Опубликовано в монографии

 

А.Ф. Урманчеева, Г.Ф. Кутушева

3. ЛЕЧЕНИЕ

3.1. ЛЕЧЕНИЕ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

 Все доброкачественные опухоли яичников после исключения опухо-левидных образований в виде функциональных (ретенционных) кист (см. раздел 2.2) подлежат хирургическому лечению. Это связано с тем, что без операции невозможно полностью исключить злокачественный процесс, а также нельзя предсказать «поведение» доброкачественной опухоли в последующий период. В связи с внедрением в практику новых малоинвазивных методов в лечении доброкачественных опухолей яичников у женщин любого возраста на первое место выдвигается эндовидеохирургия. У молодых пациенток при удалении доброкачественной опухоли необходимо стремиться к сохранению неизмененной ткани яичника (энуклеации кисты). У женщин старшего возраста помимо аднексэктомии может возникнуть необходимость в расширении объема операции до выполнения экстирпации матки при сочетанной патологии матки. При извлечении доброкачественной кистозной или солидной опухоли яичников лапароскопическим доступом для исключения диссеминации опухоли в случае возможной малигнизации необходимо стремиться к сохранению капсулы опухоли, избегая эвакуации ее содержимого в брюшную полость. Обязательным является срочное гистологическое исследование всех подозрительных папиллярных разрастаний в кисте. Операции лапароскопическим доступом при доброкачественных опухолях яичников должны выполнять высококвалифицированные гинекологи, которые помимо хорошего владения техникой эндовидеохирургических операций могли бы выполнить адекватную операцию из лапаротомного доступа при выявлении злокачественного опухолевого процесса в яичниках, правильно оценив степень распространения заболевания, что важно для выбора дальнейшего плана лечения.

 3.2. ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

3.2.1. ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ (РАКА)

Пациентки с установленным диагнозом злокачественной опухоли яичников или при подозрении на нее должны быть направлены к специалистам-онкогинекологам. Многочисленные исследования указывают на более высокие результаты лечения больных раком яичников в специализированных клиниках [4, 33, 49, 53], что во многом связано с адекватной оценкой степени распространения опухолевого процесса (стадировани-ем) до начала лечения и большим по объему хирургическим вмешательством при диссеминированных формах рака с назначением соответствующей комбинированной химиотерапии.

 3.2.1.1. СТАДИРОВАНИЕ

Рак яичников - это заболевание, диагноз которого устанавливается на основании хирургических и морфологических находок. Очень важным для врачей является знание классификаций стадирования рака яичников. В табл. 5 представлены классификации FIGO (1973 г.) и по системе TNM (5-е издание)[81].

Таблица 5 Классификация рака яичников по стадиям заболевания (FIGO и TNM, 1997) [81]
FIGO	TNM	Описание
X	TX	Недостаточно данных для оценки опухолевого процесса
I	T1	Опухоль ограничена яичниками
IA	T1A	Ограничена одним яичником, без прорастания капсулы
IB	T1B	Ограничена двумя яичниками, без прорастания капсулы
IС	T1C	Ограничена одним/двумя яичниками с прорастанием капсулы/наличием злокачественных клеток в асците/смыве из брюшной полости
II	T2	Поражение одного/двух яичников с вовлечением органов и стенок таза
IIA	T2A	Распространение/метастазирование в матку/трубы
IIB	T2B	Распространение на другие ткани таза
IIC	T2C	Распространение в пределах малого таза с наличием злокачественных клеток в асците/смыве из брюшной полости
III	ТЗ и/или N1	Поражение одного/двух яичников с метастазами в брюшной полости /забрюшинных /паховых лимфатических узлах
IIIA	T3A	Микроскопические внутрибрюшинные метастазы
IIIB	T3B	Макроскопические до 2 см внутрибрюшинные метастазы
IIIC*	T3C и/или N1	Макроскопические более 2 см внутрибрюшинные метастазы метастазы в забрюшинных /паховых лимфатических узлах
IV**	T4 и/или M1	Отдаленные метастазы, исключая внутрибрюшинные

*Метастазы в капсулу печени классифицируются как IIIC/T3
**Метастазы в паренхиму печени/наличие злокачественных клеток в плевральной жидкости
классифицируются как IV/ М1 Степень дифференцировки опухолевых клеток (G)
GX — не может быть установлена
GB — пограничная (низкая степень злокачественности)
G1 — высокая степень дифференцировки
G2 — умеренная степень дифференцировки
G3-4 — низкая степень дифференцировки/недифференцированные опухоли

