Опубликовано в монографии

 

А.Ф. Урманчеева, Г.Ф. Кутушева

ВВЕДЕНИЕ

Проблема диагностики и лечения новообразований яичников является одной из самых трудных разделов онкогинекологии. У большинства больных злокачественными опухолями яичников заболевание выявляется на поздних стадиях, а результаты их лечения остаются неутешительными. Несмотря на высокую чувствительность многих современных методов диагностики, их специфичность недостаточна для дифференциации доброкачественного и злокачественного процессов в яичниках, что не может обеспечить эффективный скрининг для раннего выявления злокачественных опухолей. Общая пятилетняя выживаемость больных раком яичников не превышает 35-40%.

1. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ

1.1. ЗАБОЛЕВАЕМОСТЬ, СМЕРТНОСТЬ И ВЫЖИВАЕМОСТЬ

Большинство опухолей яичников являются эпителиальными. Все опухоли могут быть разделены на доброкачественные и злокачественные. Статистические сведения о частоте опухолей яичников в женской популяции касаются только их злокачественных форм. Среди злокачественных опухолей женских половых органов опухоли яичников (карциномы, стромальноклеточные и герминогенные опухоли) занимают третье место после рака шейки и тела матки, их доля достигает 30%. Среди всех злокачественных новообразований у женщин рак яичников занимает седьмое место по частоте, составляя 4-6%. По данным Международного агентства по изучению рака (МАИР) ежегодно в мире регистрируется более 165 000 новых случаев рака яичников, и более 100 тыс. женщин погибают от злокачественных новообразования яичников. Если удельный вес (%) рака яичников в онкологической заболеваемости женщин во всех странах мира примерно одинаков, то частота заболеваемости на 100000 женского населения (%ооо) значительно варьирует. В Европе, особенно в Северных странах и Великобритании, а также в Северной Америке, стандартизованные показатели заболеваемости наиболее высокие (10 и более на 100 000). В Центральной и Южной Америке, Африке и Азии, включая индустриальные страны, такие как Япония, но исключая Израиль, эти показатели значительно ниже (7 и менее на 100 000). За последние 20 лет уровни заболеваемости раком яичников в большинстве стран с высоким риском (Скандинавия, Великобритания, США, Канада) остаются стабильными и даже несколько снижаются. В то же время отмечено повышение заболеваемости в странах с низким риском, таких как Япония, Индия, Сингапур, а также в некоторых странах Южной и Восточной Европы (Португалия, Испания, Югославия, Польша). В России ежегодно рак яичников выявляется более чем у 11 000 женщин (10, 17 на 100 000), занимая седьмое место в структуре общей онкологической заболеваемости (5%) и третье — среди гинекологических опухолей после рака тела и шейки матки [2]. За последние 10 лет в стране произошел прирост заболевания на 8, 5%.

Интерпретация трендов в заболеваемости раком яичников крайне затруднительна, особенно в экономически развитых странах. С одной стороны, необходимо учитывать широкое применение оральных контрацептивов, обладающих протективным эффектом, подобным эффекту родов и лактации. С другой стороны, сокращение в цивилизованных странах числа беременностей и родов, приводящее к «непрекращающейся овуляции», возможно, способствует повышению риска развития неоплазии в яичнике, как и применение препаратов, стимулирующих овуляцию при лечении бесплодия, и эстрогенов в терапии климактерических расстройств. Кроме того, нельзя не учитывать и фактор питания. Повышенное потребление животных белков в рационе не исключает увеличения риска заболевания раком яичников.

