4 мг в 1 мл и фактической разовой дозе 200 мг этот объем должен составить как минимум 0,5 л. Использование более концентрированных растворов, в особенности, при сокращении времени инфузий может вести к повреждению вен (флебиты) и коллаптоидным реакциям. Наоборот, увеличение разведения (например, до содержания 100 мг вепезида в 500 мл 0,9% хлорида натрия) сокращает вероятность осложнений и не влияет на эффективность лечения. Внутривенное введение раствора вепезида из ампул без предварительного разведения и разведенного, как было указано выше — струйно, недопустимо. Для введения разведенного до концентрации 0,2-0,4 мг/мл раствора вепезида не требуются специальные пластполимерные системы, как, например, для таксола (паклитаксела). Однако, необходимо иметь в виду, что контакт неразведенного концентрата вепезида из флакона с элементами пластиковой системы (акриловой или т.н. ABS5 полимера, состоящего из акрилнитрила, бутадиена и стирена) может привести к ее разрушению (растворению) и разрывам.

Вепезид, будучи приготовленным для инъекций в 0,9% растворе хлорида натрия или 5% глюкозы относительно стабилен. При разведении 5 мл концентрата или 100 мг вепезида в 250 мл физиологического раствора, т.е. до 0,4 мг/мл, он сохраняется без потери активности 24 часа, и до 0,2 мг/мл (100 мг препарата в 500 мл физиологического раствора) — 96 часов.

Вводить раствор, тем не менее, следует сразу после его приготовления, ввиду снижения активности при длительном хранении на свету и возможного образования (в течение нескольких часов) осадка (светочувствительностью обладает вепезид и в выпускаемой лекарственной форме, что заставляет рекомендовать его хранение защищенным от света). Инфузии подлежат только совершенно прозрачные растворы без осадка. Появление его свидетельствует либо о недостаточном разведении препарата, либо о превышении требуемого рН 8 — неправильном приготовлении 5% раствора глюкозы, изотонического раствора хлорида натрия или использовании вместо него раствора Рингера.

Пероральная монохимиотерапия вепезидом в капсулах проводится у взрослых в нескольких режимах:

1) 200 мг/день (напр. 2 капсулы по 50 мг х 2 раза в день) в течение 5 дней до 6 циклов с интервалами в 3-4 недели);
2) 50 мг один раз в день в течение 21 дня с повторением курса через недельные интервалы;
3) по 50 мг дважды в день на протяжении 14 дней с повторением цикла каждые 3-4 недели (от первого дня приема).

Предпочтительным, судя по опыту применения (мелкоклеточный рак легкого), критерием эффективности и переносимости, по-видимому, является последний режим. При рекомендациях использовать пероральный прием вепезида в расчетных дозах на кв. м поверхности тела (обычно — в комбинированной химиотерапии), ввиду невозможности разделения капсул, фактическая доза округляется до ближайшей (например, доза 50 мг/м² в случае поверхности тела 1,8 м² — до 100 мг и т.д.).

Дозовые ограничения при монохимиотерапии и комбинированной химиотерапии вепезидом

Максимально переносимая суммарная доза вепезида при монохимиотерапии внутривенно за один цикл и ежедневном введении в течение 5 дней для ранее нелеченных цитостатиками — 2400 мг/м² (высокодозные режимы с поддерживающей терапией) и подвергавшихся химиотерапии ранее — 1200 мг/м²; при введении в 1,3 и 5 дни цикла — 1050 мг/м² и 625 мг/м² соответственно.

Количество циклов моно- или полихимиотерапии, проводимых в оптимальном варианте до прогрессирования опухоли, ограничивается гематологическими показателями, которые в условиях неповрежденного костного мозга наиболее низки для гранулоцитов на 7-14 день и тромбоцитов — на 9-16 день. Восстановление функций костного мозга, как правило, имеет место к 20 дню, что диктует необходимость сохранять не более короткий интервал между циклами, чем в 21 день. С учетом того, что вепезид не обладает кумулятивной токсичностью, это обстоятельство позволяет проводить ряд циклов моно- и полихимиотерапии вепезидом.

Определенные коррективы в разовые дозы (например, сокращение на 25-50%), режимы введения, продолжительность интервалов между циклами вносятся в зависимости от переносимости программы и сочетания с цитостатиками, обладающими различной токсичностью (в первую очередь, миэлотоксичностью).

Общие принципы использования вепезида в моно- и полихимиотерапии злокачественных новообразований отдельных локализаций

Для локальнораспространенных и диссеминированных злокачественных новообразований ряда локализаций монохимиотерапия вепезидом и комбинации препарата с другими цитостатиками, в первую очередь, из группы соединений платины — цисплатином (платинолом) и карбоплатином (параплатином) — в связи с высокой эффективностью могут быть отнесены к видам специфического лечения "первой линии" (front-line therapy). К таким опухолям, прежде всего, относятся мелкоклеточный рак легкого, несеминомные злокачественные опухоли яичка, хорионкарцинома, в определенной степени — "немелкоклеточный" рак легкого. При некоторых формах злокачественных лимфом, острых лейкозах, эпителиальных и герминогенных опухолях яичника, семиноме и раке молочной железы основным является использование препарата в комбинированной химиотерапии у больных, ставших устойчивыми или изначально резистентных к предыдущему "стандартному" лечению цитостатиками и гормональными воздействиями, с рецидивами и диссеминацией.

Довольно большую группу составляют злокачественные опухоли, при которых химиотерапия на основе вепезида дает паллиативные, но имеющие существенное клиническое значение лечебные эффекты (рак пищевода, шейки и тела матки, опухоли головы и шеи, первичный рак печени, рак толстой кишки и некоторые другие, упомянутые в последней части раздела "Показания к применению везепида при злокачественных опухолях").

Почти для каждой из перечисленных локализаций предлагается выбор программы моно- или полихимиотерапии, предполагающий оптимизацию лечения, исходя из разных факторов: возраста, общего статуса больного и имеющейся у него сопутствующей патологии (например, предпочтение комбинации вепезида с карбоплатином вместо цисплатина при хронической патологии почек и др.), предыдущей лучевой терапии, химиотерапии, их переносимости и последствий, функционального состояния органов и систем по лабораторным данным и др. Ниже приводятся сведенные для удобства использования и наглядности в таблицы, отобранные в качестве воспроизводимых в условиях амбулаторной и стационарной онкологической и онкогематологической практики программы с комментариями по поводу их особенностей и результативности.

Вепезид в химиотерапии "первой линии" при злокачественных опухолях отдельных локализаций

Программы химиотерапии местнораспространенных (неоперабельных) и диссеминированных форм мелкоклеточного рака легкого наиболее многочисленны и отображены в табл. 1.

Из табл.1 видно, что программы 1—6, близкие по достаточно высокой результативности (до 70-80% общего ответа с 10-40% частотой полной регрессии опухоли), тем не менее, варьируют по дозам вепезида и цисплатина и, вместе с тем, предоставляют возможность замены цисплатина (платинола) на карбоплатин (параплатин) при сопутствующей или обусловленной диссеминацией опухоли патологии почек.

Следует иметь в виду, что причины использования карбоплатина, в отличие от хорошо знакомых особенностей лечения цисплатином (прегидратация, постгидратация и др.) менее известны и, во всяком случае, реже соблюдаются. В связи с этим следует подчеркнуть, что для использования комбинированной химиотерапии с карбоплатином предпочтительнее отбирать больных, ранее не подвергавшихся химиотерапии или, по крайней мере, с содержанием в периферической крови лейкоцитов =>4,0x10⁹/л и тромбоцитов =>100x10⁹/л, креатинина в сыворотке =<1,5 мг/dL , нормальным сывороточным билирубином и уровнем трансаминаз при общем статусе по шкале Карновского =>70.

Таблица 1. Вепезид в комбинированной и монохимиотерапии локальнораспространенных и диссеминированных форм мелкоклеточного рака легкого (рекомендуемые режимы).

Сокращенное название программы	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемый препарат (способ, доза и режим (дни) введения)	Повторность циклов	Примечание (ожидаемый эффект и др. особенности)
p.o. E-I	50 мгх2 раза внутрь с 1 по 14 день		Каждые 3 недели	До 85% ОО (10% ПР) у ранее нелеченных больных,до 47% ОО (12% ПР)-у ранееподвергавшихся лечению
p.o. E-II	200 мг/день внутрь,ежедн. с 1 по 5 день		Каждые 3-4 недели	При локально распространенных и диссеминированных формах-до 76% общего ответа (преимущественно для пожилых больных)
p.o. E-III	50 мг/м2 внутрь,ежедн. с 1 по 21 день		Каждые 4 недели	Рекомендуется преимущественно для пожилых больных
		Цисплатин
VP	80 мг/м2 в/в, с 1 по 5 дни, ежедневно	20 мг/м2 в/в, с 1 по 5 дни, ежедневно	Каждые  3 недели  (4 цикла)	До 80 % общего ответа (ОО) и 30-40% полного (ПР) при локально распространенных формах, 60% и 25%, соответственно, при дессиминированных
EP-I	130 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	30 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	Каждые  3 недели  (4 цикла)	Результаты, близкие к полученным от программы VP
EP-II	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	50 мг/м2 в/в,  1 и 2 дни	Каждые  3 недели  (4 цикла)	Результаты, близкие к полученным от программы VP
EP-III	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	80 мг/м2 в/в,  в 1-й день	Каждые 3 недели  (4 цикла)	Общий ответ - до 60-80% (ПР=10-15%) при локально распространенных формах
		Карбоплатин
EC-I	100-120 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	Каждые 4 недели  (6 циклов)	До 77 % ОО при локально распространенных формах (40% ПР), и 58%, при дессиминированных (9% ПР)
EC-II	120 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	300 мг/м2 в/в,  в 1-й день	Каждые 3 недели  (4 цикла)	Без принципиальных отличий по сравнению с предыдущей программой.
		Винкристин
VV-I	200 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	0,7 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	Каждые 3 недели  (4 цикла)	Результаты требуют подтверждения
VV-II	200 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в, в 1 и 8 дни	Каждые 3 недели  (4 цикла)	Результаты требуют подтверждения