 Стадирование основано на знании этапов метастазирования рака яичников. Как уже отмечалось ранее, основным путем диссеминации рака яичников является имплантация по париетальной и висцеральной брюшине, а также несколько реже в забрюшинные лимфатические узлы (парааортальные и тазовые) (см. раздел 1.2). Хирургическое стадирова-ние должно учитывать все возможные места метастазирования рака яичников. Срединная лапаротомия (заходящая за пупок) обеспечивает достаточно полный обзор брюшной полости. По вскрытии брюшной полости асцитическая жидкость посылается для цитологического исследования, при отсутствии выпота получают смыв физиологическим раствором или берут мазки-отпечатки с париетальной брюшины и диафрагмы. При поражении только одного яичника без прорастания капсулы и при отсутствии канцероматоза брюшной полости у молодых пациенток при пограничных и высокодифференцированных карциномах при настоятельном желании больной сохранить фертильность после односторонней аднек-сэктомии выполняется биопсия второго яичника со срочным гистологическим исследованием. Вопрос о взятии биопсии парааортальных и тазовых лимфатических узлов при локализованном опухолевом процессе в яичниках остается открытым, хотя известно, что у 20% больных раком яичников при этих клинических ситуациях уже могут быть метастазы в парааортальных узлах [26, 28, 42]. Обязательной является оментэктомия на уровне поперечноободочной кишки. В визуально неизменном большом сальнике в 16% обнаруживают микрометастазы рака яичников [1,8]. При распространенном раке яичников с метастазами в большой сальник, по мнению многих онкогинекологов, оментэктомия должна выполняться на уровне большой кривизны желудка. Тщательной ревизии должны быть подвергнуты печень, селезенка, правая и левая половины диафрагмы, петли кишки и ее брыжейка. Со всех подозрительных участков следует выполнять биопсию ткани для гистологического исследования. Рутинным является удаление матки в объеме экстирпации с учетом возможного метастазирования по серозе или через фаллопиевы трубы. При распространенном раке яичников также остается нерешенным вопрос о необходимости парааортальной лимфаденэктомии.

Неправильное определение стадии рака яичников может служить причиной ошибки при выборе лечебной тактики и привести к ухудшению прогноза. После неадекватных хирургических вмешательств, выполняемых преимущественно лапароскопическим доступом по поводу предполагавшейся доброкачественной опухоли яичника, показана повторная операция через лапаротомный доступ, т. к. у 30-40% пациенток могут быть выявлены метастазы в брюшной полости [15, 55, 61]. Альтернативой повторной операции при ранних стадиях высокодифференцированных карцином яичников после такого рода органосохраняющих операций, по мнению Henderson и соавт. [62], может быть обследование с помощью компьютерной томографии и определение СА-125.

Прогностические факторы при раке яичников. Клинико-морфологические находки при тщательной ревизии во время лапарото-мии являются важными прогностическими факторами. К клинико-морфологическим прогностическим факторам могут быть отнесены: стадия заболевания по клинической классификации FIGO, гистологический тип и дифференцировка опухоли, а также объем неудаленных опухолевых масс при циторедуктивных операциях.

Стадия распространения злокачественной опухоли является главным прогностическим фактором. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников ранних стадий (IA и IB стадий) высоко- и умеренно дифференцированных форм (G1 и G2) превышает 90% [93]. Пятилетняя выживаемость больных раком яичника ранних стадий, но с прогностически неблагоприятными факторами снижается до 40% [95]. По мнению многих клиницистов [51, 56], к неблагоприятным прогностическим факторам для ранних стадий рака яичников должны быть отнесены не только прорастание опухолью капсулы кисты или наличие опухолевых клеток в асцитической жидкости (IС стадия), но и вскрытие капсулы опухоли при хирургических манипуляциях, массивные сращения и спайки опухоли с окружающими тканями, а также низкая дифференцировка (G3) опухоли, светлоклеточная гистоструктура (мезонефроидный рак), высокая митоти-ческая активность, анэуплоидия, высокая экспрессия мутаций гена р53, супрессора опухолевого роста. В клинической практике из всех перечисленных прогностических факторов для ранних стадий рака яичников рекомендовано выделять группы с высоким и низким риском развития рецидивов заболевания. В группу низкого риска включены: IA и IB стадии, высокая и умеренная дифференцировка опухоли (G1 и G2), несветлокле-точный гистотип опухоли. К группе высокого риска отнесены: светлок-леточный гистотип опухоли, IIA стадия, IС и IA / IB стадии с низкой дифференцировкой (G3) (табл. 6).

Пятилетняя выживаемость больных раком яичника III стадии колеблется от 15 до 20%, а при IV стадии снижается до 5% и менее. Объем оставшихся опухолевых масс после циторедуктивных операций при распространенном раке яичников остается наиболее важным прогностическим фактором. Пятилетняя выживаемость больных раком яичников III стадии достигает 35% после оптимальной циторедуктивной операции (объем оставшихся опухолевых масс не превышает 1-2 см в диаметре) с последующей комбинированной химиотерапией препаратами платины [40]. Гистологический тип опухоли и ее дифференцировка при распространенном раке яичников не имеют большого прогностического значения в отличие от ранних стадий заболевания [57], хотя некоторые клиницисты отмечают худший прогноз при светлоклеточных и муцинозных карциномах яичников [54]. Возраст больных, особенно при распространенном раке яичников, также имеет прогностическое значение. Медиана выживаемости больных раком яичников моложе 65 лет на 2 года больше, чем у больных старше 65 лет [48].

