Параплатин® (Карбоплатин) - В чем преимущества производных платины второго поколения?

Составление: С.А.Тюляндин
Онкологический научный центр им. Н.Н.Блохина РАМН

Этот документ разработан, чтобы ответить на ожидаемые вопросы врачей в отношении онкологических препаратов Бристол-Майерс Сквибб.
Мнения, выраженные в данной статье, являются частными взглядами автора и не предназначены для представления официальной позиции Бристол-Майерс Сквибб.
Часть информации, содержащейся в брошюре, может отличаться от рекомендованных Бристол-Майерс Сквибб дозировок, показаний и способов введения. В связи с этим, за полной информацией обращайтесь к .

Подробную информацию о противоопухолевых препаратах Бристол-Майерс Сквибб вы можете получить в Российском Представительстве Компании.

Значение производных платины

• Наиболее эффективные препараты при лечении:

• немелкоклеточного рака легкого;
• мелкоклеточного рака легкого;
• плоскоклеточного рака различных локализаций (рак головы и шеи, пищевода, шейки матки);
• рака яичника;
• опухолей яичника;
• остеогенной саркомы.

Сегодня трудно представить себе лечение многих злокачественных новобразований без производных платины. Появление цисплатина и параплатина во многом изменило наше представление о возможностях химиотерапии солидных опухолей. Комбинации с включением цисплатина позволили излечивать подавлющее большинство больных диссеминированными герминогенными опухолями яичка. При других опухолях, перечисленных выше, использование производных платины улучшило прогноз заболевания, увеличив число ремиссий и продолжительность жизни больных.

Для чего нужны препараты аналоги?

• повышение противоопухолевой активности
• расширение спектра действия
• снижение токсичности
• уменьшение стоимости лечения

Появление препарата второго поколения в идеале преследует несколько целей. В первую очередь, с каждым новым лекарством связывают надежду на возможность повышения как непосредственного противоопухолевого эффекта, так и улучшения отдаленных результатов. Желательно, чтобы к новому препарату было чувствительно как можно больше опухолей, т.е. он имел более широкий спектр. Важно, чтобы препарат—последователь обладал меньшей токсичностью в сравнении с предшедственником и сокращал расходы на проведение лечения. Трудно расчитывать, что новый препарат будет обладать всеми вышеперечисленными достоинствами, но даже наличие одного или двух из них является веским основанием для внедрения его в клиническую практику.
Рассмотрим с этих позиций два производных платины, имеющихся в распоряжении онкологов: цисплатин, препарат первого поколения, и параплатин — производное платины второго поколения.

Сравнение противоопухолевой активности производных платины

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при лечении:

• немелкоклеточного рака легкого
• мелкоклеточного рака легкого
• рака яичника

Цисплатин и параплатин обладают одинаковой противоопухолевой активностью в отношении рака легкого и яичников.

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при раке яичника

Цисплатин 75 мг/м2	Параплатин 300 мг/м2
Циклофосфан 600 мг/м2	Циклофосфан 600 мг/м2
3 нед. х 6 курсов	3 нед. х 6 курсов
О.Э. 50-57%	О.Э. 59-61%
Прод. жизни 18-22 мес.	Прод. жизни 20-26 мес.

Исследование SWOG - Alberts D. 1992
Исследование NCIC - Swenerton К. 1992

Комбинация цисплатин—циклофосфан и параплатин—циклофосфан одинаково эффективны при лечении больных раком яичника III-IV стадии по данным исследования Юго-Восточной Онкологической Группы (SWOG) и Национального института рака Канады (NCIC). Объективный эффект составил 50-57% и 59-61% соответственно при равной продолжительности жизни.