 (продолжение)

Сокращенное название программы	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты (способ, доза и режим (дни) введения)		Повторность циклов	Примечание (ожидаемый эффект и др. особенности)
		Доксорубицин	Циклофосфан
ACE	120 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	40 мг/м2 в/в, в 1 день	600 мг/м2 в/в или в/м, в 1 день	Каждые 3 недели  (4 цикла)	До 79-80% ОО (40% ПР) при локально распространенных формах, менее - при дессиминированных

(продолжение)

Сокращенное название программы	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты (способ, доза и режим (дни) введения)			Повторность циклов	Примечание (ожидаемый эффект и др. особенности)
		Доксорубицин	Винкристин	Циклофосфан
ECAV-I	60 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	50 мг/м2 в/в, в 1 день	1 мг/м2 в/в, в 1 день	1000 мг/м2 в/в или в/м, в 1 день	Каждые 3 недели  (4 цикла)	До 84% ОО (ПР - 41%)
ECAV-II	150 мг/м2 в/в, в 1 и 8 дни	40 мг/м2 в/в, в 1 день	1 мг/м2 в/в, в 1 и 8 дни	200 мг/м2 внутрь, ежедневно, с 1 по 6 день	Каждые 3 недели  (4 цикла)	Без принципиальных отличий от ECAV-I
		Эпирубицин (фарморубицин)	Винкристин	Циклофосфан
ECEV	200 мг/м2 внутрь в 3, 5 и 7 дни	60 мг/м2 в/в, в 1 день	1 мг/м2 в/в, в 1 день	1000 мг/м2 в/в или в/м, в 1 день	Каждые 4 недели	До 69% ОО (26% ПР)
		Цисплатин	Доксорубицин	Винкристин
CODE	80 мг/м2 в/в в 1 день 1,3,5,7 и 9 недели; 80 мг/м2 внутрь во 2 день 1,3,5,7 и 9 недели	25 мг/м2 в/в, еженедельно в течение 1-9 недели	40 мг/м2 в/в, 1 раз в 2 недели в 1 день 1,3,5,7 и 9 недели	1 мг/м2 в/в, в 1 день 1,2,4,6 и 8 недели	Не повторяется	До 94% ОО (40% ПР)  при диссеминированных  формах.Необходимо  поддерживающее лечение (преднизолон,симетидин,  бисептол,противогрибковые препараты)

Примечание:
1) В таблице, как и во всех последующих, составные компоненты комбинации для каждой программы расположены в горизонтальных графах.
2) Интервал между циклами отсчитывается от 1-ого дня предыдущего.

Установлена корреляция между скоростью гломерулярной фильтрации (СГФ), вычисляемой по креатининовому клиренсу и значению коэффициента AUC-площади под кривой концентрации карбоплатина в крови — от 5; 7,5 до 10 — для расчета дозы карбоплатина в мг (а не в мг/м²) по специальной формуле Калверта путем использования специальной линейки, выпущенной фирмой Бристол-Майерс Сквибб или, наконец, по сведениям в инструкции по параплатину (карбоплатину). Приведенные для программ в табл. 1 дозы карбоплатина могут быть приняты без корректировки при нормальном креатининовом клиренсе у больного. Цисплатин и карбоплатин в комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака вепезидом в одинаковой степени активны.

Повышение дозы вепезида (программы 7, 8) при отсутствии в комбинации препаратов платины не увеличивает частоту общего ответа на лечение. Обращает внимание выраженный объективный эффект при сочетании вепезида, доксорубицина и циклофосфана без использования препаратов платины и винкристина (программа 9 в табл.1) или без соединений платины, но с винкристином (программы 10 и 11, табл. 1). Замена доксорубицина на эпирубицин (фарморубицин), очевидно, снижает частоту общего и полного ответа (программа 12 в табл. 1).

Самым эффективным, судя по опубликованным результатам, по-видимому, является т.н. режим CODE (программа 13, табл.1). Высокая частота общего ответа (94%) и полных ремиссий (40%) достигается, вероятнее всего, за счет того, что программа представляет собой своеобразный "гибрид" схемы VP (см. 1 в табл.1) с пероральным приемом вепезида, при большой длительности курса и сокращенных интервалах между введениями цитостатиков. В публикациях, отражающих результаты применения программы CODE, указывается, что она не связана с опасной для жизни токсичностью и продолжительной госпитализацией больных, как это имеет место при некоторых режимах интенсивной комбинированной химиотерапии мелкоклеточного рака легкого. Однако в некоторых комментариях подчеркивается, что проведение режима CODE все же требует дополнительного поддерживающего лечения до окончания курса — назначения преднизолона, бисептола (котримоксазола, бактрима), циметидина и противогрибковых препаратов — леворина, нистатина или с осторожностью — кетоконазола (низорала).

Пероральная монохимиотерапия вепезидом в капсулах (программы 14—16, табл.1) остается рациональным методом лечения локальнораспространенного и диссеминированного мелкоклеточного рака, в основном для пожилых больных, не выдерживающих интенсивную комбинированную химиотерапию с использованием внутривенных инъекций. Прием вепезида в капсулах внутрь оправдан, кроме того, тем, что у больных от 65 лет и старше, составляющих 20-25% всех заболевших мелкоклеточным раком легкого к моменту постановки диагноза, пероральная монохимиотерапия дает в принципе сравнимые с комбинированной химиотерапией результаты. В частности, программа 15 (см. табл.1), предусматривающая прием 200 мг вепезида (по 2 капсулы с 50 мг или 1 со 100 мг препарата два раза в день) ежедневно в течение 5 дней и повторение указанных циклов (до шести) каждые 3-4 недели дает у первичных больных с локальнораспространенными и диссеминированными формами до 76% общего ответа при 20% полных ремиссий (30% — в случаях местнораспространенного рака), медиане выживаемости в 38 недель (колебания от 4 до 200 недель), 10% двухлетней общей выживаемости без признаков заболевания и заметном улучшении качества жизни. Среди токсических эффектов этого режима наиболее значима миэлодепрессия IV степени, возникающая, правда, только у 6,3% больных.

Из 3-х приведенных в табл.1 программ пероральной монохимиотерапии вепезидом в капсулах отличается несколько меньшей эффективностью "щадящая", предусматривающая длительный прием по 50 мг/м²/день в течение 21 дня каждые 4 недели. Вполне приемлемой в качестве компромисса между эффектом и побочными действиями является программа 14 (табл.1), рекомендующая прием 50 мг вепезида дважды в день в течение 14 дней каждые 3 недели, индуцирующая общий ответ до 80 - 85% (в т.ч. — 10% полный) у ранее нелеченных и до 47% (12% — полный) среди подвергавшихся химиотерапии.

Применение вепезида в комбинированной химиотерапии с прочими, не приведенными в табл.1 цитостатиками (в частности, ифосфамидом и паклитакселом) носит исследовательский характер и пока не может быть рекомендовано для широкой онкологической практики.

Применение вепезида в химиотерапии местнораспространенных (неоперабельных) и диссеминированных форм "немелкоклеточного" рака легкого (плоскоклеточного, аденокарциномы, крупноклеточного) гораздо менее эффективно по сравнению с результатами химиотерапии при мелкоклеточном морфологическом варианте опухоли. Тем не менее, оно должно быть в практическом аспекте отнесено, наряду с использованием паклитаксела (таксола), к программам "первой линии", т.к. режимы комбинированной химиотерапии без вепезида (кроме содержащих в качестве компонента комбинации паклитаксел) дают еще худшие результаты.

У больных с распространенными формами "немелкоклеточного" рака легкого инфузионная монохимиотерапия вепезидом в вариантах от 120 до 150 мг/м2 в день в 1, 3, 5 или 1, 2, 5 дни цикла внутривенно (от 360 мг/м² до 420 мг/м² суммарно на 1 цикл) с повторением через 4-5 недель дает минимальную частоту регрессий опухолевых очагов (без полных), в среднем равную 20% и в пределах от 8 до 40% — только в случае высокодозной терапии вепезидом по 170-300 мг/м² внутривенно в 1, 3 и 5 дни цикла.

Таблица 2. Вепезид в химиотерапии локальнораспределенных и диссеминированных форм немелкоклеточного рака

Сокращенное   название   программы	Вепезид   (Этопозид)	Комбинируемый   прерарат (способ, доза и режим (дни) введения)	Повторность   циклов	Примечание (ожидаемый эффект и др. особенности)
p.o. V-I	200 мг/день  внутрь-с 1 по 5 день цикла		Каждые 4 недели	ОО-до 35%  (без ПР)
p.o. V-II	50 мг/м2 ежедневно в течение 21 дня		Каждые 4 недели	ОО-до 23%  (без ПР)
		Цисплатин
VP	80-120мг/м2 в/в,ежедневно,с 1 по 3 день	60-120 мг/м2  в/в, в1 день	Каждые 3 недели(2-3 цикла)	Общий ответ (ОО)-до 15 %  (без ПР)
		Циклофосфан
р.о. VC	50 мг/м2 внутрь,ежедневно с 1 по 14 день	50 мг/м2 внутрь,ежедневно с 1 по 14 день	Каждые 4 недели	ОО-до 12%  (без ПР);  улучшение качества жизни

(продолжение)

Сокращенное название программы	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты (способ, доза и режим (дни) введения)		Повторность циклов	Примечание (ожидаемый эффект и др. особенности)
		Карбоплатин	Ифосфамид  (холоксан)
ICE	80 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	300 мг/м2 в/в, в 1 день	1,2 г/м2 в/в ежедневно с 1 по 3 день с mesna	Каждые 4 недели	ОО-до 37%  (без ПР)
		Цисплатин	Эпирубицин (фарморубицин)
PEV	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	30 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	50 мг/м2 в/в  в 1 день	Каждые 4 недели	ОО-до 33%

 
Ввиду сопоставимых результатов, которые могут быть получены при монохимиотерапии вепезидом в лекарственной форме для перорального приема или использовании препарата по отдельности путем внутривенных инфузий и, тем более, в высоких дозах, последнее при "немелкоклеточном" раке нецелесообразно и связано с большим риском. Назначение вепезида в капсулах по 200 мг в день с 1 по 5 дни каждые 4 недели (300 мг/м² суммарно на один цикл) позволяет получить до 35% частичных ремиссий, а изменение режима соответственно тому, как это было отмечено выше, для мелкоклеточного рака легкого — по 50 мг/м² ежедневно в течение 21 дня с повторением каждые 28-35 дней — 23% объективного эффекта с сокращением первоначального объема опухолей более, чем на 50%, без риска серьезных осложнений. Затруднения в точном ежедневном дозировании препарата могут быть преодолены путем чередования ежедневной дозы в 100 и 50 мг из расчета на получение больным полагающегося за 3-4 дня количества вепезида. Повторные циклы (в среднем 2) могут назначаться при содержании лейкоцитов более 3,0x10⁹/л с допустимым снижением дозы вепезида на 25% в случае, если в период предыдущих минимальное содержание лейкоцитов составило <2,0x10⁹/л. Описанный метод лечения не свободен от осложнений — миэлодепрессии (лейкопения III-IV степени в 6% наблюдений при отсутствии существенной тромбоцитопении), но может быть применен у ранее облученных больных.