Таблица 6 Прогностические факторы для ранних стадий рака яичников (I-IIA)
Низкий риск развития рецидива (5-летняя выживаемость выше 90%)	Высокий риск развития рецидива (5-летняя выживаемость ниже 40%)
Стадия IA и IB GI и II Несветлоклеточный гистотип	Стадия IA и IB GIII Светлоклеточный гистотип
*Диплоидность ДНК *Низкий митотический индекс *Низкий ядерно-цитоплазматический индекс	Стадия IС (асцит, экстракапсулярный рост, разрыв капсулы до или во время операции, сращения с соседними тканями и органами)
	Стадия IIA
	*Анэуплоидия *Высокий митотический индекс *Высокий ядерно-цитоплазматический индекс

*дополнительные факторы, а также другие молекулярно-генетические маркеры: онкогены (her-2/neu, р21), опухольсупрессорные гены (р53, р16, pRB) и степень лекарственной чувствительности (Pgp, LRP, MRP, GST, ВАХ)

Выбор варианта комбинированного лечения рака яичников во многом зависит от выявленных клинико-морфологических прогностических факторов заболевания.

3.2.1.2. ЛЕЧЕНИЕ РАКА ЯИЧНИКОВ РАННИХ СТАДИЙ

Примерно у 20% больных раком яичников диагностируют ранние стадии заболевания (I-IIA стадии).

Стандартным объемом операции при раке яичников I стадии является экстирпация матки с двусторонним удалением придатков и оментэктомией на уровне поперечноободочной кишки из срединного лапаротомного доступа. Тщательная ревизия брюшной полости дополняется цитологическим исследованием выпота или смывов и гистологическим изучением биоптатов с подозрительных участков брюшины. Окончательно не решен вопрос о необходимости выполнения тазовой и парааортальной лимфаденэктомии.

У молодых пациенток, больных раком яичника IA стадии, только при пограничной опухоли (GB) или высокодифференцированной аденокар-циноме (G1) при настойчивом желании больной сохранить фертильность возможно выполнение органосохраняющей операции в объеме односторонней аднексэктомии без экстирпации матки с обязательной биопсией другого яичника.

В настоящее время общепринято считать, что при пограничных опухолях (GB) и высокодифференцированном раке яичников (G1) IA/IB стадий адъювантного (дополнительного) лечения после выполненной операции не требуется. Хирургическое лечение, выполненное согласно современным канонам, позволяет достигнуть, как уже отмечалось, 5-летней выживаемости более чем у 90% больных [38, 93]. К сожалению, следует признать, что только незначительному числу больных выполняется необходимый объем хирургического вмешательства, главным образом в связи с невыполнением биопсии забрюшинных лимфатических узлов [2].

Значение адъювантной терапии после операции остальным больным раком яичников ранних стадий остается невыясненным в связи с отсутствием результатов рандомизированных исследований, в которых часть больных получала бы дополнительное лечение, а другая нет. В настоящее время в странах Европы (Италии, Англии, странах Скандинавии) и США проводятся несколько рандомизированных исследований, результаты которых ожидаются с большим интересом. Тем не менее, уже сегодня больные раком яичников ранних стадий с высоким риском рецидива (светлоклеточный рак, умеренно или низкодифференцированный рак IA/IB стадий или стадии IС и IIA) должны получать адъювантную химиотерапию с включением препаратов платины. Число курсов химиотерапии окончательно не определено и колеблется от 3 до 6. Выбор в пользу монорежима или комбинации препаратов платины (цисплатина или карбоплатина) с циклофосфаном или паклитакселом также окончательно не сделан. Лучевая терапия в лечении рака яичников занимает скромное место. Хотя результаты послеоперационного облучения брюшной полости, полученные в Канаде [29], следует признать хорошими, другие клинические исследования не смогли их подтвердить [86, 93].