По показателям смертности рак яичника опережает рак тела и шейки матки, занимая 5-е место среди причин смерти от всех опухолей у женщин. В большинстве индустриальных стран мира рак яичников имеет самые высокие показатели смертности среди всех гинекологических опухолей, что связано с поздней диагностикой заболевания. Летальность больных раком яичников на первом году после установления диагноза составляет 35%. По сводным данным популяционных раковых регистров стран Европы, однолетняя выживаемость больных раком яичников составляет 63%, трехлетняя — 41%, пятилетняя — 35%. За последнее десятилетие отмеченное в Европе увеличение пятилетней выживаемости больных злокачественными опухолями яичников на 3% (с 32% до 35%), а в США — на 4% (с 36% до 39%) объясняется не столько улучшением диагностики, сколько эффективным применением платиновой химиотерапии в лечении диссеминированных форм рака яичников и герминогенных опухолей. Риск заболеть раком яичника на протяжении жизни составляет 1,5%, и 1 из 100 женщин может умереть от этого заболевания [92].

1.2. ЭТИОЛОГИЯ

Причины возникновения большинства опухолей яичников остаются неизвестны. Обзоры эпидемиологических исследований указывают на высокую частоту рака яичника в индустриальных странах, за исключением Японии. Возможно, это обусловлено диетическими факторами, а именно, высоким потреблением животных жиров [34, 60], хотя последние исследования [71] не подтверждают связи развития рака яичников ни с высококалорийной пищей, ни с употреблением алкоголя, кофеина и никотина [60]. Нет и убедительных доказательств возможного канцерогенного эффекта радиации, применяемой в диагностических и терапевтических целях, в развитии рака яичников, хотя в эксперименте модели опухолей яичников создавали путем облучения грызунов рентгеновскими лучами или при помощи пересадки ткани яичника в селезенку или другие органы портальной системы. В нескольких исследованиях развитие карцином яичников связывают с использованием талька в гигиенических целях [45].

Наибольшая роль в развитии рака яичников в настоящее время отводится гормональным и генетическим факторам. В многочисленных эпидемиологических исследованиях отмечено, что беременность снижает риск возникновения рака яичников, а большое число беременностей обладает значительным защитным действием [36]. Бесплодие же повышает риск развития рака яичников, а препараты, стимулирующие овуляцию в течение более 12 циклов, увеличивают этот риск в 2-3 раза [63, 87]. В то же время, применение оральных контрацептивных препаратов снижает риск возникновения этого вида рака. В большом исследовании, проводившемся под эгидой ВОЗ, относительный риск развития рака яичников у женщин, когда-либо принимавших оральные контрацептивы, составил 0,75 [79]. Прием оральных контрацептивов в течение 5 лет у нерожавших женщин снижает риск до уровня рожавших [37]. Однако необходимо отметить, что длительный прием эстрогенов в менопаузе не ассоциируется с увеличением риска рака яичников в отличие от рака молочной железы и эндометрия [13]. Рак молочной железы в анамнезе увеличивает риск рака яичников в 2-4 раза, так же как и риск рака молочной железы повышен у больных раком яичника. Объяснения гормональным факторам, выявленным в многочисленных эпидемиологических исследованиях, можно найти в «овуляторной» гипотезе, постулирующей, что риск развития рака яичников находится в прямой зависимости от числа овуляторных циклов на протяжении жизни женщины [24, 35]. Покровный эпителий яичника, из которого развивается большинство опухолей, подвергается пролиферации и репарации после каждого овуляторного цикла. Чем больше число овуляций, тем выше потенциальный риск отклонений в репаративных процессах, что ведет к злокачественной трансформации.

Наследственный фактор является одним из важных факторов риска в развитии рака яичников, хотя большинство карцином яичника (95%) являются спорадическими по своей природе и их риск развития в популяции не превышает 1,5%, т. е. заболевает 1 из 100 женщин. Тогда как к наследственным формам могут быть отнесены только 5% случаев рака яичника, риск развития заболевания может возрастать до 50%, т. е. заболевает каждая вторая [6]. В настоящее время описаны три синдрома наследственной предрасположенности к возникновению рака яичника: семейный рак яичников, семейный рак молочной железы/яичников, синдром Линча II.

