Опубликовано в журнале:
Актуальные вопросы клинической онкологии

Таксаны в оптимальной химиотерапии рака яичников

А.Ф.Урманчеева
Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования;
НИИ онкологии им. проф. И.И.Петрова, Санкт-Петербург

За последние десятилетия в мире накоплен значительный опыт терапии рака яичников, базирующийся на результатах многоцентровых рандомизированных исследований и метанализе достаточно репрезентативных групп больных, позволяющий в настоящее время пересмотреть установившиеся в практике стандарты лечения рака яичников.

После широкого внедрения почти 20 лет назад, с середины 1980-х годов, препаратов платины в лечение рака яичников следующим наиболее важным классом препаратов становятся таксаны (паклитаксел, доцетаксел), крупномасштабные клинические испытания которых были начаты в 1990-х годах.

Первоначально таксаны рассматривались как препараты II линии монохимиотерапии с высокой частотой объективного эффекта (до 20-30%, с продолжительностью от 3 до 6 мес) у больных с прогрессированием опухолевого процесса на фоне препаратов платины. Первые результаты Национального ракового института США по применению паклитаксела (таксол 135 мг/м² 24 ч) у 1000 больных раком яичников, рефрактерных к платине, продемонстрировали общий ответ у 22%: у 4% - полные ремиссии и у 18% - частичные [I]. В Европейско-Канадском рандомизированном исследовании (407 больных) сравнивали высокую дозу (175 мг/м²) и низкую дозу (135 мг/м²) паклитаксела (таксола), а также длительность инфузии (3-часовой и 24-часовой). Общий ответ был несколько выше при 175 мг/м² (20%), чем при 135 мг/м² (15%), но без статистической достоверности, при этом эффективность 3-часового и 24-часового введения была одинаковой. Трехчасовая инфузия ассоциировалась с меньшей нейтропенией [2]. Результаты последующих исследований по применению паклитаксела (таксол) в монорежиме при рефракторном к платиновой терапии раке яичника представлены в табл. 1. Медиана выживаемости больных колебалась от 9,6 до 13,2 мес. Многоцентровое рандомизированное исследование (208 платинорефрактерных больных раком яичников) показало, что еженедельное введение гаксола 67 мг/м² идентично по эффекту 200 мг/м² каждые 3 нед (31% против 32%), но вызывает меньшее число нейтропений (19% против 43%), нейропатий (10% против 25%), алопеций (45% против 76%) и артралгий (5% против 7%) [З].

Таблица 1. Эффективность паклитаксела при платинорефрактерном раке яичников
Автор	Доза мг/м2/3ч	Число больных	Общий ответ (%)
Ten Bokkel Huinink, 1997 Pectaside, 1998 Trope, 1998 Bolis, 1999 Тау, 1998	175 175 175 175 200	114 41 112 41 26	13 17 28 17 38