Цисплатин параплатин одинаково эффективны при мелкоклеточном раке легкого

Цисплатин 80 мг/м2	Параплатин 300 мг/м2
Этопозид 100 мг/м2	Этопозид 100 мг/м2
1-3 д.	1-3 д.
4 нед. х 4-6 курсов	4 нед. х 4-6 курсов
О.Э. 70%	О.Э. 61%
Прод. жизни 9 мес.	Прод. жизни 10 мес.
	Меньшая токсичность, в том числе и гематологическая

Bunn Р.1992

Одинаковая противоопухолевая активность комбинаций цисплатин - этопозид и параплатин - этопозид зарегистрирована при мелкоклеточном раке легкого. При этом комбинация с включением параплатина обладает меньшей токсичностью.

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при немелкоклеточном раке легкого

Циплатин 75 мг/м2	Параплатин 300 мг/м2
Этопозид 100 мг/м2	Этопозид 100 мг/м2
1-3д.	1-3д.
4 нед. х 4-6 курсов	4 нед. х 4-6 курсов
О.Э. 25%	О.Э. 20%
Прод. жизни 25 нед.	Прод. жизни 24 нед.
	Меньшая токсичность, в том числе и гематологическая

Klastersky J. 1990

Аналогичные результаты, правда более скромные с точки зрения противоопухолевой активности, были получены при лечении больных немелкоклеточным раком легкого.

Сравнение противоопухолевой активности производных платины

Цисплатин и параплатин одинаково эффективны при использовании эквивалентных доз

цисплатин	=	параплатин
1		4
100 мг/м2		400 мг/м2

 
Цисплатин и параплатин могут быть одинаково эффективны при соблюдении эквивалентности доз двух препаратов: доза цисплатина 100 мг/м² соответствует параплатину в дозе 400 мг/м².

Замена цисплатина на параплатин снижает эффективность лечения больных:

• герминогенными опухолями яичка или яичников
• плоскоклеточным раком головы и шеи

Проведенные рандомизированные исследования свидетельствуют о нецелесообразности замены цисплатина на параплатин при проведении комбинированной химиотерапии у больных герминогенными опухолями и плоскоклеточным раком головы и шеи.

Сравнение спектра противоопухолевого действия

Цисплатин и параплатин обладают одинаковым спектром противоопухолевого действия

Параплатин — один из наиболее популярных препаратов при проведении высокодозной химиотерапии с последующим восстановлением костномозгового кроветворения

Цисплатин и параплатин обладают одинаковым спектром противоопухолевого действия. Можно отметить, что в отличие от цисплатина, параплатин является одним из наиболее популярных препаратов при проведении высокодозной химиотерапии с последующим восстановлением костномозгового кроветворения.

Показания к замене цисплатина на параплатин

• сниженная функция почек или высокий риск нефротоксичности
• признаки нейротоксичности или высокий риск ее развития
• тяжелая тошнота и рвота при использовании цисплатина
• общее плохое состояние пациента
• необходимость проведения лечения амбулаторно

Существуют конкретные клинические ситуации, когда целесообразна замена цисплатина на менее токсичный параплатин. Серьезная нефро- и нейротоксичность цисплатина заставляет использовать параплатин у больных с нарушенной функцией почек или наличием признаков нейротоксичности. У больных с тяжелой тошнотой и рвотой, несмотря на применение современных антиэметиков, после назначения цисплатина применение параплатина в значительной мере ослабит проявление этого осложнения. Лучшая переносимость параплатина делает предпочтительным его использование у ослабленных пациентов. Параплатин обладает важным преимуществом перед цисплатином — возможностью проведения лечения в амбулаторных условиях.

Сравнение токсичности производных платины

	Цисплатин	Параплатин
Тошнота и рвота	+++	++
Нефротоксичность	+++	+
Нейротоксичность	+++	+
Ототоксичность	++	+
Миелосупрессия	+	++

С точки зрения токсичности, параплатин обладает гораздо лучшей переносимостью по сравнению с цисплатином. Умеренную тошноту и рвоту испытывают 65% больных, получающих параплатин, в то время как после назначения цисплатина у всех больных наблюдается тошнота и рвота, нередко тяжелого характера. Параплатин, в отличие от цисплатина, не обладает нефротоксичностью и не требует проведения форсированного диуреза. Параплатин практически не обладает нейро- и ототоксичностью. В то же время параплатин в большей степени оказывает миелосупрессивное действие, угнетая как гранулоцитарный, так итромбоцитарный ростки кроветворения.