Преимущества программы 14-тидневной пероральной монохимиотерапии вепезидом по 50 мг/м² в день по сравнению с описанными выше неясны. Однако, как видно из табл.2, сочетание этого режима с циклофосфаном (программа 3) дает минимальный общий ответ, но, правда, улучшает качество жизни. Последний критерий при том, что ни одна из программ монохимиотерапии вепезидом не ведет к увеличению продолжительности жизни, также важен. В основном, при выборе монохимиотерапии вепезидом в качестве метода лечения "немелкоклеточного" рака легкого даже у первичных больных рационально расчитывать лишь на симптоматические эффекты в виде уменьшения болевого синдрома, кровохарканья, одышки, слабости, т.е. на улучшение качества жизни.

В принципе, ни один из методов монохимиотерапии известными цитостатиками не дает большей частоты объективного ответа (обычно 5-20%), чем вепезид при пероральном введении.

Схемы комбинированной химиотерапии больных "немелкоклеточным" раком легкого, включающие вепезид, хотя и менее эффективны, чем при мелкоклеточном раке, но имеют явное преимущество по сравнению с монохимиотерапией. Эти схемы однотипны с включенными в табл.1 и позволяют наблюдать у больных 20-40% ремиссий и, что особенно важно — с небольшим удельным весом полных. Наиболее распространены следующие программы полихимиотерапии, предусматривающие несколько более высокие дозы вепезида и цисплатина, чем при мелкоклеточном раке:
а)цисплатин 100 мг/м² в 1 день цикла+ вепезид 170 мг/м² внутривенно в 3, 4 и 5 дни с повторением через 3-4 недели;
б)цисплатин 60 мг/м² внутривенно в 1 и 7 дни цикла + вепезид 130 мг/м² внутривенно в 3, 4 и 5 дни с повторным циклом через 3-4 недели;
в)цисплатин 100 мг/м² в 1 день + вепезид 125 мг/м² в 1, 3 и 5 дни цикла (повторение через 4 недели).

Из сравнительно новых программ комбинированной химиотерапии с вепезидом внимания заслуживает т.н. ICE (программа 2 в табл.2), позволяющая достигнуть 37% общего ответа у больных без существенных нарушений общего статуса и меньше — в других случаях.

Вообще при любых вариантах комбинированной химиотерапии "немелкоклеточного" рака легкого, в том числе и по режимам на основе вепезида, наиболее высокий процент ответа наблюдается при общем статусе =>80% по Карновскому (0-1 шкалы ECOG). Хотя комбинированная химиотерапия и монохимиотерапия (в т.ч. вепезидом) не оказывает влияния на медиану выживаемости в группе леченных, больные, у которых отмечается эффект (и, в особенности, редкие полные ремиссии) живут явно дольше. Документально подтвержденные отдельные факты 2-х летней продолжительности полной регрессии опухолевых очагов оправдывают попытки химиотерапии "немелкоклеточного" рака легкого у больных с хорошим общим статусом и измеримыми (оцениваемыми) опухолевыми поражениями, позволяющими во избежание обратного результата своевременно приостановить неэффективное лечение.

При несеминомных злокачественных герминогенных опухолях яичка монохимиотерапия вепезидом, как правило, не применяется, так как комбинации препарата с другими цитостатиками дают исключительно высокие результаты и в т.ч. в случаях рефракторных к предыдущему лечению форм. Чаще всего используемые программы комбинированной химиотерапии диссеминированных несеминомных опухолей яичка приведены в табл.3.

Перечисленные в табл.3 программы химиотерапии с вепезидом наиболее эффективны при опухолях указанной локализации с плохим прогнозом и дают возможность получить при метастазах рака яичка минимальных размеров до 100% ремиссий, в т.ч. около 90% полных и при метастазах большего размера — до 63% полной регрессии опухолевых масс с длительным безрецидивным периодом у 80-93% этих больных.

Те же программы полихимиотерапии эффективны (правда с несколько меньшей общей частотой ремиссий — от 30 до 83% и, в первую очередь, полных — от 12 до 33%) у больных с резистентными к другим видам химиотерапии (рецидивах) несеминомных опухолях яичка. Имеющийся опыт указывает также на целесообразность применения комбинированной химиотерапии с вепезидом при рефракторной к обычным вариантам цитостатического лечения семиноме. Преимуществом комбинированной химиотерапии вепезидом с цисплатином и блеомицином по сравнению со "стандартной" программой лечения распространенных форм герминогенных опухолей PVB (цисплатин + винбластин + блеомицин) является уменьшение числа сопровождающих последнюю нейротоксических реакций (парестезий, кишечной колики, миалгий).

Таблица 3. Программы комбинированной химиотерапии на базе вепезида (неадъювантной, адъювантной и для лечения диссеминированных форм) при несеминомных опухолях яичка

Аббревиатура	Вепезид   (Этопозид)	Комбинируемый препарат   (способ, доза и   режим (дни) введения)	Повторность   циклов	Примечание
		Цисплатин
РЕВ-III	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	40 мг/м2 в/в,  в 1 день	Каждые 3 недели(всего 4 цикла)	ОО-83%,  ПР-42% при диссеминированных формах рефрактерных к РВ и АВ-6
VP	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	20 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	Каждые 3 недели(всего 2 цикла)	Адъювантная терапия при стадии II

 (продолжение)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты (способ, доза и режим (дни) введения)		Повторность циклов	Примечание
		Цисплатин	Блеомицин*
PEB-I	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	20 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	30 мг в/в  (в/м) в 1,8 и 15 дни	Каждые 3 недели  (всего 4 цикла)	Общий ответ (ОО)-80-100%;  полные ремиссии  (ПР)-80-90% при диссеминированных формах
PEB-II	120 мг/м2 в/в, в 1 и 3 дни	20 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	30 мг в/в  (в/м) во 2 день	Каждые 3 недели  (всего 4 цикла)	ОО-до 100%,  ПР-80-90% при диссеминированных формах,менее при рефрактерных к РVB и VАВ-6
PEB-III	120 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	50 мг/м2 в/в, в 1 и 2 дни	15 мг в/в  (в/м) в 1 день	Каждые 3 недели  (всего 4 цикла)	ОО и ПР -  тот же при диссеминированных формах,менее при рефрактерных к РVB и VАВ
PEB-IV	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день	20 мг/м2 в/в, c 1 по 5 день	30 мг в/в  (в/м) во 2,9 и 16 дни	Каждые 3 недели  (всего 4 цикла)	ОО=ПР=83%

*При замене блеомицина на блеомицетин доза сокращается на 1/3

Вепезид в комбинации с цисплатином и блеомицином (РЕВ в разных вариантах, см. 1-3, 5 в табл.3) сейчас рассматривается как исключительно эффективный режим "первой линии", по крайней мере, у ранее нелеченных больных диссеминированными несеминомными опухолями яичка с отягощенным прогнозом и при рецидивах после известной программы PVB. Сочетание вепезида с цисплатином рекомендуется для адъювантной химиотерапии (2 цикла) при II стадии с большим объемом нодальных поражений (N2b) или экстранодальном распространении (N3) после хирургического вмешательства — диссекции ретроперитонеальных лимфоузлов (см. программу 6, табл.3).

Ранее использовавшиеся в лечении диссеминированных форм комбинации с дополнением вепезида, цисплатина и блеомицина, циклофосфаном и винбластином в настоящее время не находят применения, ибо два последних цитостатика не улучшают эффект РЕВ. Из сравнительно недавно применяющихся в практике программ комбинированной химиотерапии, предназначенной скорее для рецидивов после использованных режимов PVB и РЕВ, чем для первичных больных, может быть указано на VIP (ифосфамид или холоксан 1,2 г/м² внутривенно, ежедневно с 1 по 5 день, вепезид — 75 мг/м² внутривенно, ежедневно с 1 по 5 день + цисплатин 20 мг/м² внутривенно, ежедневно с 1 по 5 день; повторение цикла через 3 недели). Эта программа требует не только адекватных показателей функции почек (креатининовый клиренс >60 мл/мин) и картины крови (лейкоциты, тромбоциты), но и для предупреждения тяжелых асептических циститов параллельного с ифосфамидом введения уропротектора MESNA (урометиксана)(Ифосфамид в дозе 1,2 г/м² вводится на 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида в течение 1 часа вместе с 0,5 г/м² MESNA с последующей капельной инфузией того же уропротектора в дозе 0,5 г/м² на 1 литре физиологического раствора + 20 mmol КСI в течение 7 часов.). По сравнению с РЕВ у первичных больных программа не более эффективна, но сопровождается большим количеством побочных эффектов. При рецидивах после РЕВ отмечается 25% ремиссий (15% — стойких).