3.2.1.3. ЛЕЧЕНИЕ РАСПРОСТРАНЕННОГО РАКА ЯИЧНИКОВ

Значение хирургического этапа в комбинированном лечении подчеркивается во всех исследованиях, посвященных проблеме распространенного рака яичников. Цель циторедуктивной операции — максимальное удаление первичной опухоли и диссеминатов в брюшной полости. Качество выполненной циторедуктивной операции во многом определяет последующий прогноз заболевания [17]. Циторедуктивная операция может быть названа оптимальной в случае удаления всех видимых опухолевых очагов или в случае, когда размеры остаточной опухоли не превышают 1-2 см в диаметре. Первичная циторедуктивная операция является стандартом при III стадии рака яичников, а также может быть выполнена при IV стадии в некоторых клинических ситуациях. У пациенток с распространенным раком яичников при невыполнимости оптимальной первичной циторедукции альтернативой может быть отсроченная операция после 2-3 курсов химиотерапии. Эффективность такого рода комбинации в лечении отмечена в одном из рандомизированных международных европейских исследований [85]. Повторные операции после первичных субоптимальных циторедуктивных операций и последующих курсов химиотерапии при прогрессировании опухолевого процесса выполняются крайне редко, так как они не улучшают прогноза заболевания. Показанием к такого рода операциям может быть солитарный опухолевый узел, молодой возраст больной, продолжительность безрецидивного периода после окончания химиотерапии более 12 месяцев [10]. Хотя приблизительно у 50-60% больных распространенным раком яичников можно выполнить достаточную по объему циторедуктивную операцию, только одна хирургическая процедура не может внести большой вклад в повышение выживаемости этих больных. Циторедукция опухолевых масс уменьшает симптомы заболевания, улучшает качество жизни больных и создает условия для успешной химиотерапии. В связи с заведомо нерадикальным характером циторедуктивных операций всем больным распространенным раком яичников показана системная химиотерапия. Если до 1980-х годов только 5% больных раком яичников III-IV стадий жили более 5 лет при назначении им химиотерапии, то после внедрения препаратов производных платины это число увеличилось до 20%. В большинстве стран Европы стандартом является комбинированная химиотерапия по схеме цисплатин (75 мг/м²) + циклофосфан (750 мг/м²) или карбоплатин (AUC 7)+циклофосфан (750 мг/м²), 6-8 курсов с интервалами 3 недели. Не менее эффективной оказалась монохимиотерапия карбоплатином (AUC>5) в том же режиме [80]. Назначение такого рода химиотерапии позволяет рассчитывать на увеличение среднего времени до прогрессии как минимум до 12 месяцев, а средней продолжительности жизни до 24 месяцев [II]. С 1990-х годов в США стандартной химиотерапией становится схема цисплатин (75 мг/м²) +таксол (паклитаксел) (175 мг/м²) или карбоплатин (AUC 5-7,5)+таксол (паклитаксел) (175 мг/м²), 6 курсов с интервалом 3 недели. По данным двух рандомизированных исследований, американского и европейско-канадского [50, 84], среднее время до прогрессии увеличилось до 18 месяцев, а продолжительность жизни — до 36 месяцев. Одно крупномасштабное рандомизированное исследование, проводившееся в Европе, не подтвердило преимущество схем с паклитакселом по сравнению с монохимиотерапией карбоплатином [39]. Однако необходимо отметить, что в данном исследовании большинству больных, не получавших таксол в химиотерапии 1-й линии, в дальнейшем назначали таксаны как препараты 2-й линии, что положительно отразилось на результатах лечения.

В табл. 7, 8 представлены современные схемы химиотерапии рака яичника.

Таблица 7 Схемы химиотерапии рака яичников (химиотерапия 1-й линии)
Схема	Разовая доза, в/в	Дни введения
Карбоплатин (cbР)	AUC 5-7	1 раз в 3 нед., 6-8 циклов
Цисплатин (Р)	100 мг/м2	«-«
Цисплатин (Р)	50 мг/м2	1 раз в нед.
СР Цисплатин Циклофосфан	75 мг/м 750 мг/м2	1 раз в 3 нед., 6-8 циклов
СcbР Карбоплатин Циклофосфан	AUC 5 750 мг/м2	«-«
CAP Цисплатин Доксорубицин Циклофосфан	50 мг/м2 50 мг/м2 500 мг/м2	«-«
ТР Цисплатин Таксол	75 мг/м2 175 мг/м2	«-«
ТcbР Карбоплатин Таксол	AUC 5 175 мг/м2	«-«

После окончания первичного лечения больные раком яичников должны находиться под постоянным наблюдением онкогинеколога. В процессе наблюдения каждые 3 месяца рекомендуется помимо клинического и ультразвукового обследования определять в крови концентрацию опухолевого маркера СА-125. Повышение уровня СА-125 может явиться первым сигналом рецидива заболевания, что в дальнейшем подтверждается лучевыми методами диагностики (эхографией, компьютерной томографией) и клинически. По мнению многих клиницистов, повышение уровня СА-125 даже при отсутствии других доказательств рецидива заболевания является показанием к возобновлению химиотерапии. Оппоненты этой точки зрения считают, что повторная химиотерапия в период клинической ремиссии ухудшит качество жизни больных, при этом существенно не меняя прогноза заболевания. Химиотерапия при рецидиве рака яичников может быть аналогичной первичной химиотерапии, если рецидив развился более чем через 12 месяцев после предыдущего лечения. Если прогрессирование опухоли отмечено в более короткий промежуток от окончания индукционной химиотерапии, рекомендуется использовать химиотерапию второй линии с включением в схемы лечения паклитаксела, топотеканов, антрациклиновых антибиотиков, этопозида и других препаратов.