Следующим этапом было изучение таксанов в комбинированной химиотерапии I линии у больных диссеминированным раком яичников. К настоящему времени опубликованы результаты четырех рандомизированных исследований по применению паклитаксела (таксола) (GOG 111, OV-10, GOG-132, ICON3) [1, 4-6J. Дизайн и результаты этих исследований представлены в табл. 2. В американском исследовании GOG-111 388 больных раком яичников III, IV стадий i юсле оптимальных циторедуктивных операций получали б циклов цисплатин 75 мг/м²+циклофосфамид 750 мг/м² или паклитаксел (таксол) 135 мг/м² 24 ч + цисплатин 75 мг/м². В группе с паклитакселом (таксолом) были значительно выше общий ответ (73% против 60%) и частота полных клинических ремиссий (51% против 20%). Хотя частота патоморфологических полных ремиссий была одинаковой, по данным операций "second-look" (26% против 20%). Значительно длиннее были медианы без прогрессирования опухоли (18 мес против 13 мес) и общей выживаемости (38 мес против 24 мес), а 5-летияя выживаемость составила 27% против 16%. Побочные проявления при двух режимах химиотерапии были примерно одинаковы, но несколько выше была частота нейтропений при паклитакселе. Рассчитанный относительный риск прогрессии и смерти в группе паклитаксел (таксол) + цисплатин составил 0,6 в сравнении с цисплатин + цикло4зосфан, принятым за 1, Европейско-Канадское исследование OV-10, включавшее 680 пациенток, подтвердило результаты GOG-111 по показателям общего ответа, безрецидивной и общей выживаемости (5-летняя выживаемость составила 34% против 23%). Некоторое отличие второго исследования было н его дизайне. Доза паклитаксела (таксол) составляла 175 мг/м² 3 ч, 9 циклов, и в исследование были включены больные ПЬ стадии после оптимальных циторедуктивных операций. Третье рандомизированное исследование (GOG-132) было направлено на оценку роли каждого агента в комбинированной химиотерапии паклитаксел (таксол) + цисплатин. Из 614 пациенток часть получала 6 циклов монотерапиии цисплатином 100 мг/м², другая - 6 циклов монотерапии паклитакселом (таксолом) 200 мг/м² 24 ч, третья - 6 циклов паклитаксел (таксол) 135 мг/м² 24 ч с последующим введением цисплатина 75 мг/м². По показателям общей выживаемости не было получено существенных различий (30, 26 и 26 мес соответственно), хотя в группе с паклитакселом отмечен более низкий общий ответ и более короткая медиана без прогрессирования опухолевого процесса. В 1999 г. были представлены результаты международного исследования ICON3, включавшего более 2000 пациенток. Сравнивали три режима химиотерапии: паклитаксел (таксол) 175 мг/м² 3 ч + карбоплатин AUC 6 с монохимиотерапией карбоплатином AUC 6 и трехкомпонентной химиотерапией цисплатин 50 мг/м²+ доксорубицин 50 мг/м² + циклофосфамид 500 мг/м². Предварительные результаты данного многоцентрового исследования не показали существенных преимуществ таксанов в комбинированной химиотерапии по сравнению с двумя другими режимами, Медианы без прогрессии опухоли и общей выживаемости были примерно одинаковые в трех исследуемых группах (16,2-16,7 и 36-38 мес соответственно). Данное исследование продемонстрировало еще раз высокую эффективность препаратов платины как в комбинированном введении цисплатина с циклофосфаном и доксорубицином, так и в монорежимс препаратом П поколения платины карбоплатином. Хотя. необходимо упомянуть о критических замечаниях в адрес данного исследования в отношении объективности рандомизации и наличия того факта, что более 30% больных с прогрессированием заболевания на фоне химиотерапии карбоплатином или CAP в дальнейшем получали паклитаксел (таксол).

Таблица 2. Результаты рандомизированных исследований по изучению роли таксанов в химиотерапии 1 линии у больных раком яичников (GOG 111, OV-10, GOG 132, ICON3)
Исследование	Число больных	Стадия	Режим химиотерапии (мг/м2)	Общий ответ (%)	Время до прогрессии (мес)	Медиана выживаемости (мес)	Пятилетняя выживаемость (%)
GOG 111   OV-10   GOG 132     ICON 3	420   680   614     2074	III-IV   IIB-IV   III-IV     I-IV	CP (750/75) ТР(135-24 ч/75) CP (750/75) ТР (175-200-3 ч/75) P(100) Т(200-24 ч) ТР (135-24 ч/75) CAP или Cb TCb(175-3 ч/AUC6)	60 73 67 78 67 46 67 - -	13,0 18,0 11,5 15,5 16,4 11,4 14,1 16,2 16,7	24,0 38,0 25,8 35,6 30,2 26,0 26,6 36,0 38,7	27 16 34 23 -     -

Активное внедрение таксола (паклитаксел) в комбинированную химиотерапию по результатам протоколов GOG 111 и OV-10 послужило основанием для проведения исследований по замещению цисплатина менее токсичным карбопланином. По результатам трех рандомизированных исследований (Dutch/Danish, GOG-158, AGO), в которых сопоставлялись режимы паклитаксел (таксол) + цисплатин и паклитаксел (таксол) + карбоплатин, предпочтение может быть отдано при равной эффективности режиму паклитаксел (таксол) + карбоплатин ввиду его меньшей токсичности (табл. 3) [7, 8].