Вепезид в программах комбинированной химиотерапии хорионкарциномы (трофобластической болезни) дает выраженный эффект, вполне конкурирующий с результатами применения наиболее широко используемых методов лекарственной терапии метастатических форм этой патологии (в особенности, в группе ранее нелеченных больных). Режим комбинированной химиотерапии распространенных и ставших рефракторными к стандартной полихимиотерапии формах хорионкарциномы матки состоит из чередующихся с интервалами в 6 дней и продолжающихся, пока больная находится в полной ремиссии (до появления осложнений, в частности, мукозита) 2-х циклов лечения (т.н. программа ЕМА/СО). Первый (2-хдневный) курс состоит во введении в 1-й день дактиномицина в дозе 0,5 мг внутривенно + вепезида 100 мг/м² внутривенно (капельные инфузии) + метотрексата 100 мг/м² внутривенно или внутримышечно. Во второй день первого курса вводится дактиномицин 0,5 мг внутривенно + вепезид 100 мг внутривенно (капельная инфузия) + кальция фолинат внутрь или внутримышечно по 15 мг два раза в день с началом введения через 24 часа после метотрексата и продолжением до суммарной дозы 60 мг (всего 4 дозы по 15 мг).

Второй однодневный курс, начинающийся после соблюдения 6-тидневного интервала, включает введение винкристина 1,4 мг/м² внутривенно и циклофосфана 600 мг/м² в виде 30-тиминутной капельной внутривенной инфузии. Спустя 6 дней курсы повторяются в первоначальном порядке; при подозрении на метастазы в головной мозг дополнительно (во 2-й день первого курса) вводится интратекально 12,5 мг метотрексата.

Эффективным вариантом комбинированной химиотерапии, дающим около 75% ремиссий при менее распространенных формах опухоли (для редуцирования размера и возможного перевода их в операбельные), является сочетание вепезида (100 мг внутривенно), цисплатина (15 мг внутривенно) и блеомицина (10 мг внутривенно), вводимых в 1,3,5, 15, 17 и 19 дни курса.

Не следует исключать из числа методов лечения хорионкарциномы и монохимиотерапию вепезидом, хотя в обычных режимах (100 мг/м² внутривенно с 1 по 5 день цикла и повторением его через 3 недели) у ранее многократно леченных больных с прогрессированием процесса удается получить всего 19% ремиссий.
Увеличение разовой дозы до 200 мг/м² при даче вепезида внутрь ежедневно в течение тех же 5 дней подряд с повторными циклами через каждую неделю в группе первичных больных позволяет, как сообщается, наблюдать полные ремиссии, продолжающиеся от 12 до 21 месяца, практически у всех больных. В среднем же по данным II фазы клинических испытаний при монохимиотерапии хорионкарциномы вепезидом, наблюдаемая общая частота ремиссий составляет 58% (из них полных — около 29%).

Вепезид в программах химиотерапии при злокачественных неходжкинских лимфомах весьма распространен и показан, в первую очередь, как первичным больным генерализованными формами неходжкинских лимфом (НХЛ) промежуточной и высокой степени злокачественности с плохим прогнозом, так и в случаях рецидивов после применения "стандартных" режимов типа CHOP, COP-BLAM, AVAMP и других или установленной рефрактерности к подобным комбинациям.

Монохимиотерапия вепезидом (60 мг/м² внутривенно с 1 по 5 дни цикла с повторением его через 2 недели) допустима у первичных больных с упомянутыми морфологическими вариантами НХЛ и менее эффективна в качестве метода лечения "второй линии" при рецидивах и резистентных формах. То же относится и к пероральному приему капсул с вепезидом в обычном для указанной патологии режиме: 200 мг внутрь, ежедневно с 1 по 5 день (с повторением цикла через 3 недели) или по 50 мг/м² ежедневно с 1 по 21 день с повторным циклом на 28-29 день. Следует иметь в виду, что монохимиотерапия пероральной формой вепезида дает заметный (до 60%) общий ответ даже у ранее леченных больных НХЛ, но в большинстве случаев без полных регрессий. В связи с разработкой и опытом успешного применения многочисленных комбинаций вепезида с прочими цитостатиками, проявляющими ту или иную активность при НХЛ, высокодозные режимы пероральной формы препарата (400 мг/м² с 1 по 5 день с повторным циклом — через 3 недели), дающие более высокий процент полного ответа (в т.ч. у ранее леченных по стандартным схемам больных), используются редко.

Основным методом применения вепезида при НХЛ является комбинированная химиотерапия в многочисленных вариантах, представленных в табл.4, 5 и 6 раздельно для НХЛ III-IV АВ стадий низкой и промежуточной степени злокачественности, а также — агрессивных, рефракторных к обычным программам постоянно рецидивирующих форм. Частота общего ответа (OO) при НХЛ низкой и промежуточной степени злокачественности не претерпевает существенных изменений в зависимости от избранной программы (табл.4) и колеблется в пределах 50-70% при 25-40% полной регрессии (ПР) опухолевых очагов после 4-8 циклов продолжительностью от 1 до 1,5 лет.
Таблица 4. Программы комбинированной химиотерапии с вепезидом при неходжкинских лимфомах (НХЛ) низкой и промежуточной степени злокачественности (первичные больные и рецидивы)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемый препарат (доза,режим,способы и пути введения)	Повторность циклов
		Циклофосфан
EC-I	60 мг/м2 в/в, с 1 по 5 дни, ежедневно	300 мг/м2 в/в (в/м) на 5 день	Через 2 недели
EC-II	60 мг/м2 в/в, с 1 по 5 дни, ежедневно	40 мг/м2 в/в на 5 день	Через 2 недели

(продолжение)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)		Повторность циклов
		Доксорубицин	Блеомицин
ABE	60 мг/м2 в/в,  в 1 день	60 мг/м2 в/в,  в 1 день	10 мг/м2 в/в (в/м), в 1 и 15 дни	Каждые 3 недели  (3-4 цикла)
		Хлорбутин  (лейкеран)	Преднизолон
PEC	50 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 14 дни	4 мг/м2 ежедневно, с 1 по 7 день	40 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 14 дни	Каждые 4 недели  (4-6 циклов)

(продолжение)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты (доза,режим,способы и пути введения)			Повторность циклов
		Циклофосфан	Натулан  (прокарбазин)	Преднизолон
CEPP	70 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	600 мг/м2 в/в (в/м), в 1 и 8 дни	100 мг/м2 внутрь(не более 200 мг)ежедневно,  с 1 по 14 дни	60 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 10 дни	Каждые 3 недели  (4 цикла)
		Натулан  (прокарбазин)	Хлорбутин  (лейкеран)	Преднизолон
ECPP-I  (C-3)	50 мг внутрь ежедневно до снижения числа лейкоцитов 3,0х109/л	50 мг внутрь ежедневно до снижения числа лейкоцитов 3,0х109/л	2 мг внутрь ежедневно до снижения числа лейкоцитов 3,0х109/л	2 мг внутрь ежедневно (до отмены остальных препаратов)	Каждые 3 недели  (4 цикла)

Таблица 5. Программы комбинированной химиотерапии с вепезидом при неходжкинских лимфомах (НХЛ)  промежуточной и высокой степени злокачественности (первичные больные и рецидивы)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы   и пути введения)				Повторность циклов
		Доксорубицин	Циклофосфан	Винкристин	Преднизолон
CAXPE	100 мг/м2 в/в,  в 1 и 3 день	45 мг/м2 в/в,  в 1 день	1000 мг/м2 в/в (в/м),  в 1 день	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в, в 1 день	100 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 5 дни	Каждые 3 недели  (8 циклов)
CAVPE	100 мг/м2 в/в,  в 1,2,3 и 5 день	45 мг/м2 в/в,  в 1 день	600 мг/м2 в/в (в/м),  в 1 день	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в, в 1 день	100 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 5 дни	Каждые 3 недели  (4 цикла)
		Циклофосфан	Блеомицин	Натулан  (прокарбазин)	Преднизолон
B-CEPP	70 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 3 день	600 мг/м2 в/в (в/м),  в 1 и 8 дни	15 мг/м2 в/в (в/м),  в 1 и 15 дни	60 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 10 день	60 мг/м2 внутрь, ежедневно,  с 1 по 10 день	Каждые 3 недели  (6-8 циклов)

(продолжение)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты (доза,режим,способы и пути введения)					Повторность циклов
		Доксорубицин	Циклофосфан	Блеомицин	Винкристин	Преднизолон
VAPEC-B*	100 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 1 по 5 день,на 3,7 и 11 неделе	35 мг/м2 в/в, 1 раз на 1,3,5,7,9 и 11 неделе	350 мг/м2 в/в (в/м), 1 раз на 1,5 и 9 неделе	10 мг/м2 в/в (в/м), 1 раз на 2,6 и 10 неделе	1,4 мг/м2 в/в (не более 2 мг) 1 раз на 2,4,6,8 и 10 неделе	50 мг/м2 внутрь ежедневно  с 1 по 5 неделю и   25 мг ежедневно  с 6 по 11 неделю	Без повторения
BACOD-E	130 мг/м2 в/в, ежедневно,  с 6 по 8 дни	60 мг/м2 в/в,  в 1 день	600 мг/м2 в/в (в/м),  в 1 день	4 мг/м2 в/в,  в 1 день	1 мг/м2 в/в,  в 1 день	Вместо преднизолона  -дексаметазон,  6 мг/м2 внутрь ежедневно  с 1 по 5 день	Каждые 3 недели

*Препараты вводятся в один и тот же день недели, при совпадении срока - одновременно. Вепезид может назначаться в указаных дозах и том же режиме внутрь.
Таблица 6. Программы комбинированной химиотерапии с вепезидом при неходжкинских лимфомах (НХЛ) высокой степени злокачественности, рецидивах и формах, рефрактерных к "стандартным" режимам

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемый препарат (доза,режим,способы и пути введения)	Повторность циклов
		Цисплатин
-	60 мг/м2 в/в, с 1 по 3 день, ежедневно	50 мг/м2 в/в в 1 день	Через 3 недели

(продолжение)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)		Повторность циклов
		Митоксантрон  (новантрон)	Преднизолон
-*	150 мг/м2 в/в(2-х час. инфузия)  в 1 день;  200 внутрь в  дни 3 и 5	7-9 мг/м2 в/в,  в 1 день	25 мг/м2 внутрь,  ежедневно с 1 по 5 день	Каждые 3-4 недели

(продолжение)

Аббревиатура	Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)			Повторность циклов
		Митоксантрон (новантрон)	Цисплатин	Преднизолон
-	140 мг/м2 внутрь в  дни 1,3 и 5	8 мг/м2 в/в,  в 1 день	20 мг/м2 в/в, с 1 по 5 день, ежедневно	10 мг/м2 внутрь ежедневно с 1 по 5 день	Каждые 4 недели
		Митоксантрон (новантрон)	Цитарабин (цитозар)	Преднизолон
EVAP	20 мг/м2 в/в, с 1 по 3 день, ежедневно	12 мг/м2 в/в,  в 1 и 2дни	100 мг/м2  в/в 2 раза в день ежедневно с 1 по 3 день	100 мг/м2 внутрь ежедневно с 1 по 3 день	Каждые 3 недели  (только у ранее нелеченных-цикл каждые 3 недели перемежается со стандартной программой CHOP)

*Режим предназначен для пожилых больных; рекомендуется снижение дозы митоксантрона на 25% при длительной лейкопении или тромбоцитопении.