Таблица 8 Препараты химиотерапии 2-й линии в лечении рака яичников
Препарат	Разовая доза, в/в	Режим введения
Таксол	50 мг/м2	1 раз в нед.
Топотекан	1,5 мг/м 2,3 мг/м2 табл.	1-5 дн., интервал 3 нед. 1-5 дн., интервал 3 нед.
Гемцитабин (гемзар) или Гемцитабин +цисплатин	800-1250 мг/м2 600-1000 мг/м2 30 мг/м2	1-й, 8-и, 15-и дни, интервал 4 нед. 1-й, 8-й, 15-й дни, интервал 4 нед. 1-й день
Оксалиплатин (элоксатин) или Оксалиплатин +цисплатин	130 мг/м2 130 мг/м2 100 мг/м2	1 раз в 3 нед.   1 раз в 3 нед.
Гексаметилмеламин (гексален, алтретамин) или Алтретамин +карбоплатин, +таксол	260 мг/м2 капс.   150 мг/м2 капс. AUC5 150 мг/м2	1-14 дни, интервал 4 нед.   2-15 дни 1-й день 1-й день
Этопозид (вепезид) или Этопозид (вепезид) +карбоплатин	50 мг/м2 табл. 50 мг/м2 табл. AUC5	1-21 дни 1-21 дни 1-й день
Липосомальный доксорубицин (доксил)	50 мг/м2	1 раз в 3 нед.
Иринотекан (кампто) или Кампто + митомицин С или Кампто + таксотер	100-150-200 мг/м2 120 мг/м2+75 мг/м2 200 мг/м2+60 мг/м2	1 раз в 3 нед. 1-й, 15-й дни 1 раз в 3 нед.
Тамоксифен	40-60 мг табл.	ежедневно

Таким образом, учитывая биологические особенности рака яичников, формирование стандартов лечения этой опухоли представляется крайне затруднительным. Анализируя опыт ведущих онкологических клиник,  можно лишь сформулировать минимальные стандарты лечения с учетом основных прогностических факторов (стадия, гистологический тип опухоли, степень ее дифференцировки и т. д.), которые были разработаны в 1999 г. группой по изучению рака яичников Международного общества онкологов-гинекологов (IGCS). Современный стандартный метод лечения больных раком яичников представлен в табл. 9.

Таблица 9 Современные стандарты лечения рака яичников (IGCS, 1999)
РАННИЕ СТАДИИ (I-IIA стадии) 1. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ как самостоятельный метод или этап комбинированного лечения • Стандартная операция — экстирпация матки с придатками, оментэктомия на уровне ободочной кишки. В обязательном порядке должно быть выполнено цитологическое исследование перитонеальной жидкости и биопсия всех подозрительных на опухолевое поражение участков брюшины. • Вопросы биопсии и удаления тазовых и па-рааортальных лимфатических узлов остаются до настоящего времени нерешенными. • Молодым пациенткам при желании сохранить фертильность возможно при пограничных и высокодифференцированных карциномах IА стадии одностороннее удаление придатков с обязательной биопсией второго яичника. • Не рекомендуются лапароскопические операции пациенткам с опухолями яичников при подозрении на злокачественный процесс. 2. АДЪЮВАНТНАЯ ХИМИОТЕРАПИЯ • Не обязательно проведение при пограничных и высокодифференцированных карциномах IА стадии (низкий риск рецидивов), т. к. нет убедительных данных об увеличении показателей выживаемости в этой группе больных с адъювантной химиотерапией. • Показано проведение при опухолях с высоким риском рецидивов: умеренно и низкодифференцированных карциномах, светлок-леточных типах IА и IВ стадий, при всех гистотипах и любой дифференцировке IС и IIА стадий Основные положения химиотерапии: •Комбинированная или монохимиотерапия препаратами платины • Цисплатин (Р) и карбоплатин (cbP) в эквивалентных дозах (1:4) обладают равной противоопухолевой активностью. •Оптимальной комбинацией является сочетание препаратов платины с алкилирующи-ми агентами (СР, СcbP), или антрациклино-выми антибиотиками (CAP, CAcbP), или таксанами (TP, TcbP). •Число курсов 3-6 3. АДЪЮВАНТНАЯ ЛУЧЕВАЯ ТЕРАПИЯ • Применение адъювантной лучевой терапии является предметом исследований и дискуссий.	МЕСТНОРАСПРОСТРАНЕННЫЕ И ДИССЕМИНИРОВАННЫЕ ФОРМЫ (IIB-IV стадии) IIВ-III стадии 1. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ всегда имеет циторедуктивный характер и является этапом комбинированного лечения: • Первичная циторедуктивная операция — удаление опухолевых масс перед началом химиотерапии • Промежуточная циторедуктивная операция — операция после короткого курса индукционной химиотерапии (обычно 2-3 цикла) 2. ХИМИОТЕРАПИЯ • Комбинированная химиотерапия 1-й линии на основе платиносодержащих схем (CAP, CAcbP, TP,TcbP) • Число курсов не менее 6-8 IV стадия 1. ХИРУРГИЧЕСКОЕ ЛЕЧЕНИЕ • Первичная или промежуточная циторедуктивная операция возможна больным, у которых отдаленные метастазы проявляются плевральным выпотом, поражением надключичных лимфоузлов, единичным поражением кожи. • Циторедуктивные операции нецелесообразны больным с метастазами в печень, легкие. • Паллиативные операции могут быть выполнены больным с выраженными клиническими симптомами (например, кишечная непроходимость) с целью облегчения страданий больной, улучшения качества жизни и возможности в дальнейшем продолжить химиотерапию. 2. ХИМИОТЕРАПИЯ • Комбинированная химиотерапия 1-й линии на основе платиносодержащих схем (CAP, CAcbP, TP.TcbP)
РЕЦИДИВЫ Ранние рецидивы — рецидивы, развившиеся в течение 6 мес. после окончания первичного лечения, или прогрессирование на фоне химиотерапии 1-й линии (рефракторные формы) • Химиотерапия 2-й линии: таксол, топотекан, этопозид, гемцитабин, альтретамин и др., тамоксифен • Не получено данных о целесообразности высокодозной химиотерапии с поддержкой стволовыми клетками Поздние рецидивы — рецидивы, развившиеся через 6—12 и более месяцев после окончания первичного лечения • Возобновление химиотерапии 1-й линии, при неэффективности — химиотерапия 2-й линии Вторичная циторедуктивная операция возможна при позднем (более 12 мес.) локальном рецидиве при условии полной резекции рецидива, основанной на предоперационной оценке.