Сравнение токсичности производных платины

	Цисплатин 100 мг/м2	Параплатин 400 мг/м2
Снижение почечной фильтрации (51Сr-EDTA)	81%	18%
Рвота	91%	43%
Периферическая нейропатия	22%	2%
Ототоксичность	18%	5%
Лейкопения	44%	70%
Тромбоцитопения	0	2%
Анемия	61%	49%

Wiltshow E. 1985

В данной таблице приведено сравнение частоты различных осложнений при применении цисплатина и параплатина у больных распространенным раком яичников. В этом исследовании функция почек оценивалась по уровню почечной фильтрации радиоактивно меченной EDTA. Снижение почечной фильтрации значительно чаще наблюдали при назначении цисплатина. Лечение параплатином реже сопровождалось развитием рвоты, периферической нейропатии, снижением слуха, анемией, в то время как лейкопения и тромбоцитопения были более частыми осложнениями по сравнению с цисплатином.

Стоимость лечения

	Цисплатин	Параплатин
Пребывание в стационаре	2 дня	нет
Гидратация	необходима	нет
Антиэметики	в течение нескольких дней	профилактически
Постгидратация	необходима	нет
Биохимический контроль нефротоксичности	необходим	нет

 
Более высокая токсичность цисплатина отражается на стоимости лечения, так как требует пребывания в стационаре, проведения гидратации и постгидратации, назначения антиэметиков, как правило в течение нескольких дней, осуществления контроля за состоянием функции почек после введения препарата.

Стоимость лечения

	Цисплатин 100 мг/м2	Параплатин 400 мг/м2
Великобритания	676 USD	609 USD
США	2406 USD	912 USD

 
Calvert A.H. 1991

Назначение параплатина вместо цисплатина уменьшает стоимость курса лечения, как в Великобритании, так и в США, несмотря на то, что цена самого параплатина значительно выше, чем цисплатина. Разница в стоимости лечения в этих двух странах объясняется более высокой стоимостью пребывания в стационаре в США.

Параплатин: расчет дозы

• площадь тела
• функция почек, так как препарат выделяется почками

 

Клиренс креатинина	Доза параплатина
мл/мин	мг/м2
>60	>300
41-59	250
16-40	200
<15	отмена

 
Успешное применение того или иного лекарства во многом зависит от правильности выбора дозы. Согласно официальным рекомендациям фирмы—производителя, расчет дозы параплатина производится с учетом площади поверхности тела больного и функционального состояния почек, характеризующегося величиной клиренса креатинина. Доза параплатина уменьшается при снижении клиренса креатинина, а при величине последнего менее 15 мл/час введение препарата противопоказано.

Клиренс креатинина (проба Реберга)

концентрация креатинина в моче / концентрация креатинина в сыворотке х минутный диурез = клиренс креатинина (показатель клубочковой фильтрации)

Уместно напомнить, что клиренс креатинина определяется при помощи пробы Реберга. Для этого больной собирает суточную мочу. Определяется минутный диурез путем деления суточного объема мочи на время сбора мочи в минутах. После этого определяется концентрация креатинина в собраной суточной моче и сыворотке крови. Результат деления этих величин умножают на минутный диурез, что, в конечном итоге, дает цифру клиренса креатинина, важного показателя уровня клубочковой фильтрации.

Клиренса креатинина (формула Коккрофта)

К х (140 - возраст) х вес в кг / креатинин сыворотки

К = 1,05 для женщин

К = 1,23 для мужчин

Cockroft & Gault 1976

Клиренс креатинина можно определить также при помощи формулы Коккрофта, зная концентрацию сывороточного креатинина, возраст, вес и пол пациента. Это более удобный, быстрый и, как показали специальные исследования, достаточно точный метод определения клиренса.