Таблица З. Результаты комбинированной химиотерапии паклитаксел/цисплатин и паклитаксел/карбоплатин при распространенном раке яичников (рандомизированные исследования Dutch/ Danish, AGO, GOG 158)
Исследование	Число больных	Стадия	Режим химиотерапии (мг/м2)	Общий ответ (%)	Время до прогрессии (мес)
Dutch/Danish   AGO   GOG 158	208   798   840	IIB-IV   IIB-IV   Optimal stage III	ТР (175-3 ч/75) ТСЬ(175-З ч/АЦС5) ТР(185-3 ч/75) TCb (185-3 ч/AUC5) ТР(135-24 ч/75) TCb (175-3 ч/AUC7,5)	73 71 80 68 - -	73 75 71 69 94 95

В настоящее время в США и странах Европы комбинированная химиотерапия таксол 175 мг/м²+карбоплатин AUC 5-7 признана стандартом в I линии терапии больных раком яичников.

Необходимо отметить, что все представленные результаты рандомизированных исследований по паклитакселу проводились с препаратом "Таксол"™ фирмы "Бристол-Майерс Сквибб" - первым его производителем из коры тихоокеанского тиса. В будущем запланированы и уже осуществляются международные клинические исследования по изучению паклитаксела (таксола) в комбинированной химиотерапии рака яичников, дизайн которых представлен в табл. 4.

Таблица 4. Планируемые и проводимые рандомизированные исследования по индукционной химиотерапии рака яичников паклитакселом
Исследовательская группа	Группы больных	Дизайн
GOG 157 GOG 175 SWOG Италия EORTC-GCG EORTC-GCG EORTC-GCG	Ранние стадии с высоким риском рецидива (II, IC, I GIII) Ранние стадии с высоким риском рецидива (II, IC, I GIII) Диссеминированный рак, после достижения полной ремиссии Диссеминированный рак, после достижения полной ремиссии Диссеминированный рак Диссеминированный рак III C-IV	TCb (175-3 ч/AUC7,5)·3TCb (175-3 ч/AUC7,5)·6 TCb (175-3 ч/AUC6)·3 Т (40)·24 нед Т·3 нед Т·12 нед Наблюдение Т · еженедельно TECb TCb ТорР·4+ТР·4 TCb·8 ТР·3-интервальная операция+ТР·3 Циторедуктивная операция+ТР·6

Доцетаксел (таксотер™) является вторым препаратом из группы таксанов и представляет собой полуеинтетичсский агент на основе баккатина, получаемого из биомассы игл европейского тиса. Эффективность доцетакссла во II линии химиотерапии платинорезистентных форм рака яичников (в 32%) послужило основанием для проведения многоцентрового рандомизированного исследования (SCOTROC) по изучению доцетаксела 75 мг/м² в сопоставлении с паклитакселом (таксолом) 175 мг/м² в комбинациях с карбоплатином AUC 5 в химиотерапии I линии у 1077 больных раком яичников. Предварительные данные продемонстрировали сходные результаты по лечебному эффекту (общий ответ 62 и 66%). Различия отмечены по побочным проявлениям. Комбинация доцетаксел + карбоплатин обладала большей миелотоксичностью (частота фебрильной нейтропении, потребовавшей госпитализации, составила 10% и 2% соответственно), но достоверно меньшей нейротоксичиостью (55% против 77%) [9]. Полученные первые предварительные результаты SCOTROC показали, что доцетаксел в дальнейшем может применяться в I линии химиотерапии рака яичников. Однако необходимо дождаться данных по общей выживаемости и времени до прогрессирования, сравнимых с уже имеющимися отдаленными результатами GOG-111 и OV-10 по применению паклитаксела (таксола).

Большой интерес вызывают препараты, которые в настоящее время пока отнесены ко II линии химиотерапии рака яичников: топотекан, гемцитабин, этопозид, винорельбин, иринотекан, эпирубицин, гексаметилмеламин, оксалиплатин. В настоящее время запланированы и осуществляются рандомизированные исследования по включению данных препаратов в комбинированную терапию диссеминированного рака яичников. Уже опубликованы обнадеживающие результаты II фазы некоторых клинических испытаний, по которые, как правило, бывают лучше более реалистичных результатов дальнейших многоцеитровых испытаний, проводимых в рамках III фазы.