Парадоксальным на первый взгляд является более выраженные непосредственные OO (общие ответы) и частота ПР (до 85% и 40-60%, соответственно) при НХЛ высокой степени злокачественности — хорошо известный феномен и для "стандартных" режимов. В этом случае проблема заключается скорее в трудностях получения стойкой ремиссии (табл.5). Для рецидивов и рефракторных к режимам типа CHOP НХЛ более выгодно использовать программы комбинированной химиотерапии, включающие препараты, которые не обладают перекрестной резистентностью с антрациклинами, циклофосфаном и блеомицином, имеющимися в большинстве "стандартных" схем (см. табл.6).

В последнее время предложены более сложные сочетания вепезида с относительно высокими дозами метотрексата, требующие использования т.н. "метода спасения" (лейковорина или фолината кальция), или с ифосфамидом (холоксаном), имеющие целевое назначение — особо агрессивные формы НХЛ у пожилых больных (программа BECALM) и для больных, не отвечающих на химиотерапию "первой линии" (например, программа DICE).

Наиболее щадящая по дозам метотрексата программа BECALM, расчитанная на 8-ми недельный курс (без повторения), предусматривает использование следующей комбинации: блеомицин 20 мг внутривенно —во 2 и 8 недели, вепезид 75 мг/м² внутривенно в 1, 2 и 3 дни 5-ой недели, циклофосфан 600 мг/м² внутривенно (внутримышечно) в 1, 4 и 7 недели, доксорубицин 40 мг/м² внутривенно в 1 и 7 недели, метотрексат 50 мг/м² в 1, 2, 4, 5, 7 и 8 недели с лейковорином (фолинатом кальция) по 10-15 мг внутрь, начиная с 24 часов после каждой инъекции метотрексата и далее каждые 6 часов (6 приемов), преднизолон 60 мг внутрь в течение 10 дней (с началом приема на 1, 4 и 7 недели). Все перечисленные препараты вводятся в один и тот же день указанной недели. Допустимо по мере лечения снижение дозы вепезида, циклофосфана и доксорубицина при появлении миэлодепрессии, а также блеомицина и метотрексата — в случае выраженного мукозита или дыхательной недостаточности (одышки). Указанная программа, как показывает опыт ее применения, дает возможность получить до 70% общего ответа и при этом до 40% полного.

Из эффективных (до 96% OO, 80% — полные регрессии) программ комбинированной химиотерапии, предназначенных для особо агрессивных (рефракторных) форм НХЛ и включающих ифосфамид, может быть рекомендована т.н. СЕOP/IMPV-Dexa, состоящая из 2-х последовательно проводимых этапов. Первый этап (СЕОР) состоит из введения циклофосфана 750 мг/м² внутривенно (внутримышечно) в 1-й день, эпирубицина (фарморубицина) 70 мг/м² внутривенно в 1-й день, винкристина 1,4 мг/м² (но не более 2,0 мг) внутривенно в 1 и 8 дни, преднизолона внутрь по 100 мг ежедневно с 1 по 5 день. На 15 день начинается второй этап: ифосфамид внутривенно 2 г/м² на 15, 16 и 17 дни, метотрексат 800 мг/м² (!) внутривенно, путем капельной 4-х часовой инфузии — на 22 день, вепезид 100 мг/м² внутривенно, ежедневно в 15, 16 и 17 дни, дексаметазон 40 мг внутрь ежедневно с 15 по 19 дни. Уропротектор MESNA (урометиксан) вводится в обязательном порядке в дозе, равной 20% от ифосфамида внутривенно перед каждой инъекцией последнего, через 4 часа и через 8 часов. Кальций фолинат (лейковорин) в дозе 15 мг внутрь начинают давать через 24 часа после начала инъекции метотрексата и продолжают его прием каждые 6 часов (всего 12 подобных приемов). Программа может быть повторена каждые 4 недели (до 3-6 раз). Возможны и более простые варианты комбинированной химиотерапии НХЛ вепезидом в пероральной лекарственной форме и метотрексатом, дающие от 36 до 52% общего ответа при рецидивах:
1) вепезид 50 мг/м² внутрь с 1 по 21 день, метотрексат 20 мг/м² внутривенно в 1 день, преднизолон 50 мг/м² внутрь с 1 по 14 день или
2) вепезид 50 мг/м² внутрь с 1 по 21 день, метотрексат 40 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни, лейковорин (фолинат кальция) по 15 мг внутрь с началом на 2 день и приемом через каждые 6 часов в течение 4 дней (тоже — с 9-го дня), преднизолон 60 мг внутрь ежедневно с 1 по 7 день и с 35 по 42 день, циклофосфан 500 мг/м² внутривенно (внутримышечно) на 35 день, митоксантрон 12 мг/м² на 35 день и винкристин 1 мг/м² внутривенно на 35 день (79% — OO, 64% — ПР).

Вепезид в комбинированной химиотерапии лимфогранулематоза III-IV стадии включается в качестве программ "первой линии" лечения первичных больных и применяется также и в резервных (при рефрактерности к стандартным методам). Использование вепезида для химиотерапии первичных больных дает возможность снизить экспозицию алкилирующих агентов до минимума, избежать применения мустаргена, обладающего наибольшим канцерогенным потенциалом в широко известном режиме МОРР и, таким образом, уменьшить риск возникновения в поздние сроки вторичных (индуцированных) солидных опухолей или лейкозов. Одна из таких "гибридных" программ (т.н. режим Манчестер-Бартс или ChIVPP/EVA) для индукции ремиссии у первичных больных (до 6 циклов при IIIB-IVAB стадии и II-III цикла при IIIА стадии в случае комбинированного химиолучевого лечения) применяется в следующем виде: хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран) по 10 мг/м² внутрь ежедневно с 1 по 7 день, винбластин 10 мг внутривенно в 1 день, натулан (прокарбазин) 150 мг ежедневно с 1 по 7 день внутрь, преднизолон 50 мг/м² внутрь ежедневно с 1 по 7 день; винкристин 2 мг внутривенно — на 8 день, доксорубицин 50 мг/м² внутривенно на 8 день, вепезид 200 мг/м² внутривенно на 8 день.

Высокую частоту полных ремиссий (84%) дает у первичных больных лимфогранулематозом приводимая ниже программа ОРЕС: вепезид 200 мг/м² внутрь ежедневно с 1 по 5 день + хлорбутин (лейкеран, хлорамбуцил) по 6 мг/м² внутрь с 1 по 14 день + винкристин 1,4 мг/м² (не более 2 мг) внутривенно в 1 и 8 день + преднизолон по 40 мг/м² внутрь с 1 по 14 день. Повторный курс проводится через 28 дней, после чего назначаются с 2-х недельными интервалами два двухнедельных цикла общеизвестной комбинации ХВПП (хлорбутин, винкристин, натулан, преднизолон). Через 14 дней вся описанная схема повторяется в том же порядке ( ОРЕС — ОРЕС — ХВПП — ХВПП — ОРЕС — ОРЕС — ХВПП — ХВПП — всего 8 циклов), после чего лечение считается законченным.

Заслуживает внимания программа EVAP, применяемая в альтернирующем режиме с известной комбинацией LOPP: вепезид 150 мг/м² внутрь или внутривенно ежедневно с 1 по 3 день, но внутрь не более 200 мг, винбластин 6 мг/м² (не более 10 мг) внутривенно в 1 и 8 дни, доксорубицин 25 мг/м² внутривенно в 1 и 8 дни, преднизолон 25 мг/м² внутрь (максимум 50 мг) ежедневно с 1 по 14 день. Через 4 недели ( от первого дня предыдущего цикла) проводится 10-дневная программа LOPP: хлорбутин 10 мг внутрь ежедневно с 1 по 10 день, винкристин 1,4 мг/м² (не более 2,0 мг) внутривенно в 1 и 8 дни, натулан 100 мг/м² внутрь (не более 200 мг) ежедневно с 1 по 10 день, преднизолон 25 мг/м² (максимум 50 мг) внутрь ежедневно с 1 по 14 день. Возможен обратный порядок альтернации. Проведение по 4 цикла каждой из указанных программ (всего 8 циклов) у первичных больных дает возможность достигнуть большей частоты полных регрессий, чем при одном режиме LOPP (около 60%). Часть приведенной альтернирующей программы (EVAP) допустимо использовать и при рецидивах лимфогранулематоза.

Основные резервные программы комбинированной химиотерапии с вепезидом при рецидивах (в т.ч. после лучевой терапии) сведены в табл.7. Приведенные программы позволяют добиться весьма высокой частоты (максимум до 84% всех и 53% полных в случае использования программы 3) ремиссий у этого, достаточно тяжелого контингента больных, большей частью рефракторных к обычным вариантам химиотерапии. Еще одним преимуществом упомянутых программ является применение вепезида внутрь (а в программе 1 — также и почти всех других компонентов).