Параплатин: расчет дозы

снижение функции почек

удлинение жизни препарата в крови

увеличение времени воздействия препарата на костный мозг

лейкотромбоцитопения

Для чего важно правильно оценить функциональное состояние почек при введении параплатина? Снижение уровня почечной фильтрации увеличивает продолжительность циркуляции параплатина в крови, увеличивая тем самым время воздействия препарата на костный мозг. Следствием этого является усиление гематологической токсичности, проявляющейся развитием лейкотромбоцитопении.

Особенности фармакокинетики параплатина: площадь под кривой (AUC)
 
AUC (мг мин/мл) = С мг/мл х t мин

Для реализации противоопухолевого эффекта необходимо создать определенную концентрацию препарата в крови на определенное время. На этом рисунке показано, что происходит с параплатином при его внутривенном введении. Кривая концентрации сначала повышается, а затем, по мере выделения препарата почками снижается. Площадь под кривой или AUC (английская аббревиатура Area Under the Curve) является производным концентрации препарата в крови в течение конкретного отрезка времени. При равной функциональной способности почек AUC будет больше у пациента, получившего большую дозу. При введении одинаковых доз препарата большая AUC будет получена у больных с нарушенной выделительной функцией почек.

Особенности фармакокинетики параплатина: площадь под кривой (AUC)

Определено, что AUC = 5-7,5 мг х мин/мл оптимальна с точки зрения противоопухолевой активности и токсичности

Величина AUC напрямую зависит от разовой дозы параплатина и функции состояния почек. Кроме того, величина AUC коррелирует с противоопухолевой активностью и токсичностью препарата. Чем больше величина AUC, тем выраженнее противоопухолевый эффект препарата, в частности, у больных герминогенными опухолями яичка. Вместе с тем, повышение AUC лимитируется развитием гематологической токсичности. Было определено, что оптимальным с точки зрения эффективности и токсичности, является величина AUC в диапазоне 5—7.5 мг x мл/мин. На основании этих данных был разработан другой способ расчета дозы параплатина, учитывающий желаемую величину AUC и функциональное состояние почек больного.

Параплатин: расчет дозы

Формула Калверта

Доза параплатина (мг) = AUC х (GRF + 25)
GRF — скорость клубочковой фильтрации

Доза параплатина (мг) = AUC х (Клиренс креатинина + 25)

Доктор Калверт из Великобритании предложил формулу для расчета разовой дозы параплатина, в которой величина желаемой AUC умножается на сумму скорости клубочковой фильтрации (GRF) плюс 25. Первоначально скорость клубочковой фильтрации определялась радиоизотопным методом. Сейчас признано возможным в формуле Калверта вместо скорости клубочковой фильтрации использовать показатель клиренса креатинина, определенного либо с помощью пробы Реберга, либо рассчитанного по формуле Коккрофта. Важно помнить, что по формуле Калверта доза параплатина рассчитывается в мг, а не в мг/м².

Параплатин: расчет дозы по формуле Калверта

Доза параплатина, рассчитанная с учетом AUC, в большей степени коррелирует с противоопухолевым и токсическим эффектами препарата по сравнению с эмпирической (мг/м²).

Проведенные клинические исследования показали, что доза параплатина, рассчитанная с учетом AUC, в большей степени коррелирует с противоопухолевым и токсическим эффектами препарата по сравнению с эмпирической (мг/м²). Таким образом рассчитывая дозу параплатина по формуле Калверта, Вы достигаете индивидуального подбора дозы, оптимальной для конкретного больного с точки зрения противоопухолевой эффективности и токсичности.

Параплатин: в чем преимущества производных платины второго поколения?

• равная проттивоопухолевая активность
• одинаковый спектр противоопухолевой активности
• меньшая токсичность
• меньшая стоимость лечения
• возможность определения дозы на основании ключевых фармакокинетических параметров

Можно сказать, что параплатин при равных с цисплатином противоопухолевой активности и спектре действия обладает меньшей токсичностью и снижает затраты на проведение лечения. Важным преимуществом является возможность определения дозы на основании ключевых фармакокинетических параметров.