Несмотря на достигнутые успехи в диагностике и лечении рака яичников, прогноз заболевания остается плохим, пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35-40%. В табл. 10 представлены сводные данные о распределении больных раком яичников по частоте обнаружения в зависимости от стадии заболевания и, соответственно, результатам лечения [2].

Таблица 10 Рак яичников: стадии заболевания по FIGO, частота обнаружения и 5-летняя выживаемость [2]
Стадия	Описание	Частота обнаружения	5-летняя выживаемость
I	Опухоль в пределах яичников	20%	73%
II	Распространение в пределах малого таза	5%	45%
III	Поражение брюшной полости и забрюшинных лимфатических узлов	58%	21%
IV	Отдаленные метастазы	17%	5%

3.2.2. ЛЕЧЕНИЕ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ НЕЭПИТЕЛИАЛЬНЫХ ОПУХОЛЕЙ

3.2.2.1. ЛЕЧЕНИЕ СТРОМАЛЬНОКЛЕТОЧНЫХ ОПУХОЛЕЙ (СТРОМЫ ПОЛОВОГО ТЯЖА)

Стромальноклеточные опухоли составляют 5% среди всех злокачественных опухолей яичников. Большинство стромальноклеточных опухолей яичников выявляется на I стадии заболевания. Необходимо помнить, что гранулезоклеточные опухоли могут сочетаться с гиперплазией эндометрия и раком эндометрия.

Хирургическое стадирование при гранулезоклеточных опухолях выполняется в том же объеме, что и при раке яичников. Объем операции зависит как от стадии заболевания, так и от возраста больной. Больным с гранулезоклеточными опухолями в I стадии заболевания в пременархе (ювенильная форма) или в молодом репродуктивном возрасте обычно выполняется органосохраняющая операция в объеме односторонней ад-нексэктомии. Роль адъювантной химиотерапии у молодых пациенток не определена. У женщин, завершивших деторождение, объем операции должен быть расширен до двусторонней аднексэктомии с экстирпацией матки. У женщин старше 40 лет гранулезоклеточные опухоли более склонны к развитию рецидивов, часто отсроченных во времени. Это является одним из аргументов в назначении адъювантной химиотерапии [68] части пациенток старшего возраста, хотя убедительных данных о ее преимуществах не получено. Roush с соавт. [64], изучив плоидность в гранулезоклеточных опухолях у 18 пациенток, выявил, что при анэупло-идных опухолях прогноз был значительно хуже, но без статистической достоверности. Возможно, в будущем данные проточной цитометрии позволят определить показания к адъювантной химиотерапии. Henderson с соавт. [22] рекомендует больным гранулезоклеточными опухолями I стадии в возрасте до 40 лет ограничить лечение только операцией, а старше 40 лет дополнительно назначать химиотерапию карбоплатином с этопозидом.

Пациенткам с распространенным опухолевым процессом (II-IV стадии) показана дополнительная химиотерапия после циторедуктивных операций. Предпочтение отдается комбинированной химиотерапии с препаратами платины. Большинство работ, посвященных оценке эффективности химиотерапии гранулезоклеточных опухолей, базируются на небольшом числе наблюдений. По данным Colombo (27), основанным на 6 наблюдениях, отмечен положительный эффект от химиотерапии по схеме PVB (цисплатин, винбластин, блеомицин). Pectasides с соавт. [59] отметил положительный эффект у 5 из 10 больных гранулезоклеточной опухолью с распространенным процессом, получавших также платиновую химиотерапию. Некоторые клиницисты рекомендуют комбинированную химиотерапию из доксорубицина, цисплатина и этопозида [22].