Помимо расширения арсенала достаточно эффективных цитостатических препаратов в лечении рака яичников за последние годы изменилась стратегия в назначении химиотерапии при различной степени распространения опухолевого процесса.

Лечение ранних стадий рака яичников
Под ранними стадиями рака яичников (FIGO I-IIA) подразумевается распространение опухоли в пределах яичников, фаллопиевых труб, полости матки, а также возможно наличие асцита, но исключаются опухолевые сращения с другими структурами малого таза. Очень важным в уточнении стадии заболевания является адекватное хирургическое стадированис, которое включает нс только биопсию подозрительных на опухолевое поражение участков брюшины, но и биопсию парааортальных лимфатических узлов, что, к сожалению, не имеет широкого распространения в практике. Только у 20% больных раком яичников заболевание диагностируется на ранних стадиях. При анализе прогностических факторов пациентки, имеющие ранние стадии заболевания, могут быть разделены на две группы: а) с низким риском рецидива заболевания и б) с высоким риском. В группу низкого риска включены: IA и IB стадии, высокая и умеренная дифференцировка опухоли (G1 и G2), несветлоклеточный гистотип опухоли. К группе высокого риска отнесены: IIA стадия, 1С и опухоли низкой дифференцировки (G3), светлоклеточного гистотипа IA и IB стадии. Несколько последних, большей частью не рандомизированных исследований по изучению ранних стадий рака яичников с низким риском свидетельствуют о том, что при точном хирургическом стадировании в дальнейшем после операции больные не нуждаются в дополнительном лечении. У молодых пациенток не исключается возможность выполнения консервативных операций для сохранения фертил ыюсти. Пятилетняя выживаемость в этой группе пациенток превышает 90% [10].

В отношении больных раком яичников ранних стадий с неблагоприятными прогностическими факторами, когда риск рецидива составляет 30-40%, а смерти в течение первых 5 лет - 25-30%, вопрос решается в пользу назначения адъювантной химиотерапии.

По рекомендациям Европейского медицинского онкологического общества (ESMO, 2001, 2002) адъювантной химиотерапией выбора являются 6 циклов монохимиотерапии карбоплатином AUC 5-6 или в комбинации с таксолом (паклитакселом) [3, 11].

В настоящее время проводится рандомизированное исследование по определению оптимального числа циклов (3 или 6), а также завершаются два европейских исследования, целью которых является вопрос эффективности адъювантной химиотерапии у больных с высоким риском рецидива при ранних стадиях рака яичников, т.е. больные рандомизированы на получающих и не получающих химиотерапию после хирургического лечения. Предварительные результаты ACTION и ICON1 свидетельствуют в пользу назначения адъювантной химиотерапии при раннем раке яичников с высоким риском рецидива [12].

Лечение распространенных форм рака яичников
Стремление к выполнению оптимальных циторедуктивных операции (остаточная опухоль менее 1 см) - залог успеха дальнейшей химиоте рапии. Однако в связи с тем, что не всегда возможно выполнение такого рода операций, по результатам европейского рандомизированного исследования [13] обсуждается вопрос об осуществлении промежуточных операций после первичных субоптимальных циторедуктивных операций и 3 курсов химиотерапии. В группе пациенток, подвергавшихся промежуточным операциям, медиана выживаемости была на 6 мес больше, а общая выживаемость на 10% выше (56%).

Оптимальной химиотерапией является комбинированная платиновая химиотерапия (цисплатин или карбоплатин) в сочетании с таксолом (паклитакселом).

Рандомизированные исследования не показали преимуществ в увеличении числа циклов более 6. Однако у пациенток с частичной ремиссией или с сохраняющимися высокими уровнями СА-125 химиотерапия может быть продлена до 9 циклов (ESMO, 2001, 2002) [3,11]. По завершении лечения больные подлежат клиническому, ультразвуковому обследованию и определению СА-125 каждые 3 мес в течение первых 2 лет, каждые 4 мес на третьем году, далее каждые 6 мес до прогрессирования заболевания. Повышение СА-125 является доклиническим признаком рецидива, что может потребовать дополнительного обследования (компьютерной томографии).