Семейный рак яичников. Риск развития заболевания зависит от числа ближайших родственников, заболевших ранее раком яичников. В семьях, в которых зарегистрирован один случай рака яичников у родственницы 1 степени родства (у матери, дочери или родной сестры), риск заболеть в 2-3 раза выше, чем в популяции, и составляет 4-5%. В семьях, где выявлен рак яичника у одной родственницы 1 степени родства и одной родственницы 2 степени родства (у бабушки, внучки, двоюродной сестры, тети или племянницы), риск возрастает в 4-5 раз по сравнению с популяционным и равняется 7%. В семьях, где две родственницы 1 степени родства заболевают раком яичника, рискует заболеть каждая вторая, т. е. риск равен 50% [23]. Поэтому при медико-генетическом консультировании крайне важен тщательный сбор семейного анамнеза.

Семейный рак молочной железы /яичников. В таких семьях ближайшие родственницы заболевают раком молочной железы в молодом возрасте (до 50 лет) и раком яичников. Степень риска заболеть раком этих локализаций также определяется числом заболевших родственниц различной степени родства. Кроме того, как уже упоминалось, у женщин, ранее заболевших раком молочной железы или яичников, риск развития второй опухоли в 2-4 раза выше, чем в популяции.

Синдром Линча II. При этом синдроме в семьях среди ближайших родственников прослеживается заболеваемость аденокарциномами различных локализаций, преимущественно колоректальным раком, раком молочной железы и эндометрия, раком яичников. Риск возникновения аденокарциномы среди членов семьи также зависит от числа заболевших родственников, и он в любом случае выше в 2 раза, чем в популяции [46].

Недавно были идентифицированы гены BRCA1 в хромосоме 17 ql2-21 и BRCA2 в хромосоме 13 ql2, которые оказались ответственными за возникновение наследственных форм рака молочной железы и рака яичников. Выявление при описанных семейных синдромах мутаций в этих генах свидетельствует о наследственной передаче злокачественной опухоли. Однако рутинное генетическое тестирование ограничено по нескольким причинам. Во-первых, определение возможной точечной мутации на протяжении более 100 000 основании гена у больной и ее родственников при выявленном семейном синдроме остается весьма трудоемким, дорогостоящим и не всегда эффективным даже в современных генетических лабораториях. Во-вторых, генетическое тестирование наследственных форм рака яичников и молочной железы несет в себе этические и социальные проблемы. Отсутствие мутации генов BRCA1 и BRCA2 у обследуемой пациентки не исключает развития спорадических форм этих злокачественных опухолей. Выявление же мутаций генов BRCA1 и BRCA2 у здоровых носительниц ставит вопрос о рекомендациях по ранней диагностике и профилактике заболевания, которые во многом не решены в отношении скрининга рака яичника.

В табл. 1 определены критерии умеренного риска возникновения наследственного рака яичника [6].

Таблица 1 Умеренный риск возникновения наследственного рака яичников [6]

1. Две родственницы 1* степени родства с наличием рака яичников в анамнезе 2. Одна родственница 1 степени родства с диагнозом рака яичников и одна родственница 1 степени с диагнозом рака молочной железы в возрасте моложе 50 лет 3. Одна родственница 1 степени родства с диагнозом рака яичников и две родственницы 1 и/или 2** степени с диагнозом рака молочной железы в возрасте моложе 60 лет 4. Наличие мутации гена BRCA1 или BRCA2, ответственных за возникновение рака яичников 5. Три родственницы 1 и/или 2 степени родства с диагнозом рака толстой кишки и один случай рака яичников

* Родственницы 1 степени родства — мать, дочь, родная сестра ** Родственницы 2 степени родства — бабушка, внучка, двоюродная сестра, тетя, племянница

Представленные эпидемиологические данные касаются эпителиальных злокачественных опухолей, т. е. рака яичников. В происхождении неэпителиальных опухолей (стромально клеточных и герминогенных), поражающих женщин преимущественно молодого возраста и детей, основная роль отводится неблагоприятным факторам в период эмбриогенеза. В развитии гранулезоклеточных опухолей также отмечена связь с гиперстимуляцией яичников кломифенцитратом или гонадотропинами при лечении бесплодия. По мнению Wiliemsen [S8], гиперстимуляция, возможно, способствует росту уже существующей опухоли или же возросший уровень фолликулостимулирующего гормона индуцирует канцерогенез в гранулезоклеточной ткани, хотя не исключается и случайное совпадение.