Общая пятилетняя выживаемость больных с гранулезоклеточными опухолями колеблется от 85 до 90%, достигая при I стадии 95% [14, 47]. При наблюдении в дальнейшем за больными может быть использован опухолевый маркер-ингибин, хотя он не всегда строго специфичен в выявлении рецидивов. Изолированные рецидивные опухолевые узлы гранулезоклеточной опухоли могут быть удалены хирургическим путем с назначением последующей комбинированной химиотерапии с препаратами платины. В литературе прежних лет до эры химиотерапии отмечали положительный эффект облучения поздних изолированных метастазов гранулезоклеточной опухоли [70]. Пациентки с обширным метастатическим процессом однозначно подлежат лечению комбинированной химиотерапией. Андробластомы (опухоли Сертоли — Лейдига) и малигнизированные текомы встречаются крайне редко и подлежат лечению по схеме терапии гранулезоклеточных опухолей.

3.2.2.2. ЛЕЧЕНИЕ ГЕРМИНОГЕННЫХ ОПУХОЛЕЙ

Герминогенные опухоли встречаются значительно реже рака яичников, составляя 2-3% среди злокачественных опухолей яичников, и поражают преимущественно молодых женщин и детей. В отличие от рака яичников, у 60-70% пациенток отмечается I стадия заболевания, у 25-30% — III стадия, крайне редко — II и IV стадии. Метастазирование герминогенных опухолей яичников в забрюшинные узлы и гематогенным путем более характерно, чем для рака яичников. С другой стороны, в отличие от аналогичных по строению опухолей яичка у мужчин (семином), герминогенные опухоли яичников чаще диссеминируют имплантационно по брюшной полости и реже — гематогенным путем. Опухолевое поражение второго яичника встречается редко, даже при распространенном опухолевом процессе. Исключение составляют дисгерминомы, при которых двухсторонний опухолевый процесс в яичниках выявляется в 10-15%. При подозрении на злокачественный процесс у молодых женщин с пальпируемыми солидными образованиями в области яичников, помимо сонографии, показана компьютерная томография брюшной полости, рентгенография грудной клетки и определение опухолевых маркеров (альфа-фетопротеина и хорионического гонадотропина).

Хирургическое лечение. Хирургическое стадирование является важным этапом в лечении больных герминогенными опухолями; оно проводится по тем же канонам, что и в случае рака яичников. После адекватной срединной лапаротомии при ревизии брюшной полости необходимо оценить состояние контрлатерального непораженного яичника с обязательной его биопсией, а также при отсутствии видимых метастазов выполнить тщательную пальпацию забрюшинных лимфатических узлов с биопсией подозрительных участков или же произвести «слепую» биопсию парааортальных лимфатических узлов.

Объем операции при всех гистотипах злокачественных герминогенных опухолей (дисгерминомах и недисгерминомах) I стадии ограничивается односторонней аднексэктомией для сохранения фертильности молодым пациенткам.

При распространенном опухолевом процессе выполняются циторедуктивные операции. Герминогенные опухоли, особенно дисгерминомы, в отличие от рака яичников, значительно чувствительнее к химиотерапии. Поэтому остается дискутабельным вопрос о расширенных циторедуктивных операциях при обширном метастазировании. К примеру, системная лимфаденэктомия метастатических узлов не меняет прогноза. Даже при распространенном опухолевом процессе при отсутствии поражения контрлатерального яичника необходимо сохранить его у молодых пациенток.

Химиотерапия. До 1940 года лечение злокачественных герминогенных опухолей ограничивалось только хирургическим методом, и результаты при метастатических формах были невысокими. С 1940-х годов послеоперационная лучевая терапия позволила повысить выживаемость больных с распространенными формами дисгермином, однако это не изменило ситуации в проблеме лечения других герминогенных опухолей (недисгермином), оказавшихся радиорезистентными. Прогноз для больных с недисгерминомами не менялся до 1970-х годов. В 1975 году Smith и Rutlidge из М. D. Anderson госпиталя в Хьюстоне штата Техас США [72] сообщили об успешном лечении 15 из 20 больных с недисгерминомами с помощью комбинированной химиотерапии по схеме VAC (винкристин+актиномицин-Д+циклофосфамид). В дальнейшем адъювантная полихимиотерапия по схеме VAC продолжительностью 2 года широко использовалась в лечении герминогенных опухолей яичников как при ранних стадиях, достигая 75% длительных ремиссий, так и при распространенных опухолях с результатами в 50%. Длительная терапия винкристином и актиномицином-Д осложнялась периферическими нейропатиями и миелосупрессией, а лечение циклофосфаном — потенциальным риском развития геморрагического цистита и стерилизации.