В числе резервных программ "второго ряда" необходимо учитывать также возможности применения комбинации: вепезид 100 мг/м² внутрь с 1 по 3 и с 21 по 30 день + CCNU (белустин, ломустин) 100 мг/м² внутрь в 1 день + метотрексат 30 мг/м² внутрь в 1, 8, 21 и 28 дни (с повторением цикла через 4 недели), удобной тем, что все составляющие ее цитостатики применяются только перорально.

Монохимиотерапия вепезидом (по 120 мг/м² внутривенно с 1 по 5 день или 120 мг/м² внутрь в 1, 7 и 10 дни с повторными циклами через 3 недели) применяется у ранее интенсивно леченных больных лимфогранулематозом в случаях невозможности по тем же или иным причинам прибегнуть к полихимиотерапии с вепезидом.

Использование вепезида в химиотерапии острых лейкозов прежде всего касается острого нелимфатического лейкоза (ОНЛ). Монохимиотерапия вепезидом в дозах свыше 120 мг/м² (125-175 мг/м²) внутривенно ежедневно в течение 5 дней с повторением цикла через 3-4 недели при ОНЛ вызывает полную ремиссию со средней продолжительностью 6 месяцев примерно у половины ранее не леченных больных. У больных с той же патологией, до этого подвергавшихся лечению рубомицином или полихимиотерапии и находящихся в рецидиве, применимы лишь гораздо меньшие дозы вепезида — 50-100 мг/м² внутривенно ежедневно в течение 5 дней, позволящие получать полные ремиссии в 5-25% и частичные — в 11-40% случаев, что в совокупности с результатами, получаемыми у первичных больных, указывает на сравнимую активность вепезида при остром нелимфатическом лейкозе с рубомицином и цитозинарабинозидом (цитарабином, цитозаром, алексаном).
Таблица 7. Комбинированная химиотерапия с вепезидом при рецидивах лимфогранулематоза

Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)		Повторность циклов
	Винкристин	Доксорубицин
200 мг/м2 в/в,   с 1 по 5 день	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1 день	50 мг/м2 в/в,  в 1 день	Каждые 3-4 недели  (интервал между циклами три недели)
	Цисплатин	Преднизолон
100 мг/м2 в/в,   в 1,3 и 5 дни	50 мг/м2 в/в,  в 1 день	50 мг/м2 в/в,  в 1 день	Каждые 3 недели  (интервал между циклами четыре недели)

(продолжение)

Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)			Повторность циклов
	Хлорбутин  (лейкеран,  хлорамбуцил)	Винкристин	Преднизолон
200 мг/м2 внутрь,   с 1 по 5 день	6 мг/м2 внутрь,  с 1 по 14 день	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1 и 8 дни	40 мг/м2 внутрь  с 1 по 14 день	Каждые 3-4 недели  (интервал между циклами четыре недели)

(продолжение)

Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)				Повторность циклов
	Винкристин	Доксорубицин	Блеомицин	Преднизолон
200 мг/м2 внутрь в  дни 1,4 и 5	1,4 мг/м2 (не более 2 мг) в/в в 1 и 8 дни	40 мг/м2 в/в,  в 1 день	10 мг в/в,  в 1 и 8 дни	100 мг/м2 внутрь  в 1 -8 дни	Каждые 3-4 недели  (интервал между циклами четыре недели)

Лучшие результаты —от 65 до 96% полных ремиссий — могут быть достигнуты у ранее не получавших цитостатиков больных ОНЛ с помощью различных комбинаций вепезида, цитозинарабинозида, тиогуанина, рубомицина и с несколько меньшей частотой (48%), — при комбинированной химиотерапии вепезидом, цитозинарабинозидом и доксорубицином (см. табл.8).

При поддерживающей терапии, расчитанной примерно на 10 циклов, дозы цитостатиков редуцируются в среднем на 20% и иногда меняется режим их введения. Схема для поддерживающей терапии после индукции ремиссии по программе 4: вепезид 40 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 5 день, цитозинарабинозид — 66 мг/м² внутривенно, путем постоянной внутривенной инфузии с 1 по 5 день, тиогуанин по 50 мг/м² два раза в день внутрь с 1 по 5 день и доксорубицин по 26 мг/м² внутривенно в 1-й день.

Для резистентных к стандартной комбинированной химиотерапии (рубомицин, винкристин, цитозинарабинозид) форм и рецидивов ОНЛ после ее проведения рекомендуется использование следующей программы реиндукции ремиссии:
а) вепезид 100 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 5 день + цитозинарабинозид 100 мг/м² внутривенно (постоянная инфузия) с 1 по 7 дни + винкристин 0,8 мг/м² внутривенно на 10 день + винбластин 6 мг/м² внутривенно на 12 день (до 73% полных ремиссий) или несколько менее эффективная (без цитозинарабинозида);
б) вепезид 100 мг/м² внутривенно со 2 по 4 дни, тиогуанин по 100 мг/м² два раза в день внутрь со 2 по 5 дни, доксорубицин 60 мг/м² внутривенно в 1 день и винкристин 1 мг/м² в 1 и 2 дни (повторение через 1 неделю).
Таблица 8. Программы комбинированной химиотерапии с вепезидом, рекомендуемые для первичных больных с острым нелимфатическим (нелимфобластным) лейкозом (взрослых)

Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)
	Цитозинарабинозид  (цитозар)	Доксорубицин
60 мг/м2 ежедневно  в/в, с 1 по 5 день	100 мг/м2 с 1 по 5 день  (длительная инфузия)	40 мг/м2 в/в,  в 6 день

 

Вепезид (Этопозид)	Комбинируемые прерараты(доза,режим,способы и пути введения)
	Цитозинарабинозид  (цитозар)	Рубомицин	Тиогуанин
200 мг/м2 ежедневно внутрь,  с 6 по 10 день	120 мг/м2 (3 мг/кг), ежедневно в/в с 1 по 5 день	60 мг/м2 (1,5 мг/кг)  в/в в 1  день	120 мг/м2 (3 мг/кг), ежедневно внутрь с 1 по 5 день
200 мг/м2 в/в *  в 1 день	100 мг/м2  ежедневно в/в с 1 по 5 день	20 мг/м2  ежедневно в/в с 1 по 3 день	100 мг/м2 ежедневно внутрь,  с 1 по 5 день
	Цитозинарабинозид  (цитозар)	Доксорубицин	Тиогуанин
50 мг/м2 в/в   в 1,3 и 5 дни	75 мг/м2 в/в в 1,5,7 дни  (длительные инфузии)	20 мг/м2  ежедневно в/в в 1,2,3 дни	150 мг/м2 внутрь  в 1,5,7 дни

*Эта программа может быть использованна и для детей с ОНЛ.
Примечание: в таблице приведены программы для индукции ремиссии (2 цикла с интервалом в 3-4 недели) после чего осуществляется переход на поддерживающую химиотерапию (см. в тексте). Суточная доза тиогуанина, указанная в таблице, дается за 2 приема.

В случае отсутствия всего необходимого набора препаратов для проведения комбинированной химиотерапии рефракторного ОНЛ или его рецидива возможна попытка применения у детей простой комбинации вепезида (150 мг/м² внутривенно в 1, 4, 8 и 11 день цикла) с цитозинарабинозидом (150 мг/м² внутривенно, в те же дни) с повторением цикла через 3 недели.

В качестве метода полихимиотерапии ОНЛ "второй линии" целесообразно иметь в виду возможность применения комбинаций вепезида по 100 мг/м² ежедневно внутривенно с 1 по 3 день (или дополнительно в 4 и 5 дни) с митоксантроном (новантроном) по 10 мг/м² внутривенно (15-тиминутные капельные инфузии) с 1 по 5 день.

Упомянутый цикл комбинированной химиотерапии вепезидом и митоксантроном при рефракторном остром мизлобластном лейкозе индуцирует полную клинико-гематологическую ремиссию примерно у 35% больных. Цикл повторяется через 3-4 недели, если достигается сокращение бластов в костном мозгу не менее, чем на 50%. Для консолидации ремиссии с теми же интервалами проводится цикловое лечение по схеме: митоксантрон (новантрон) 8 мг/м² внутривенно (15-ти минутные инфузии) с 1 по 5 день + вепезид 75 мг/м² внутривенно с 1 по 5 день + цитозинарабинозид 75 мг/м² внутривенно каждые 12 часов с 1 по 5 день.

Возможности комбинированной химиотерапии с вепезидом при остром лимфобластном лейкозе еще неполностью определены, но оправданы рекомендации по использованию, по крайней мере, 2-х программ, эффективных (27-33% полных ремиссий) при изначально рефракторных или ставших резистентными к цитостатикам формам заболевания. Первая из этих программ состоит во внутривенном введении вепезида по 150 мг/м² ежедневно с 1 по 3 день, винкристина по 1,5 мг/м² (но не более 2 мг) в 1 и 15 дни цикла и преднизолона по 40 мг/м² с 1 по 21 день (повторение цикла через 2 недели). Вторая схема предусматривает внутривенное введение вепезида и цитозинарабинозида по 200 мг/м² внутривенно с 1 по 5 день.

Вспомогательная роль вепезида при химиотерапии распространенных форм солидных злокачественных новообразований некоторых локализаций относится прежде всего к раку желудка. Включение вепезида в программы комбинированной химиотерапии улучшает ранее неудовлетворительные результаты лекарственного лечения местнораспространенных (неоперабельных) форм и метастазов этой опухоли. Основной программой полихимиотерапии указанного контингента больных должна считаться т.н. комбинация ЕАР-адриамицин 20 мг/м² внутривенно в 1 и 7 дни + цисплатин 40 мг/м² внутривенно (с пре- и постгидратацией) во 2 и 8 дни + вепезид 100 мг/м² внутривенно в 4, 5 и 6 дни цикла, повторяемого через 3-4 недели (для оценки эффекта — не менее 2-х циклов).

Несмотря на то, что первоначальные данные о выраженном лечебном эффекте этой комбинации цитостатиков (70% ремиссии, из них 21% полных) не везде находят подтверждение, общие лечебные результаты применения программы ЕАР остаются заслуживающими внимания — в среднем около 18-30% общего ответа, в т.ч. до 10-15% полного, что явно превышает достижимые до сих пор с помощью монохимиотерапии фторпиримидинами (5-фторурацилом, фторафуром) или любыми другими сочетаниями цитостатиков.