1.3. ПАТОГЕНЕЗ

Эпителиальные опухоли составляют 60% всех новообразований яичников и 80-90% их злокачественных форм. Остальные опухоли возникают из зародышевых и стромальных клеток. Эпителиальные опухоли развиваются из покровного эпителия яичников, т. е. из серозы. В течение эмбриогенеза выстилка целомической полости состоит из мезотелиальных клеток мезодермального происхождения, при этом гонадный валик покрыт серозным эпителием. Мюллеровы протоки, которые дают начало фаллопиевым трубам, матке и влагалищу, являются результатом инвагинации мезотелиальной выстилки. Клетки эпителиальных опухолей могут напоминать различные варианты дифференцировки мюллеровского типа. Серозные опухоли могут иметь сходство с фаллопиевой трубой, муцинозные — с эндоцервиксом, эндометриоидные — с эндометрием. Клетки герминогенных (эмбриональных) опухолей развиваются из зародышевых клеток, мигрирующих в гонады. Мезенхима является источником развития стромы яичника, и стромально клеточные опухоли развиваются из этих клеток.

Согласно овуляторной гипотезе возникновения эпителиальных опухолей, циклическая пролиферация покровного эпителия при непрерывных овуляторных циклах ведет к формированию кист включения. В дальнейшем под влиянием различных гормонов, вырабатываемых в строме яичника, пролиферирующие эпителиальные клетки могут формировать аденомы. Высокий уровень гонадотропинов также может обладать стимулирующим эффектом на пролиферирующий эпителий. Однако остается спорным, что цистаденомы являются предшественниками опухолей с низкой степенью злокачественности (пограничных), которые, в свою очередь, развиваются в инвазивные формы эпителиальных карцином. Последние молекулярно-генетические исследования выявили, что гистологически доброкачественные кисты с очагами малигнизации имели мутации гена р53, ответственного за супрессию опухоли, тогда как в доброкачественных опухолях без очагов малигнизации не было отмечено мутации гена р53 [96]. Тем не менее, пограничные опухоли также не имели мутации р53 [76]. Исследователи полагают, что часть цистаденом генетически предрасположены к развитию инвазивной злокачественной опухоли, а молекулярно-генетическое поведение пограничных опухолей имеет другой характер.

В большинстве случаев злокачественного течения эпителиальных опухолей яичников диссеминация происходит путем эксфолиации опухолевых клеток с поверхности пораженной яичниковой ткани с током внутрибрюшинной жидкости по всей брюшной полости, поражая париетальную и висцеральную брюшину, преимущественно правую половину диафрагмы и капсулу печени. Кроме того, сальник является излюбленным местом метастазирования рака яичников. Лимфогенные метастазы встречаются чаще при уже распространенном раке яичника в брюшной полости. Однако у 10-20% больных с локализованными формами рака яичников могут быть метастазы в забрюшинных лимфатических узлах [58]. Метастазирование в парааортальные лимфатические узлы осуществляется через подвешивающую связку яичника, в тазовые — через широкую связку и параметрии, в паховые — через круглую связку. Лимфогенное метастазирование как первый этап диссеминации более характерен для герминогенных опухолей. Наряду с нарушением нормального оттока лимфы с увеличением проницаемости канцероматозно измененной брюшины появляется асцит, в дальнейшем присоединяется плеврит, чаще правосторонний. У 2-3% больных возможно гематогенное метастазирование с поражением печени, костей, головного мозга. Не исключается прямое прорастание опухоли яичников в ректо-сигмоидный отдел кишки, мочевой пузырь.