Эволюция в системной химиотерапии герминогенных опухолей яичников происходила параллельно с достижениями, которые были получены при лечении тестикулярных опухолей (семином) у мужчин, морфологически сходных по строению с опухолями яичников. В работах Einhom и Donahue из Индианаполисского университета США [32], посвященных лечению тестикулярных опухолей, была отмечена высокая эффективность химиотерапии по схеме PVB (цисплатин+винбластин+блеомицин) несколькими короткими курсами (5 дней) с интервалами в 3 недели. Повышение эффективности лечения было связано с включением в схему препарата платины. С начала 1980-х годов данная схема химиотерапии начинает широко использоваться в лечении герминогенных опухолей яичников [91]. Кроме того, преимуществом схемы PVB по сравнению с VAC являлось укорочение курса лечения (до 4 мес.), но в то же время комбинация винбластина с цисплатином увеличивала число миелосупрессий и периферических нейропатий, а включение блеомицина в 2% случаев вызывало легочный фиброз. В те же годы в лечении герминогенных опухолей был отмечен положительный эффект этопозида, который заменил в схемах полихимиотерапии винбластин (схема ВЕР), тем самым несколько уменьшив число осложнений [89, 90]. Для оценки эффективности и токсичности различных схем современной химиотерапии герминогенных опухолей запланированы и проводятся многоцентровые рандомизированные исследования.

В настоящее время адъювантная химиотерапия после хирургического лечения не назначается только больным с дисгерминомой и незрелой тератомой I степени (GI) IA стадии. Остальным больным с недисгерминомами I стадии и всем больным с герминогенными опухолями (дисгерминомами и недисгерминомами) IB-IV стадий показана послеоперационная комбинированная химиотерапия по схемам ВЕР. Схемы химиотерапии герминогенных опухолей яичников представлены в табл. 11.

Таблица 11 Химиотерапия герминогенных опухолей яичников
Схема	Разовая доза, в/в	Дни введения
VAC Винкристин Дактиномицин Циклофосфан	1-1,5 мг/м2 (2мг) 450 мкг/м2 (500 мкг) 300 мг/м2	1 1-5 1-5
PVB Цисплатин Винбластин Блеомицин	20 мг/м2 4 мг/м2 (15мг) 15 мг/м2 (30мг)	1-5 1, 2 1, 3, 5
ВЕР Блеомицин Этопозид Цисплатин	15 мг/м2 (30мг) 100 мг/м2 20 мг/м2	1, 3, 5 1, 5 1-5
JEB Карбоплатин Этопозид Блеомицин	600 мг/м2 120 мг/м2 15 мг/м2 (30мг)	2 1, 2, 3 3
VIP Винбластин Ифосфамид Цисплатин	3 мг/м2 (15мг) 1500 мг/м2 20 мг/м2	1,2 1-5 1-5
Интервал между курсами 3 недели

В дальнейшем при наблюдении за больными, помимо клинико-эхографического обследования каждые 3 месяца, показано определение опухолевых маркеров. Повторные хирургические вмешательства не исключаются только у некоторых больных с незрелой тератомой после субоптимальных циторедуктивных операций и последующей химиотерапии, так как оставшиеся зрелые элементы опухоли могли быть не чувствительны к проведенной химиотерапии. С учетом того, что герминогенные опухоли яичников преимущественно выявляются у пациенток молодого и детского возраста, в табл. 12 представлены варианты лечения герминогенных опухолей яичников у девочек в зависимости от степени распространения опухолевого процесса.

Таблица 12 Лечебная тактика при герминогенных опухолях яичников у детей

Дисгерминома IA ст. — органосохраняющие операции

Дисгерминома IB-IV ст. — органосохраняющие или циторедуктивные операции + химиотерапия по схемам ЕР, ВЕР, JEB,VIP (4 и более курсов), возможно дополнительное облучение

Другие злокачественные герминогенные опухоли: IA ст. — органосохраняющие операции + химиотерапия по схемам ЕВ, ВЕР, JEB.VIP (3-4 курса) IB-IV ст. — органосохраняющие или циторедуктивные операции + химиотерапия по схемам ЕВ, ВЕР, JEB,VIP (4 и более курсов)

Мониторинг за больными после окончания лечения (клинический осмотр, эхография, определение АФП и ХГ): 1-й год — каждые 4 нед., 2-й год — каждые 2 мес., 3-й год — каждые 3-6 мес., далее — ежегодно.

Благодаря включению препаратов платины в лечение герминогенных опухолей яичников, наблюдаемая 5- и 10-летняя выживаемость больных достигла 93% [77], что по эффективности лечения может быть сравнимо с успехами в лечении трофобластической болезни. После органосохраняющих операций и проведенной адъювантной химиотерапии у женщин сохраняется менструальная и репродуктивная функция. В ретроспективных исследованиях не отмечено увеличения числа пороков и опухолей у детей этих пациенток [77].