Среди прочих перспективных программ полихимиотерапии с вепезидом целесообразно упомянуть т.н. схему ELF, предусматривающую одновременно биохимическую модификацию действия 5-фторурацила фолиниевой кислотой (фолинатом кальция, лейковорином, цитроворум фактором). Программа состоит в том, что в течение 1, 2 и 3 дня цикла больному ежедневно вводится внутривенно капельно за 10 мин. 300 мг/м² фолината кальция (в 0,9% растворе натрия хлорида), по окончанию инфузии — 500 мг/м² 5-фторурацила (за 10 минут, в 0,9% физиологическом растворе натрия хлорида) и следом — вепезид в дозе 120 мг/м² внутривенно капельно (за 50 минут) с повторением цикла на 22-28 день. Общая частота регрессий опухоли, достигаемых при химиотерапии по программе ELF с вепезидом составляет 48% (из них 8-12% полной). Лечебный эффект обеих программ, проведение которых требует серьезного внимания из-за возможных побочных реакций (миэлодепрессия, мукозиты и др.) и общего удовлетворительного статуса больных (отсутствие асцита, выраженной анемии, гипопротеинемии, нарушения функций печени и почек), отличается весьма позитивными особенностями. Наблюдается регрессия не только первичной опухоли желудка с переводом больного в операбельное состояние, но и метастазов в периферические (надключичные, в частности) лимфатические узлы и внутренние органы (печень, легкие), что практически недостижимо при любых других существующих вариантах системной химиотерапии. Полихимиотерапия вепезидом при распространенных формах рака желудка нецелесообразна при наличии асцита.

При крайне ограниченных возможностях химиотерапии распространенных форм рака мочевого пузыря имеет значение вероятность получения ремиссий (до 36% с отдельными полными) при обычных режимах циклового лечения одним вепезидом: по 60 мг/м² внутривенно с 1 по 5 день или по 130 мг/м² внутрь с 1 по 5 день (интервалы между первичным и повторным циклами в том и другом случае — 3 недели).

Монохимиотерапия вепезидом показана больным злокачественными опухолями яичников в далеко зашедших стадиях (FIGO III, IV), в особенности, при установленной рефракторности к производным платины (цисплатину, карбоплатину) и доксорубицину (прогрессировании процесса, рецидивах). Режим монохимиотерапии заключается во внутривенном введении препарата 120-200 мг/м² ежедневно с 1 по 3 день и повторением циклов (обычно — до 3-х) через каждые 4 недели с последующим переводом на пероральный прием по 160-190 мг/м² (но в фактической дозе не более 300 мг в день) в течение 5 дней или у ослабленных больных с недостаточными резервами кроветворения — по 120-130 мг/м² в течение 7 дней (повторение — через 4 недели). По сравнению с результатами применения этого режима (до 34% ремиссий, включая 17% полных), несколько менее эффективно назначение с самого начала вепезида перорально ( по 100-200 мг/м² с 1 по 3 день или 1, 3 и 5 дни каждые 2 недели) до этого интенсивно леченным больным, находящимся в рецидиве. Вепезид применяется также с целью поддерживающей химиотерапии при достигнутой у этих больных в итоге предыдущей терапии другими методами неполной клинической ремиссии (150-170 мг/м² внутривенно с 1 по 3 день; повторение — каждые 4 недели).

Для лечения первичных больных раком яичников в далеко зашедших стадиях рекомендуется полихимиотерапия вепезидом в сочетании с цисплатином по программе: цисплатин 100 мг/м² внутривенно в 1-й день + вепезид 100 мг/м² внутрь в 1, 2 и 3 дни цикла со снижением разовой дозы последнего на 50% при содержании лейкоцитов в периферической крови ниже 4,0x10⁹/л и тромбоцитов — 120,0x10⁹/л. В случае, если упомянутые цифры оказываются ниже 3,1x10⁹/л и 100,0x10⁹/л, соответственно, подобная терапия не проводится. Значительно повышает возможности получения выраженного общего ответа (до 90%) применение у первичных больных программы ЕАР, аналогичной рекомендованной при раке желудка (см. выше).

Клинически значимые результаты могут быть получены при использовании комбинированной химиотерапии с вепезидом в группе больных диссеминированным раком молочной железы с прогрессированием процесса после различных других программ лечения цитостатиками. К наиболее эффективным схемам подобной комбинированной химиотерапии с вепезидом (36-40% ремиссий) относятся следующие режимы:
а)вепезид 75 мг/м² (50 мг/м²) внутривенно с 1 по 5 день + доксорубицин 35 мг/м² (45 мг/м²) внутривенно в 1-й день (повторение каждые 3 недели) и
б)вепезид 120 мг/м² внутрь с 1 по 5 день + циклофосфан 120 мг/м² внутривенно (внутримышечно) с 1 по 5 дни (повторение через 2 недели).

Рекомендуются и некоторые другие режимы с повторением циклов каждые 3-4 недели:
а) вепезид 100 мг/м² внутривенно ежедневно в 1, 3 и 5 дни цикла + цисплатин 100 мг/м² внутривенно в 1-й день ( до 63% общего ответа, 12% — полного у ранее нелеченных больных) с модификацией дозы в зависимости от проявлений токсичности,
б) цисплатин 20 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 5 день, вепезид 100 мг внутривенно ежедневно с 1 по 5 день (иногда с митомицином С в дозе 10 мг/м² внутривенно в 1-й день — через цикл).

При развитии устойчивости к "стандартным" режимам использование последнего режима "второй и третьей линии", как правило, позволяет получить лишь частичный ответ (37-40%). В случаях противопоказаний к применению цисплатина (нарушение функций почек) вместо последнего применяется карбоплатин 100 мг/м² внутривенно в 1, 2 и 3 дни + вепезид 100 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день ( до 20% общего ответа в аналогичных группах больных с рецидивами и диссеминацией рака молочной железы после гормоно- и химиотерапии).

Вепезид, будучи примененным в виде единственного цитостатика, можно рассматривать в качестве средства "резерва", вызывающего в значительном проценте случаев стабилизацию процесса и у отдельных больных — ремиссии, при рецидивах рака эндометрия и шейки матки. Режимы монохимиотерапии для этих больных не отличаются от обычных (вепезид по 100-120 мг/м² внутривенно в 1, 3, 5 или 1-5 дни с повторением цикла через каждые 4 недели). Предпочтительным является назначение при метастазах рака эндометрия комбинированной химиотерапии, сочетающейся с прогестинами и, в частности, т.н. программы PAV: цисплатин по 20 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день + доксорубицин 40 мг/м² внутривенно в 1-й день + вепезид 75 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день + мегейс (мегестрола ацетат) по 160 мг в день в качестве фона, без перерыва во время З-хнедельных интервалов между введениями цитостатиков (до 75% общего ответа с 50% частотой полных регрессий опухоли).

При рецидивном и диссеминированном раке шейки матки лучшие, чем при монохимиотерапии, результаты ( до 57% общего ответа), наблюдаются в случае комбинированной химиотерапии по т.н. программе VIP: вепезид 75 мг/м² ежедневно внутривенно с 1 по 3 день + цисплатин 25 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день + ифосфамид 1 г/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 дни. Уропротектор MESNA (урометиксан) при этом вводится внутривенно в дозе 200 мг/м² перед каждой инъекцией ифосфамида и затем каждые 8 часов с 1 по 3 день.

Комбинированная химиотерапия с пероральной формой вепезида (100 мг/м² внутрь в 1 и 5 дни цикла + цисплатин 100 мг/м² внутривенно в 4 день цикла с повторением через 3 недели) приводит к 14-30% общего ответа (как правило, частичного) при злокачественных новообразованиях (плоскоклеточных раках) головы и шеи, хотя возможна в этих случаях ориентировка и на монохимиотерапию вепезидом в инъекциях в режимах, аналогичных упомянутым выше для рака шейки матки.

При местнораспространенных формах и реже — отдаленных метастазах рака пищевода допустима лишь полихимиотерапия с вепезидом:
а)вепезид 100 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день + 5-фторурацил 600 мг/м² внутривенно в 1 и 3 дни + адриамицин 30 мг/м² внутривенно в 1 день + цисплатин 50 мг/м² внутривенно во 2-й день с повторением циклов через 4 недели или
б)вепезид 100 мг/м² внутривенно в 1, 3 и 5 дни + цисплатин 80 мг/м² внутривенно в 1 день + блеомицин 10 мг/м² внутривенно струйно во 2-й день (или путем постоянной инфузии во 2, 3, 4 и 5 дни).

Отдельные неполные ремиссии и стабилизация роста опухоли могут быть отмечены в результате монохимиотерапии вепезидом в описанных для опухолей головы и шеи режимах при первичном раке печени и саркомах мягких тканей, в т.ч. нейробластоме, (в последнем случае в т.ч. у больных, ранее подвергавшихся химиотерапии другими цитостатиками).

Попытки лечения вепезидом в супервысоких дозах (по 300-800 мг/м² внутривенно в 1, 3 и 5 дни) опухолей головного мозга при продолженном после оперативного вмешательства и лучевой терапии росте, допустимы только при условии аутотрансплантации костного мозга.

Вепезид в комбинированной химиотерапии метастазов злокачественной опухоли неясной первичной локализации целесообразнее всего применять в сочетании с цисплатином и блеомицином у больных с низкодифференцированным раком (в т.ч. аденокарциномой). Число подобных больных, в принципе, невелико (около 5%), но лечение их встречает значительные трудности, т.к. не может быть целенаправленным. С этих позиций существенное значение имеет лечебный эффект (до 60-70% общего ответа с 25% частотой полных регрессий метастазов) при использовании следующего довольно простого и короткого режима комбинированной химиотерапии: цисплатин 20 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 5 день, вепезид по 100 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 5 день, блеомицин по 30 мг внутривенно в 1, 8 и 15 дни с повторением циклов (всего до 4) каждые 3 недели.