Лечение рецидивов рака яичников
Несмотря на то что более 50% больных с расостраненным раком яичников достигают полной клинической ремиссии после современного комбинированного лечения, у большинства из них в течение первых 3 лет развивается рецидив. По времени развития рецидивов можно предположить, будет ли опухоль чувствительна к проводимой терапии. Рецидивы, развившиеся с интервалом более 6-12 мес после окончания химиотерапии I линии, рассматриваются как чувствительные к платиновой химиотерапии. В этих случаях рекомендуется возобновление предыдущей комбинированной платиновой химиотерапии или монотерапии таксолом (паклитакселом) или карбоплатином, а далее - назначение препаратов II линии (паклитаксел (таксол), доцетаксел, оксалиплатин, гемцитабин, этопозид, винорельбин, топотекан, иринотекан, эпирубицин гексаметилмеламин). Не исключается возможность повторных циторедуктивных операций при поздних (после 12 мес) локальных рецидивах. При ранних рецидивах (до 6 мес) или прогрессировании процесса на фоне первичного лечения терапией выбора являются цитостатики II линии, эффект которых оценивается после 2 циклов. Больные, рефрактерные к химиотерапии II линии, могут быть включены в клинические испытания (например, иммунотерапии).

Таким образом, несмотря на сохраняющуюся неблагоприятную ситуацию в диагностике рака яичников, за последние годы достигнуты значительные успехи в его лечении благодаря активной хирургической тактике и развитию более эффективной химиотерапии. На сегодняшний день оптимальными схемами эффективной химиотерапии рака яичников являются комбинации на основе платины и таксола (паклитаксел).

Литература

1. Ten Bokkel Huinink W, Gore W, Carmichael JC. et al. J Clin Oncol 1997; 15: 2183-93.
2. EisenbauerEA, Vermorken JB, Van Glabbeke M.Ann Oncol 1997; 8: 963-8.
3. Piccart M, Bertelsen К, Stuart G. el al.Aiin Oncol 2002: 13: 109.
4. McGuire WP, Hoskins WJ, Brady MF. et al. N Engl J Med 1996; 9: 334.
5. Muggia F, Brady M,Sutton G.et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 16: 356 а.
6. Rosenberg P, Andersson H, Boman К. et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1999; 18: 368, abstr 1420.
7. du Bois A, Richte rB, Warm M. et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 361 а.
8. Ozols R, Bundy B. Fowler J. et all. Proc Am Soc Clin Oncol 1999: 18: 356 а.
9. van der Burg ME, van Lent M, BuyseM. el al .N EngI J Med 1995; 332: 629.
10. Vassey P. Proc ASCO 2001; abs. 804.
11. ESMO Minimum Clinical Recommendations for diagnisis,treatment and follow-up of ovarian cancer/Ann Oncol 2001; 12: 1205-7.
12. Colombo N, Trimbos JB, Guthrie D. et al. ECCO 2001; 11: A1019.
13. Trope С, Hogberg T, Kaern J. et al. Ann Oncol 1998; 9: 1301-7.
14. Bolis G, Parazzini F, Scarfone G. el al. Gynecol Oncol 1999; 72: 60-4.
15. Harper P. Proc Am Soc Clin Oncol 1997; 18: 356 a.
16. Kurtz JE, Deplanque G, Duclos B. et al. Gynecol Oncol 1998; 70: 414-7.
17. Pectasides D, Papadopoulou M, Varthalitis J. et al. Oncology 1998:55:228-34.
18. Stuart G, Bertelsen K, Mangioni C. et al. Proc Am Soc Clin Oncol 1998; 17: 36 la.
19. Tay SK, Thilagam MD. Ann Acad Med Singapore 1998: 27: 645-9.
20. Trimble EL, Adams JD, Vena D. et al. J CIin Oncol 1993; 11: 2405-10.
21. Young RC, Pecorelly S. Sem Oncol 1998; 25: 335.