Побочные действия химиотерапии вепезидом и меры предосторожности

Побочные действия химиотерапии вепезидом обычно ограничиваются угнетением кроветворения (миэлодепрессией), диспепсическими расстройствами (рвота, тошнота, редко — диарея) и алопецией. К проявлениям токсичности не относятся изредка наблюдающиеся симптомы гиперчувствительности и, в частности, кожные аллергические реакции (эритема, уртикария и другие зудящие сыпи).

Гематологическая токсичность носит дозозависимый характер без выраженной кумуляции при цикловом лечении независимо от того, используется ли внутривенный или пероральный путь введения препарата. Максимум лейкопении наблюдается через 8-14 дней после начала лечения, тромбоцитопении — спустя 11-17 дней. Лейкопения — I-II степени отмечается у 40% больных, тромбоцитопения — I-II степени — у 14%. Более существенная миэлодепрессия (лейкопения III-IV степени с содержанием лейкоцитов в периферической крови менее 1,0x10⁹/л и тромбоцитов — менее 50,0x10⁹/л) отмечается соответственно в 7-17% и 4-20%. Миэлодепрессия вполне обратима и, как правило, не требует специальной коррекции: гематологические показатели обычно восстанавливаются на 16-21 день, т.е. до начала нового цикла. При лейкотромбоцитопении III-IV степени или существенного удлинения сроков восстановления показателей целесообразно проведение последующих циклов со снижением дозы препарата на 20-25%.

Рвота и тошнота в день инъекции вепезида не закономерна, наблюдается у 10-30% больных, несколько чаще — при приеме внутрь и не столь выражена и длительна, как у других сильных эметогенных препаратов (цисплатин, мустарген и др.). Стоматит и прочие проявления мукозита при лечении вепезидом практически почти не наблюдаются (0-3%).

Частота алопеции доходит до 95% (колебания от 35 до 95%). Алопеция, как правило, обратима. Нарушения функции печени встречаются редко (0-3%) и заключаются большей частью в некотором повышении уровня трансаминаз. Аналогичным образом в редких случаях нефротоксичности наблюдается повышение уровня креатинина и мочевины в сыворотке крови.

Сердечно-сосудистые нарушения (падение артериального кровяного давления, аритмия) могут появиться почти исключительно в случаях нарушения правил внутривенного введения препарата — после более быстрой, чем это предусмотрено, инфузии.

Препарат не вызывает, в принципе, неврологических расстройств (в т.ч. периферических нейропатий). Однако иногда общая слабость, головные боли, повышение моторики кишечника (диарея) или, наоборот, запоры могут сопровождать лечение.

Системные аллергические реакции на вепезид анафилактоидного типа весьма редки (0,7-2,0%), но возможность их проявления ознобом, лихорадкой, бронхоспазмом, иногда с падением АД, должны приниматься во внимание и, помимо отмеченных выше кожных проявлений гиперчувствительности (вероятных даже при первичном введении препарата), служить основанием для немедленного прекращения лечения с отказом от его продолжения в дальнейшем. Подобные реакции не представляют опасности для жизни, но требуют коррекции (антигистаминные, бронхолитические препараты, внутримышечные или внутривенные введения преднизолона, метилпреднизолона или других глюкокортикоидов).

Локальные осложнения в виде флебитов и флеботромбозов возможны лишь в случае отклонений в разведении препарата (в объеме изотонического раствора хлорида натрия меньшем, чем указано в рекомендациях выше) и ускорении темпа инфузии. При экстравазации раствора с вепезидом, вызывающей болевую и воспалительную, а впоследствии, возможно, и некротическую реакцию, показано обкалывание места попадания препарата в подкожную клетчатку изотоническим раствором хлорида натрия.

Вепезид должен применяться с особой осторожностью, редукцией доз и с постоянным лабораторным контролем в следующих случаях:
1) при хронических инфекциях (угроза обострения) и тенденции к кровоточивости;
2) исходном миэлодепрессивном фоне, хронических заболеваниях печени и почек;
3) в программах полихимиотерапии с другими обладающими миэлодепрессивным действием цитостатиками;
4) у больных, ранее подвергавшихся интенсивной химиотерапии и лучевому лечению;
5) у больных, перенесших инфаркт миокарда и склонным к гипотензивным реакциям;
6) при лечении детей.

Лечение вепезидом противопоказано и не должно проводиться:
1)при беременности или предположении о наличии беременности (в связи с тератогенным и эмбриотоксическим действием);
2) кормящим матерям (ввиду перехода в молоко);
3) больным с исходной тяжелой миэлодепрессией и выраженными нарушениями функции печени и почек;
4) при манифестирующих вирусных инфекциях и, в особенности, у детей (ветряная оспа и др.);
5) при установленной ранее гиперчувствительности к препарату и другим производным подофиллина или подофиллотоксинов.

Побочные эффекты вепезида, в целом, не превышающие обычных для многих цитостатиков, не препятствуют внедрению препарата в онкологическую практику в качестве эффективного средства, обладающего широким спектром противоопухолевого действия.

Содержание предыдущих разделов доказывает, что вепезид обладает широким спектром противоопухолевой активности, что в совокупности с доказанным синергизмом, проявляемым при комбинации с другими цитостатиками и, прежде всего, цисплатином, а также возможностью использования инъекционной и пероральной формы позволяет считать препарат одним из самых эффективных средств лекарственной терапии злокачественных новообразований различных локализаций. Основные свойства и показания к применению вепезида в практике химиотерапии опухолей уже известны, однако изучение препарата продолжается до сих пор. Материалы, полученные в 1996 году, показывают, что дальнейшее изучение препарата касается включения его в новые программы комбинированной химиотерапии опухолей, отличающихся значительной устойчивостью к цитостатикам (распространенный рак желудка, колоректальный рак), использования высоких доз при поддерживающей терапии гемопоэтическими колониестимулирующими факторами, аспектов неоадъювантной и адъювантной химиотерапии.

Попытки двойной модуляции — эффекта фторпиримидинов лейковорином и альфа-интерфероном в описанной выше прогамме ELF, но в основном, введение в режим ЕАР митомицина С вместо доксорубицина (митомицин С 5 мг /м² внутривенно в 1 и 7 дни цикла или 10 мг/м² в 1-ый день + цисплатин 40 мг/м² внутривенно во 2 и 8 дни + вепезид 100 мг/м² внутривенно в 4, 5 и 6 дни, каждые 4 недели) при распространенном раке желудка увеличило частоту общего ответа до 33% с наличием полных регрессий опухоли (9,6%) и "умеренного" эффекта (сокращения объема опухоли от 25 до 50%) — в 40% случаев. Применение описанной ранее программы ЕАР без подобной модификации в адъювантной химиотерапии уменьшило частоту рецидивов после радикальных операций по поводу рака желудка. Весьма обнадеживающими представляются результаты, полученные при метастазах колоректального рака и рака молочной железы (40% OO) в печень при двухэтапной химиотерапии с биомодуляцией в режиме: фторафур по 0,8 г в суппозиториях два раза в день в течение 20 дней + 20 мг фолината кальция внутрь (лейковорина) ежедневно (в утренние часы) с переходом через 10 дней интервала к введению внутрь вепезида в дозе 50 мг/м² в течение 13 дней и повторением всего курса через 4 недели. Высокие результаты, превосходящие данные по VAB-6 (44% полного ответа и 56% — частичного), были получены при распространенной семиноме при комбинации вепезида (100 мг/м² ежедневно с 1 по 5 день) с высокой дозой цисплатина (120 мг/м² внутривенно в 1 день). Попытки расширения показаний к использованию вепезида в онкогинекологии заключаются, главным образом, в применении препарата для небезуспешной (29% полного ответа и 17% — частичного) неоадъювантной химиотерапии больных раком шейки матки (цисплатин 30 мг/м² внутривенно + эпирубицин 30 мг/м² внутривенно + вепезид 75 мг/м² внутривенно + блеомицин 15 мг внутривенно в 1 и 2 дни каждые 3 недели с повторением до 3-х циклов).

До сих пор почти не встречающиеся комбинации вепезида с 5-фторурацилом применены с общим ответом на лечение, равным 45% при рецидивах и метастазах рака эндометрия (вепезид 80 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день + 5-фторурацил 600 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день + цисплатин 35 мг/м² ежедневно внутривенно с 1 по 3 день + доксорубицин 30 мг/м² в 1-й день с повторением цикла через месяц). Аналогичным образом, редкая комбинация карбоплатина (AUC = 5 по формуле Калверта) внутривенно в 1-й день + вепезида (50 мг/м² внутрь ежедневно с 1 по 14 день) и гексаметилмеламина (150 мг/м² внутрь с 15 по 28 день) с повторением цикла на 29 день; всего 6 циклов) использована с получением общего ответа в 86%, высокой частотой полных регрессий и увеличением выживаемости при раке яичников с большими опухолевыми массами. Клинические исследования, посвященные попыткам воспроизведения эффектов известных режимов комбинированной химиотерапии с вепезидом, показали, что т.н. программа СНОЕР (циклофосфана 750 мг/м² в 1 день + доксорубицин 50 мг/м² в 1 день + винкристин 2 мг в 1 день + вепезид внутривенно в дозе 100 мг/м² ежедневно с 3 по 5 день) в действительности весьма результативна при неходжкинских лимфомах промежуточной и высокой степени злокачественности (63,6% полной регрессии опухолей и 18% — частичной с 3-летней безрецидивной выживаемостью, равной 50% и общей — 68%). Несколько менее удовлетворительные, чем при описанной выше комбинации цисплатина, вепезида и блеомицина, но все же клинически значимые результаты (35,5% общего ответа и 6,5% — полного) получены при метастазах недифференцированного и низкодифференцированного рака неясной первичной локализации в случае использования т.н. режима CUP. Указанный режим заключался во введении карбоплатина (300 мг/м² внутривенно в 1 день, эпирубицина 45 мг/м² внутривенно в 1 день и вепезида (120 мг/м² внутривенно ежедневно с 1 по 3 день) с повторением циклов каждые 3 недели.

В целом, продолжающееся клиническое изучение вепезида обещает уточнения имеющихся и выработку новых показаний к применению препарата в известных и пока экспериментальных комбинациях (II фаза), повышая вероятность оптимального использования его свойств.